VALUTAZIONE DEL RAPPORTO α/β DAL CONFRONTO CON GLI

Ottimizzazione radiobiologica dei
protocolli radioterapici per il carcinoma
della prostata
Angela TERLIZZI, Domenico MOLA,
Nicola PERNA, Anna Rita MARSELLA,
Mariantonietta SOLOPERTO,
Giovanni SILVANO
ASL TA, Taranto
SIF - XCV Congresso Nazionale - Bari, 29 settembre 2009
RADIOBIOLOGIA:
RISPOSTA DEI TESSUTI ALL’IRRADIAZIONE
Quattro sono i meccanismi alla base della risposta delle cellule alle radiazioni, noti come le "4R" della radiobiologia.
Riparazione
Ridistribuzione
Ripopolamento
Riossigenazione
Ottimizzazione radiobiologica dei protocolli radioterapici per il carcinoma della prostata
RADIOBIOLOGIA:
RISPOSTA DEI TESSUTI ALL’IRRADIAZIONE
Riparazione
La riparazione del danno subletale è definito come un
aumento nella sopravvivenza cellulare notata quando
una singola grande dose viene suddivisa in due parti e
somministrata dopo un certo intervallo di tempo.
Questa crescita nella sopravvivenza cellulare è una manifestazione
della riparazione biochimica del danno al DNA.
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RADIOBIOLOGIA:
RISPOSTA DEI TESSUTI ALL’IRRADIAZIONE
Si verifica in quanto una dose di radiazione
colpisce cellule che si trovano principalmente in
fase mitotica (M) o in fase tarda (G2).
Ridistribuzione
Ciò comporta una conseguente semisincronizzazione della
popolazione residua nelle fasi più radioresistenti.
Negli intervalli tra le singole frazioni di dose le cellule
sopravvissute si desincronizzano, sicché le successive frazioni
hanno minore probabilità di trovarsi di fronte a una popolazione
resistente.
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RADIOBIOLOGIA:
RISPOSTA DEI TESSUTI ALL’IRRADIAZIONE
In risposta allo spopolamento determinato
dalla irradiazione, i tessuti sani e quelli
tumorali aumentano l’attività proliferativa,
richiamando nel ciclo divisionale cellule in
riposo.
Questa proliferazione compensatoria, positiva per
le cellule sane, che in questo modo possono
ridurre l'entità del danno, è problematica per il
trattamento di un tumore.
Ripopolamento
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RADIOBIOLOGIA:
RISPOSTA DEI TESSUTI ALL’IRRADIAZIONE
L’ossigeno è un potente “sensibilizzante”
Il grado di sensibilizzazione è espresso in termini di
“Oxygen Enhancement Ratio”:
E
per produrre lo stesso effetto biologico.
Per un livello di effetto E, la dose in condizioni
di ossigenazione (curva A) è 2,8 volte inferiore
alla dose richiesta in condizioni di ipossia
(curva B).
A
Riossigenazione
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B
RADIOBIOLOGIA:
RISPOSTA DEI TESSUTI ALL’IRRADIAZIONE
La crescita tumorale non è accompagnata
da un'adeguata produzione di nuovi vasi
sanguigni, per cui si possono creare aree
ipossiche, in cui la pressione parziale
dell'ossigeno è ridotta.
Durante il trattamento, in virtù dell'effetto ossigeno, saranno le cellule meglio ossigenate a morire prima,
ma la loro rimozione consentirà all'ossigeno di raggiungere le regioni carenti, ristabilendo una normale
pressione parziale.
Riossigenazione
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RADIOBIOLOGIA:
RISPOSTA DEI TESSUTI ALL’IRRADIAZIONE
A queste 4R bisogna aggiungerne una quinta:
Radiosensibilità
La radiosensibilità delle cellule è accertata determinando la loro
integrità riproduttiva in funzione della dose di radiazione
La risposta delle cellule, a determinate dosi di radiazioni, avviene secondo differenti gradi di sensibilità.
La valutazione della radiosensibilità è fatta mediante lo studio
delle cosiddette curve di sopravvivenza, nelle quali vengono
valutati i comportamenti delle cellule e dei tessuti quando
esposti a dosi crescenti di radiazioni.
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CURVE DI SOPRAVVIVENZA CELLULARE: il modello LQ
SFd  e
d  d 2
n frazioni
SFd n  e  nd (  d )
α/β alto: indica prevalenza di danno non riparabile e una
curva dose-effetto che tende ad essere rettilinea dall’origine.
α/β basso: indica una prevalenza di danno riparabile e una
curva dose-effetto con una spalla iniziale più evidente
Il frazionamento della dose “protegge” i tessuti ad /
basso rispetto a quelli ad / alto
Valore /
CARCINOMA
PROSTATICO
IPOFRAZIONAMENTO:
Fowler
Brenner
/  1.5 - 3 Gy
MIGLIOR PROTOCOLLO
TERAPEUTICO
Nahum
/ = 8.5 - 15 Gy
IPERFRAZIONAMENTO:
MIGLIOR PROTOCOLLO
TERAPEUTICO
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VALUTAZIONE DEL RAPPORTO / ATTRAVERSO L’ANALISI
DELLE FFBF DEI PAZIENTI
169 pazienti
CARATTERISTICHE PAZIENTI:
età media: circa 70 anni ( range: 49 – 83 anni)
mediana del iPSA è 11.8 ng/ml (range: 0,85–530 ng/ml)
mediana del follow-up : 30 mesi (range: 1 – 83 mesi).
ESCLUSIONE PAZIENTI DALLO STUDIO:
meno di un anno e mezzo di follow – up
presenza di metastasi o recidive all'inizio del trattamento .
TRATTAMENTO:
Radioterapia conformazionale con frazionamento convenzionale (2 Gy/fx).
Campi multipli da 10 MV e 18 MV, in particolare 5 su loggia prostatica e vescichette seminali
(gantry: 0°, 90°, 135°, 225° e 270°) fino alla dose di 54-56 Gy e 7 solo su loggia (angolazioni
del gantry: 0°, 45°, 90°, 135°, 225°, 270° e 315°) fino alla dose di prescrizione di 70 – 74 Gy
nel 90% dei casi. Nel caso di interessamento linfonodale viene trattata la pelvi fino a 46 Gy
con 4 campi (0°, 90°, 180°, 270°) . Il 7% dei pazienti ha ricevuto una dose inferiore a 70 Gy,
mentre il 4% dei pazienti sono stati trattati con brachiterapia.
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VALUTAZIONE DEL RAPPORTO α/β ATTRAVERSO L’ANALISI
DELLE FFBF DEI PAZIENTI
STRATIFICAZIONE PAZIENTI IN CLASSI DI RISCHIO:
MODELLO NCCN 2007
BASSO
INTERMEDIO
ALTO
MOLTO ALTO
T
1-2a
e
2b-2c, T2
o
3a, T3
o
3b-4
PSA
<10
e
10-20
o
>20
o
Qualunque e
GPS
<7
7
>7
e
Qualunque
Malattia metastatica: N+ o M1
ANALISI PRELIMINARE:
Verifica assenza di bias nei
dati
ANALISI curve di sopravvivenza
libera
da
recidiva
biochimica
(FFBF): metodo Kaplan – Meier.
Calcolo effettuato dalla data di inizio
della radioterapia.
Test Log - Rank e 2, per testare
la SIGNIFICATIVITA’ dei risultati.
L'analisi dei dati è stata effettuata
mediante il software SPSS.
Variabile
FFBF (%)
p
Età (≥70 vs. <70 anni)
84,9% vs. 86,6%
0,515
iPSA(>10 vs. ≤10 ng/ml)
82,2% vs. 91,2%
0,121
iPSA(>20 vs. ≤20 ng/ml)
69% vs. 91.1%
0,001
GS (≥7 vs. <7)
85% vs. 86,8%
0,746
GS (≥8 vs. <8)
84,8% vs. 86,5%
0,95
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VALUTAZIONE DEL RAPPORTO α/β ATTRAVERSO L’ANALISI
DELLE FFBF DEI PAZIENTI
ANALISI RISULTATI FFBF
rischio
Percent
alto
89,6%
altissimo
60,9%
Altissimo rischio
iPSA > 20 ng/ml
GS > 8
T > T3
risultato in linea con la letteratura
p = 0.43 > 0.05
p = 0.008 < 0.01
QUANTITATIVAMENTE
NON SIGNIFICATIVO
ALTAMENTE SIGNIFICATIVO
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VALUTAZIONE DEL RAPPORTO α/β ATTRAVERSO L’ANALISI
DELLE FFBF DEI PAZIENTI
Probabilità di sopravvivenza libera da
malattia in funzione delle dosi equivalenti di
quattro studi di ipofrazionamenti per il
cancro alla prostata di rischio intermedio.
Si è integrata la figura con il valore ottenuto
per i pazienti della S.C. di Radioterapia di
Taranto.
FFBF:78 % ± 10 % a 48 mesi
dose media: 74 ± 2 Gy
Linea continua è stata adattata da Fowler per pazienti di rischio intermedio trattati in regime standard con un rapporto α/β pari a
1.5.
I punti del controllo biochimico degli esperimenti di ipofrazionamenti sono rappresentati relativamente alla loro dose equivalente
per tre rapporti α/β pari a 1.5, 3 e 10 Gy.
Il rapporto di 1.5 Gy produce chiaramente l'interpolazione più vicina alla curva.
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VALUTAZIONE DEL RAPPORTO α/β ATTRAVERSO L’ANALISI
DELLE FFBF DEI PAZIENTI
Calcolo proporzione di ipossia
attraverso l’analisi delle FFBF dei pazienti
stratificati mediante il valore del PSA (minore
di 10 ng/ml, tra 10 e 20 ng/ml e maggiore di
20 ng/ml).
Risultati a 48 mesi:
88.1% ± 4.1%, 84.9% ± 7.4% e 58.5% ± 9.9%
rispettivamente per iPSA<10 ng/ml,
iPSA 10 - 20 ng/ml e iPSA> 20 ng/ml
PSA < 10 ng/ml:dati in linea con la letteratura
PSA 10 - 20 ng/ml: proporzione di cellule
ipossiche, presenti nel tumore, inferiore
rispetto a quella stimata mediante il modello di
Nahum.
Dato ancora più evidente per i pazienti che
presentano un PSA > 20 ng/ml.
Proporzione IPOSSIA
curve centrali:15%, 25%, 60%
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VALUTAZIONE DEL RAPPORTO α/β ATTRAVERSO L’ANALISI
DELLE FFBF DEI PAZIENTI
Risultati a 48 mesi:
88.1% ± 4.1 %, 84.9% ± 7.4 % e 58.5% ± 9.9 %
rispettivamente per iPSA<10 ng/ml,
iPSA 10 - 20 ng/ml e iPSA> 20 ng/ml
p=0.001 < < 0.01
ALTAMENTE
SIGNIFICATIVO
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VALUTAZIONE DEL RAPPORTO α/β DAL CONFRONTO CON
GLI IPOFRAZIONAMENTI DELLA LETTERATURA
Martin
Livsey
Kupelian
Taranto
N. ro pazienti basso rischio
29
181
36
26
N. ro pazienti medio rischio
56
247
30
54
N. ro pazienti alto rischio
7
277
34
89
N. ro pazienti TOTALE
92
705
100
169
Età
71
(range:50-82)
68
(range:49-84)
68
(range:49-84)
70
(range:49-83)
PSA medio
7,06 ng/ml
(range:225,38)
13,0 ng/ml
(range:0,6270)
≤6
35 pz
463 pz
58 pz
83 pz
7
54 pz
-
35 pz
49 pz
8-10
3 pz
242 pz
7 pz
34 pz
T1
39 pz
125 pz
-
35 pz
T2
53 pz
365 pz
-
66 pz
T3-T4
-
215 pz
-
68 pz
Frazionamento
60 Gy
3 Gy/fz
50 Gy
3,125 Gy/fz
70 Gy
2,5 Gy/fz
72 Gy
2 Gy/fz
mediana mesi follow - up
38
(range: 17-58)
48
(range: 1-82)
66
(range: 3-75)
30
(range: 1-80)
FFBF TOTALE
87%
59%
85%
81,30%
GS
Stadio
8,10 ng/ml
11,8 ng/ml
(range:1.1 - 90) (range:0,85-530)
Confronto dati pazienti trattati
nella S.C. della Radioterapia di
Taranto in regime convenzionale,
con quelli trattati, in regimi
ipofrazionati,
al
Princess
Margaret Hospital – Toronto –
Canada (Martin), al Christie
Hospital NSH Trust – Manchester
– England (Livsey) e alla
Cleveland Clinical Foundation –
Cleveland (Kupelian).
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VALUTAZIONE DEL RAPPORTO α/β DAL CONFRONTO CON
GLI IPOFRAZIONAMENTI DELLA LETTERATURA
La probabilità di morte di tutte le cellule tumorali in seguito a irradiazione nel
volume tumorale definito è detta Probabilità di Controllo Tumorale (TCP).
Il modello si basa sulle assunzioni che il
controllo del tumore sia ottenuto quando:
non ci sono cloni cellulari sopravviventi
dopo l’irradiazione;
che la morte cellulare avvenga in
maniera statistica;
che la probabilità della presenza delle
cellule sopravviventi in un tumore segua
la statistica di Poisson.
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VALUTAZIONE DEL RAPPORTO α/β DAL CONFRONTO CON
GLI IPOFRAZIONAMENTI DELLA LETTERATURA
Per lo studio in esame è necessario correggere il modello TCP dovuto al tempo di
follow-up di cinque anni :
TCP  e N0SFd F (t )
dove:
F(t)  1  e

t
Tc
Per poter applicare la formula è necessario collegare il numero iniziale dei clonogeni
con i parametri prognostici dei pazienti. L'assunzione più semplice è quella di
assumere il numero dei clonogeni proporzionale al livello del iPSA medio, tenendo
presente che un tessuto sano di prostata produce un Psa pari al10% del Volume
della prostata(in cc):
N0  Psa  0.1Vp 
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VALUTAZIONE DEL RAPPORTO α/β DAL CONFRONTO CON
GLI IPOFRAZIONAMENTI DELLA LETTERATURA
RISULTATI
Martin - Taranto
Livsey - Taranto
Kupelian- Taranto
α/β (N0 ~ λPsa ~300)
1,44 ± 0,25 Gy
1,46 ± 0,16 Gy
0,9 ± 0,24 Gy
α/β (N0 ~ 106)
2,33 ± 0,25 Gy
1,20 ± 0,16 Gy
2,27 ± 0,24 Gy
Rapporto α/β determinato sempre significativamente al di sotto di 3 Gy
Ottimizzazione radiobiologica dei protocolli radioterapici per il carcinoma della prostata
CONCLUSIONI
Le indicazioni fornite dai dati presenti in letteratura sul rapporto α/β portano, per il carcinoma della
prostata, a risultati non universalmente condivisi.
L'analisi su 169 pazienti, trattati nella S.C. di Radioterapia oncologica della ASL di Taranto ha
permesso, in questo lavoro, di fornire un primo risultato di α/β=1,5 con lo studio delle curve di
sopravvivenza libera da recidiva biochimica (FFBF), previa verifica dell'assenza di bias.
Il confronto dei dati del nostro centro con quelli ottenuti da Nahum et. al. ha evidenziato un buon
accordo, per possibile ipossia (carenza di ossigeno nei tessuti), solo per pazienti con iPSA minore di
10 ng/ml, ma per pazienti con iPSA fra 10 e 20 ng/ml e con iPSA maggiore di 20 ng/ml si riscontra un
grado di ipossia inferiore a quello riportato in letteratura.
Infine, attraverso una differente procedura, mediante l'analisi incrociata dei dati del nostro centro
con le FFBF di trattamenti ipofrazionati presenti in letteratura, si è potuto confermare un α/β basso,
dell'ordine di 1,5 Gy, con un range che va da 0.9 a 2.7 Gy, a seconda del numero di clonogeni iniziali
presi in considerazione.
Il risultato di un valore di α/β per il cancro alla prostata tra 1 e 3 Gy, fa sì che si possa considerare
fattibile e terapeuticamente valida l'opportunità di adoperare ipofrazionamenti per il carcinoma
prostatico.
Uno sviluppo ulteriore di questo lavoro potrebbe essere quello di effettuare uno studio
randomizzato, con due bracci, ipofrazionato e convenzionale, che permetterebbe di mantenere sotto
controllo le variabili che potrebbero influire sulla stima del rapporto α/β, in maniera da giungere ad
una conclusione risolutiva sulla sua grandezza.
Ottimizzazione radiobiologica dei protocolli radioterapici per il carcinoma della prostata