controversie nella terapia medica delle vertigini

Congresso Nazionale del Cenacolo di Audiovestibologia
Chieti, 23-24-25 giugno 2016
CONTROVERSIE NELLA TERAPIA
MEDICA DELLE VERTIGINI
NUTRACEUTICI E ANTIOSSIDANTI
B. Giannoni
R. Pecci, P. Vannucchi
1
Medicina «alternativa o non convenzionale (MA)»
Pratica generale di prescrivere sostanze per trattare alcune patologie
quando la FDA non ha approvato il loro uso a causa di una
insufficiente prova scientifica
Medicina «integrativa o complementare (MI)»
Quando queste sostanze vanno ad integrare
la terapia riconosciuta da FDA
«gray area» tra MT e MA
Medicina tradizionale (MT) criticabile perché poco rappresentativa dei
problemi del singolo paziente e gravata da effetti collaterali
MA non ha bisogno di rigorose prove scientifiche sec. MT
Le terapie «non provate» si rivolgono al sintomo e non alla patologia perché
non hanno bisogno di diagnosi
2
DEFINIZIONE
Nutraceutico
(da «nutrimento» e «farmaceutico» - (S. De Felice,
1989): integratore dietetico che contiene una forma concentrata di una
sostanza con presunta azione bioattiva, originariamente derivata da un
alimento ma attualmente presente in una matrice non alimentare e
usata per migliorare lo stato di salute in dosi più elevate rispetto a
quelle potenzialmente assumibili con quell’alimento.
Sinonimi: alimento funzionale o farmalimento, alicamento o pharmafood.
In realtà:
«nutraceutico» è la singola sostanza con proprietà medicamentose
originariamente presente nell’alimento
«farmalimento o alimento funzionale» identifica l’intero cibo che
presenta proprietà benefiche
3
•
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•
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•
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•
NUTRACEUTICI
Acidi grassi polinsaturi essenziali (Omega 3 e 6)
Acido antranilico
Acido ascorbico (Vit. C)
Acido Folico (Vit. M)
Acido Lipoico ( o acido Tiottico o Vit. N)
Acido Urico
• Maltodestrine
Antocianine
• Octacosanolo (olio di germe di grano)
Bioflavonoidi
• Proantocianidine
Caffeina
• Probiotici
Carnitina
• Resveratrolo
Carotenoidi
• Sali minerali (calcio, cloro, fluoro,fosforo,
Coenzima Q10 ( Ubichinone o Vit. Q)
iodio, magnesio, potassio, ferro,
Colecalciferolo (Vit. D)
selenio, sodio, zinco)
Colina (Vit. J)
• Steroli vegetali
Creatina
• Taurina
D-ribosio
• Teanina
Ficocianine
• Teina,
Fruttosio
• Triptofano
Glucosammina
• 5-idrossitriiptofano
Inositolo (VIT. B7)
• Vit. A, gruppo B, E,K,
Isoflavoni
Lievito di birra
4
Non esistono linee guida sull’uso di NU e/o Aox in ORL
2003 - AACE guidelines for the clinical use of dietary supplements and nutraceuticals
• Definizione
• Esempi di DS/N che si possono
dover valutare
• Suggerire strategie di
informazione/discussione medicopaziente
• Potenziali interazioni tra DS/N e
farmaci e con altri DS/N
• Delineare l’uso razionale di DS/N
nel quadro della MT basata
sull’evidenza
5
6
7
8
9
10
DEFINIZIONE
Antiossidante
sostanza chimica (molecola, ione, radicale) o
agente fisico che rallenta o impedisce l’ossidazione di altre sostanze.
Ossidazione: reazione chimica che trasferisce elettroni da una
sostanza ad un ossidante
Le reazioni di ossidazione possono produrre radicali liberi
responsabili di una reazione a catena che danneggia la cellula.
Gli antiossidanti fermano queste reazioni intervenendo sui radicali
intermedi e facendo ossidare se stessi.
La carenza di antiossidanti crea stress ossidativo (S.O.) e
potenziale danno cellulare.
Lo S.O. potrebbe essere la causa (ma anche l’effetto) di molte malattie
umane tra cui quelle neurodegenerative
11
IL DANNO OSSIDATIVO
Paradosso:
O2 indispensabile per esistenza organismi complessi
O2 altamente reattivo che danneggia organismi viventi producendo ROS
Organismi possiedono metaboliti e enzimi che prevengono la formazione di
ROS o le rimuovono per evitare il danno ossidativo a DNA, proteine, lipidi.
ROS: perossido di idrogeno(H2O2), acido ipocloroso (HCLO) e radicali liberi
(radicale idrossile e anione superossido)
I ROS iniziano reazioni a catena come la perossidazione lipidica e
l’ossidazione del DNA (mutazioni) e delle proteine (alt. enzimatiche,
denaturazione)
12
METABOLITI:
Acido ascorbico (VIT. C)
Acido lipoico
Acido urico
Glutatione
Melatonina
Tocoferoli e tocotrienoli (VIT. E)
Carotenoidi
Ubichinone (Coenzima Q)
N-acetlicisteina
ALTRE SOSTANZE:
Gingko Biloba
Metalli (Zn, Mg, Mn, Cu etc.)
ANTIOSSIDANTI
SISTEMI ENZIMATICI:
Superossidodismutasi
Catalasi
Perossiredossine
Sistema tioredossina
Sistema glutatione
13
S.O. alla base di patogenesi e evoluzione di molte patologie autoimmuni,
endocrinologiche, metaboliche e cardiovascolari, neurodegenerative
Microcircolo, specie quello dei vasi terminali, a rischio di danno
ossidativo per i danni endoteliali (lipidi e su proteine) e su GR (MC e
denaturazione emoglobina, impossibilità di riparazione MC)
Nell’O.I. i danni da S.O sono a livello di stria vascolare e
planum semilunatum ma anche danni diretti sul neuroepitelio
e su vie acustico-vestibolari
Aubert (1990) dimostra i danni da ROS in O.I e l’effetto protettivo
degli antiossidanti sull’attività neuro-elettrica delle fibre afferenti e sul
potenziale endolinfatico dei CCSS di rana
14
Sovrapposizione dei due gruppi di sostanze
NUTRACEUTICI
ANTIOSSIDANTI
Con Aox. molti più studi preclinici
apparato audio-vestibolare
rispetto a nutraceutici
• App. uditivo (NIHL, ototossicità ) in modello animale (Fetoni et al.), presbiacusia
(Su-Hua Sha et al.). Valutata efficacia su lesioni funzionali e strutturali
• App. uditivo su uomo: Savastano et al. (acufeni), Staffa et al. (NIHL TTS), Sha et
al. (ototossicità), Hatano et al. (S.I.), Le Prell et al. (trauma acustico cronico), Hilton
M. )Cochrane review on Egb and tinnitus) etc.
Sostanze usate
Vit. A, C, E , coenzima Q10 (Ter), acido alfa lipoico,
associazioni , n-acetilcisteina, Gingko Biloba
15
Aox. e apparato vestibolare
• Tighilet B. et al. (1995): modello animale
Accelerazione del compenso vestibolare in gatti con neurectomia vestibolare
trattati con EGb
• Takumida M. (2003): in vitro
Effetto protettivo di inibitori della sintasi di NO3+Aox(D-metionina)+neurotrofine +
inibitore della calpaina su preparato di cell. neuroepitaliali vestibolari, trattate con
GM.
La produzione di NO3 e ROS è ridotta con l’aggiunta delle sostanze. I danni
morfologici sono minori.
• Kim J. et. al. (2009): «ex vivo»
Effetto protettivo di melatonina dall’effetto tossico di GM su cell. ciliate utricolari
di topo; il numero di cell. vive dopo trattamento combinato con GM e melatonina
è molto maggiore.
• Tian C.J. et al. (2013): modello animale
Effetto protettivo di Renexina (cilostazolo + Egb) su vestibolotox. da cisplatino.
Dose dipendente. Riduzione dei danni morfologici e funzionali.
16
Aox. e apparato vestibolare
• Jang C.H. et al. (2015): in vitro
Effetto protettivo di Egb su ototox. da gentamicina su modificazioni strutturali
dei composti a base di calcite.
Otoliti artificiali in coltura trattati con GM e Egb mostrano minori alterazioni
superficiali e di produzione di NO nel supernatante rispetto a quelli trattati con
sola GM
17
Aox. e apparato vestibolare
• Gottshall K.R. et al (2006): studio clinico
Caratterizzazione dei disturbi vestibolari post-traumatici ed effetto della
terapia con Aox. 2 gruppi di militari trattati con la terapia convenzionale
o terapia convenzionale più Aox.
Meglio gruppo Aox sia ai tests obiettivi che soggettivi
• Aoki M. et al. (2006): studio clinico
Deficit di melatonina e disordine del suo ritmo circadiano in paz. con
MdM ; disordine correlabile al livello di stress e depressione anziché
al quadro otoneurologico
• Haase G.M. et al. (2011) : studio prospettico randomizzato doppio cieco
su recupero funzionale di disfunzione VIII n.c. dopo trauma concussivo
da esplosione in Marines supplementati con ass. di micronutirenti.
Miglior recupero che con terapia convenzionale in Sensory Organization
tets, DHI, Activities Balance Confidence Scale, Vestibular disorders
activities of daily life score e Balance Scoring system;
18
Aox. e apparato vestibolare
• Sokolova L. et al. (2014): studio clinico
Confronto su efficacia e sicurezza del trattamento della vertigine aspecifica
con betaistina e EGb. 160 paz. , doppio cieco. Circa il 75% di miglioramento
sogg.e ogg. nei due gruppi ; effetti collaterali inferiori nel gruppo EGb
• Inoue Y. et al, (2014): studio clinico
Due casi di infarto tronco-cerebellare con vertigine senza e con Ipoacusia
entrambi risolti dopo uso di Edaravone in fase acuta.
19
Da ricordare su Aox
• Meglio usare un insieme di Aox
• Potenzialmente ogni Aox una volta ridotto agisce da ossidante
• Vit A e D, selenio ad alte/altissime dosi sembrano causare tossicità
• Vit E ad alte dosi aumenta l’aggregabilità piastrinica e quindi altera
l’azione degli antiaggreganti
• Alcuni antiossidanti endogeni interferiscono con l’assorbimento di
glucosio e la sensibilità all’insulina: monitorare glicemia
Cochrane database systematic review, 2012 (Bjelakovich g. et al.):
non vi è evidenza tale da giustificare la supplementazione con Aox
nella prevenzione primaria o secondaria. Vit A e E sembrano aumentare
ad alte dosi la mortalità: regolamentazione nella prescrizione di Aox.
20
ESPERIENZA PERSONALE CON
NUTRACEUTICI-ANTIOSSIDANTI
Vit. D e VPPB
1. esiste una relazione tra i livelli ematici di vitamina D e
l’insorgenza della VPP?
2. nei pazienti con ipovitaminosi D dopo supplementazione
e ripristino dei valori sufficienti, si riduce il numero di
recidive?
3.
nei
pazienti
recidivanti,
dopo
correzione
dell’ipovitaminosi D, migliora la risposta alla terapia della
VPPB (n° di manovre per episodio e durata della fase attiva)?
21
VITAMINA D E VPP: la letteratura
2013
esiste una relazione tra
vitamina D e VPP
 patients with idiopathic BPPV had low average vitamin D serum levels (23 ng/ml)
 4 patients, who had been having recurrent episodes of BPPV for a longer time before the
examination with a frequency of 4-6 relapses/year for several years, had significantly
lower average serum level of 25 (OH)D than patients in the subgroup in which with a first
episode
 after having been supplemented with vitamin D, BPPV patients have not encountered
relapses in the follow up period of at least 8 month
22
VITAMINA D E VPP: la letteratura
2013
esiste una relazione tra
vitamina D e VPP
 100 pts. / 192 cls
 serum level of 25-hydroxyvitamin D was lower in the patients with BPPV than in the
controls, both in men and women
 the patients with BPPV showed a higher prevalence of decreased serum vitamin D than
the controls
23
ESPERIENZA PERSONALE: materiali e metodi
studio condotto da marzo a novembre 2014 presso
Unità di Audiologia - Careggi
gruppo VPP
gruppo CONTROLLO
26 pazienti con VPP sia al primo episodio
24 pazienti in lista d’attesa per
che recidivanti;
interventi funzionali ORL (escluse
patologie otoiatriche)
criteri di esclusione









non disponibilità a partecipare allo studio
età inferiore a 18 anni
trauma cranico nel mese precedente la VPP
pregresso intervento otochirurgico
pazienti affetti da patologia dell’orecchio
vertigini da altra causa
pazienti sottoposti a RT/CT
donne in gravidanza
assunzione di vitamina D da più di 30 giorni
criteri di esclusione
 aver sofferto di vertigine o turba
posturale
24
ESPERIENZA PERSONALE: materiali e metodi
 anamnesi dettagliata
 esame otoneurologico bedside
 esame audio-impedenzometrico
 BMI
 RM encefalo con mdc per studio della fossa cranica posteriore
 manovre adeguate e controlli settimanali fino alla risoluzione
 pazienti istruiti sulla possibilità di contattarci in caso di recidiva (comunque
tutti contattati a novembre 2014 per intervista telefonica)
 RECIDIVA: nuovo episodio di VPP dopo completa risoluzione dei sintomi e
segni di un episodio precedente dal quale sono trascorse almeno 2 settimane
25
ESPERIENZA PERSONALE: materiali e metodi
o prelievo ematico con dosaggio di:
• 25(OH) vit D sierica e paratormone (PTH)
• calcio, fosforo e magnesio
• transaminasi e γGT
• creatinina
 Follow-up
 valori di riferimento della 25(OH) vit D
T0: arruolamento
Definizione
ng/ml
nmol/L
<20
<50
20-30
50-75
Sufficienza
>30
>75
Eccesso
>100
>250
Carenza
Insufficienza
T1: dopo 3 mesi di terapia
Linee Guida sulla Prevenzione e Trattamento
dell’Ipovitaminosi D con Colecalciferolo,
2011
26
ESPERIENZA PERSONALE: materiali e metodi
25(OH) vit D
sufficienza
>30 ng/ml
no supplementazione
insufficienza
20-30 ng/ml
supplementazione
colecalciferolo
7.000-8.000 UI/sett
carenza
< 20 ng/ml
supplementazione
colecalciferolo
50.000 UI/sett per 2 sett
25.000 UI/sett per 2 sett
7.000 UI/sett mantenimento
27
ESPERIENZA PERSONALE: risultati
Gruppo VPP: 6 maschi, 20 femmine
Distribuzione dei casi di VPP per fasce di età
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Numero di pazienti al primo episodio
e recidivanti
alta recidivanza
30
24
25
20
15
10
5
2
0
30-39
40-49
50-59
60-69
femmine
maschi
70-79
1° episodio
> 80
M+F
Percentuale di VPP per canale semicircolare
Comorbidità
100%
16
90%
14
80%
11
10
60%
40%
14
12
70%
50%
recidivanti
8
38,46%
30,77%
30%
19,23%
20%
6
6
7,69%
10%
3
4
3,85%
0%
2
0
CSP DX
CSP SN
CSL DX
CSL SN
CSL DX+CSP SN
ipertensione
dislipidemia
osteoporosi
28
diabete mellito
ESPERIENZA PERSONALE: risultati
40
Proporzione di carenza, insufficienza e sufficienza
di vitamina D
Livelli sierici medi di vitamina D
35
80%
30
70%
23,73
25
65,39%
VPP
60%
20,18
50%
50%
20
40%
15
33,33%
30%
10
0
ng/ml
23,08%
16,67%
11,53%
20%
5
controlli
10%
0%
VPP
controlli
carenza
p > 0,05
 i valori medi di vitamina D nei 2 gruppi
sono sovrapponibili a quelli rilevati da
Büki et al
 non c’è una differenza significativa nei
valori medi di vitamina D nei 2 gruppi
 per entrambi i gruppi si riscontra una
condizione basale di insufficienza
 l'insufficienza
sembrerebbe
una
condizione abbastanza diffusa nella
popolazione
p < 0,05
ma….
1.
insufficienza
sufficienza
p < 0,05
 nel gruppo VPP c’è una maggiore
incidenza di carenza rispetto al gruppo
controllo (65,39% vs 33,33%)
 nel gruppo controllo vi è una maggiore
incidenza di insufficienza rispetto al
gruppo VPP (50% vs 23,08%).
lo stato di carenza di vitamina D incide
positivamente sull’insorgenza della VPP
forse lo stato di insufficienza è "sufficiente"
per l’orecchio
29
ESPERIENZA PERSONALE: risultati
Distribuzione di carenza, insufficienza e sufficienza
di vitamina D nei pazienti con VPP
Livelli di vitamina D basali e dopo 3 mesi di terapia
in ciascun paziente e recidive
vit D basale
70
3
vit D dopo 3 mesi
*
recidiva
60
50
6
40
17
30
20
10
carenza
insufficienza
sufficienza
23 pazienti hanno richiesto una
supplementazione
terapia sicura
colecalciferolo
no effetti collaterali
16 pazienti sono tornati al controllo
per il secondo prelievo
0
ng/ml A
B
C
D
E
F
G
H
I
* * ***
L
M
N
O
P
Q
R
 in 6 casi la vitamina D è tornata su valori normali,
negli altri 10 casi è rimasta insufficiente, ma in 4 di
questi si è avvicinata molto alla normalità
tutti questi pazienti erano recidivanti e con recidive
multiple pre-trattamento; dopo la supplementazione:
ATTENZIONE:
 11 pazienti non hanno recidivato (da 10.95 a 0.00)
17 pazienti non sono tornati al controllo per il
 5 pazienti hanno avuto una recidiva (da 5.70 a 1.00)
secondo prelievo, MA NESSUNO di questi aveva
avuto RECIDIVE, quindi i pazienti che hanno
la supplementazione
riduce il numero di pazienti
recidivato
sono 5/23 (21.73%)
recidivanti e il numero di recidive per paziente
30
ESPERIENZA PERSONALE: risultati
recidive attese
Follow-up da 4 a 9 mesi.
 per escludere la riduzione delle recidive
fosse legata al follow-up troppo breve,
almeno per alcuni dei pazienti, abbiamo
calcolato per ciascuno, sulla base della
frequenza delle recidive pre-trattamento,
il numero di recidive attese nel periodo
di follow-up a disposizione per ognuno
Confronto tra recidive attese
nel periodo del follow-up e recidive effettive
5
4,5
4
3,5
 in 5 casi il follow-up era troppo breve per
evidenziare almeno una recidiva
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
A
B
C
D
E
F
G
H
I
L
recidive attese nel follow-up
M
N
O
recidive
5 recidive
(2 nelle prime settimane di trattamento)
P
Q
R
2.
 negli altri, l’assenza di recidive in 6 casi o
un numero di recidive minore rispetto a
quelle attese (5 casi con una sola recidiva),
erano
effettivamente
dovuti
alla
supplementazione della vitamina D,
disponendo per loro di un follow-up
sufficientemente lungo
RIDUZIONE EFFETTIVA
delle recidive!
31
VITAMINA D E VPP: la letteratura
2016
esiste una relazione tra
livelli sierici di vitamina
D e numero di recidive
di VPP
 To detect the effect of treatment of severe Vit. D deficiency on the recurrence rate
of BPPV
 Subgroup I: 28 pts who disclosed elevation of Vit D serum levels. Subgroup II:
who disclosed insufficient elevation of Vit. D serum levels
 Improvement of serum Vit. D3 levels is associated with substantial decrease in
recurrence of BPPV
32
ESPERIENZA PERSONALE: risultati
numero di manovre
3.
considerando le sole 5 pazienti che avevano recidivato dopo il
trattamento con vitamina D, abbiamo riscontrato una differenza non
significativa nel numero medio di manovre utilizzate per risolvere le
recidive verificatesi prima della supplementazione (22/18=1.22) e
quelle verificatesi dopo la supplementazione (5/5=1.00)
33
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
34
ESPERIENZA PERSONALE CON ANTIOSSIDANTI
• Valutazione dell’efficacia della terapia con vitamine,
minerali, L-arginina, colina, estratto di Gingko biloba
e coenzima Q10-Ter sui disturbi posturali post-VPPB
•
Primo step
25 pazienti conVPPB
No altre patologie vestibolari, ipertensione grave, no anticoagulanti
8 maschi e 17 femmine; tra i 24 e gli 84 anni
Selezione: da ottobre 2008 a maggio 2009
anamnesi ed esame vestibolare
trattamento con manovre liberatorie
VVS
DHI (Dizzness Handicap Inventory)
1)Scala funzionale
2)Scala emozionale
3)Scala fisica
15 pazienti sottoposti a terapia con
associazione di micronutrienti
10 pazienti senza terapia
35
Tutti i pazienti sono stati controllati fino alla scomparsa del ny
e dopo 30gg dalla scomparsa del ny: DHI e VVS
• RISULTATI:
• Tutti i pazienti hanno riferito una riduzione dei disequilibri dopo un mese
dalla scomparsa del ny
• La VVS non ha dato risultati significativi
• Il DHI mostrava un miglioramento più evidente nei pazienti sottoposti a
terapia
• Abbiamo notato che il campione scelto comprendeva anche soggetti con
modesta instabilità (difficile valutare l’effetto della terapia)
36
Secondo step:
•
•
•
•
•
•
Materiale e metodi
2010
39 nuovi pazienti
VPP (primo episodio o recidiva)
Assenza di altre patologie vestibolari, ipertensione grave, no anticoagulanti
12 maschi e 27 femmine
tra i 30 e i 76 anni
da ottobre 2009 a maggio 2010
anamnesi ed esame vestibolare
trattamento con manovre liberatorie
VVS
DHI (Dizzness Handicap Inventory)
1)Scala funzionale
2)Scala emozionale
3)Scala fisica

Valutazione soggettiva, dopo 48
ore dalla manovra liberatoria, della
propria condizione di instabilità in
una scala da 0 (instabilità assente) a
10 (instabilità massima)

Compilazione di un diario
soggettivo giornaliero sulla
sensazione di instabilità
37
Materiale e metodi
Inclusi nello studio solo i pazienti che presentavano instabilità ≥ a 3
• Tutti i pazienti sono stati controllati fino alla scomparsa
del ny e dopo 30gg dalla scomparsa del ny
• Dopo 60gg dalla scomparsa del ny:
• DHI
• VVS
• Ritiro del diario
38
INSTABILITA’- Risultati
• 18 (46%) pazienti mostravano
instabilità <3
instabilità
>3
54%
instabilità
<3
46%
• 21 (54%) pazienti mostravano
instabilità ≥ 3
Sottoposti a terapia: 10 pazienti
(1 paziente si è rifiutato di partecipare allo studio)
10 pazienti invece non hanno ricevuto terapia.
39
Risultati
• Tutti i pazienti hanno riferito una riduzione dei
disequilibri dopo due mesi dalla scomparsa del ny;
• Nel 50% dei casi (5 paz.) sottoposti a terapia e nel 30% (3
paz.) dei casi del gruppo di controllo il DIARIO
mostrava una riduzione della sintomatologia nell’arco
della prima settimana, nei rimanenti casi la
compilazione del diario era imprecisa o non
significativa;
• La VVS non ha mostrato risultati significativi
40
DHI - Risultati
•
•
•
•
Sogg. trattati
60
Pazienti trattati:
40
8/10 (80%) paz. migliorati
20
1/10 (10%) paz. invariato (9)
1 /10 (10%) paz. Peggiorato (6)
(paziente con recidiva durante 0
il trattamento)
DHI PRE
DHI POST
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sogg. non trattati
50
• Pazienti non trattati:
40
• 7/10 (70%) paz. migliorati
• 3/10 (30%) paz. Peggiorati(3,5,8) 30
DHI PRE
20
DHI POST
10
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
41
Discussione
• Nella maggior parte dei pazienti la VVS ci ha fornito poche
indicazioni sull’utilità dell a terapia con micronutrienti/Aox:
era già nei limiti prima della terapia e lo era anche dopo.
• Dal DHI è emerso che la quasi totalità dei pazienti trattati con
micronutrienti/Aox (a differenza del gruppo dei soggetti non
trattati) presentava una riduzione del punteggio su tutte e tre le
scale di valutazione e quindi un miglioramento della
sintomatologia.
• La riduzione del punteggio complessivo è stata
complessivamente maggiore nel gruppo dei trattati rispetto ai
non trattati
42
Sogg. non trattati
50
45
40
35
30
25
DHI PRE
20
DHI POST
15
10
5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
43
Sogg. trattati
60
50
40
DHI PRE
30
DHI POST
20
10
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
44