Azatioprina e mesalazina nella prevenzione della

RL
Maria Lia Scribano
Azathioprine and mesalamine
for prevention of relapse
after conservative surgery
for Crohn’s disease
Revisione della Letteratura
> secondo EBM
Azatioprina e mesalazina
nella prevenzione della
riaccensione dopo
intervento chirurgico
conservativo per
malattia di Crohn
U.O. di Gastroenterologia
Azienda Ospedaliera
“S. Camillo-Forlanini” di Roma
Gastroenterology 2004;127:730-740
S. Ardizzone
G. Maconi
GM. Sampietro
A. Russo
E. Radice
E. Colombo
Studio prospettico, randomizzato, controllato, in aperto, monocentrico.
Ipotesi di partenza
La mesalazina ha dimostrato di avere un’efficacia relativa nella prevenzione della riaccensione post-chirurgica della malattia di Crohn. Pochi sono i dati sul ruolo dell’azatioprina nella prevenzione della riaccensione
post-chirurgica.
Obiettivo dello studio
Valutare l’efficacia della mesalazina verso l’azatioprina
nella prevenzione della riaccensione clinica e chirurgica dopo intervento chirurgico conservativo per malattia di Crohn.
Malattia di interesse
Pazienti con malattia di Crohn sottoposti ad intervento chirurgico conservativo.
End-points primari
Riaccensione clinica e chirurgica dopo intervento chirurgico conservativo per malattia di Crohn.
Criteri di inclusione
Pazienti con malattia di Crohn sottoposti ad intervento chirurgico conservativo (stritturoplastica e/o resezione intestinale minima) per occlusione o stenosi intestinale sintomatica. La diagnosi era confermata da
criteri di routine clinici, radiologici, endoscopici, patologici, in accordo con lo Studio Cooperativo Europeo
sulla malattia di Crohn (1).
Giorn Ital End Dig 2006;29:61-67
Disegno dello studio
61
RL
Revisione della Letteratura
> secondo EBM
I pazienti dovevano essere in grado di alimentarsi e di
assumere farmaci per os entro due settimane dall’intervento.
Criteri di esclusione
Controindicazioni all’uso di mesalazina o azatioprina,
malattia epatica, disfunzione renale, malattia polmonare clinicamente rilevante, infezione sistemica, sindrome dell’intestino corto, storia di cancro, ipersensibilità alla mesalazina o all’azatioprina, macrocitosi eritrocitaria, storia di steroido-dipendenza, uso di farmaci immunosoppressori nei tre mesi precedenti, terapia
con anti-tumor necrosi factor-a nei sei mesi precedenti, allattamento, gravidanza o desiderio di gravidanza nei successivi 24 mesi.
Protocollo di trattamento
Maria Lia Scribano > Crohn: recidiva post-chirurgica
62
Dopo l’intervento chirurgico i pazienti che rispondevano ai criteri di inclusione ed esclusione e che avevano
dato il loro consenso informato scritto, erano randomizzati a ricevere mesalazina o azatioprina. La malattia di Crohn doveva essere in una fase di remissione,
definita da un valore del Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) _> 150 (2). La randomizzazione, a blocchi di
10, avveniva tramite una lista del computer. La mesalazina era assunta alla posologia di 3 gr/die in tre diverse somministrazioni e l’azatioprina alla posologia di
2 mg/kg al giorno. Il trattamento era iniziato entro due
settimane dall’intervento e mantenuto per 24 mesi o
fino alla riaccensione clinica e/o chirurgica. Non era
permesso l’uso concomitante di altri farmaci per la
malattia di Crohn. La compliance alla terapia era valutata tramite un semplice questionario in cui venivano
riportati anche gli eventuali eventi avversi.
Era effettuato uno stretto controllo del valore dei leucociti e delle transaminasi nei pazienti che assumevano azatioprina, al fine di monitorizzare un’eventuale
mielotossicità ed epatotossicità del trattamento. I pazienti venivano seguiti per 24 mesi con visite effettuate ogni 6 mesi. Nel corso di ciascuna visita erano effettuati degli esami di laboratorio, controllati i parametri vitali, calcolato il valore del CDAI e valutati gli eventuali eventi avversi.
Parametri di valutazione
I parametri per valutare l’efficacia della terapia erano la
riaccensione clinica e chirurgica dopo 24 mesi di trattamento. La riaccensione clinica veniva definita come
la presenza di sintomi correlati alla malattia di Crohn,
variabilmente associati con aspetti radiologici, endoscopici o di laboratorio e con un valore del CDAI >
200. La riaccensione chirurgica era definita come la
comparsa di sintomi refrattari a terapia medica o di
complicanze che necessitavano di un intervento chirurgico.
Analisi statistica
Sample size: basandosi su una percentuale massima di
riaccensione a 2 anni del 45% con la mesalazina, erano sufficienti 62 pazienti per ciascun gruppo di trattamento per ottenere una differenza 25% per il gruppo in
azatioprina (errore del I tipo del 5%). Il numero di pazienti di ciascun gruppo è stato aumentato a 68 per
compensare una percentuale di dropout del 10%.
Analisi dei dati: la distribuzione delle caratteristiche individuali è stata valutata con semplici statistiche descrittive. Le differenze tra le distribuzioni delle variabili prescelte sono state calcolate utilizzando il test esatto di Fisher per dati di categoria. Il Wilcoxon rank sum
test era utilizzato per l’analisi statistica delle differenze
significative nelle distribuzioni delle variabili continue
nei trattamenti. Per la valutazione di efficacia erano effettuate sia l’analisi intention-to-treat che l’analisi perprotocol. La probabilità osservata di riaccensione veniva valutata utilizzando il metodo di Kaplan- Meier del
limite di prodotto e la probabilità cumulativa era stimata a 2 anni, con stratificazione in accordo con i trattamenti. Le differenze erano calcolate utilizzando il test
log-rank.
Per valutare l’eccesso del rischio relativo di riaccensione in accordo con il gruppo di trattamento, e per
controllare i fattori confondenti (età come variabile
continua e sesso), venivano adattati modelli proporzionali di rischio mediante la stima dell’hazard ratio
(HR) e del corrispondente intervallo di confidenza (IC)
al 95%. Il confronto dei tempi di riaccensione veniva
effettuato utilizzando il Wilcoxon test. L’associazione
tra il trattamento e le caratteristiche dei pazienti era
valutata mediante un’analisi di regressione logistica
assoluta.
Erano calcolati gli odds ratios (ORs) e i corrispondenti IC al 95%. Veniva inoltre eseguita un’analisi multivariata per stabilire quali caratteristiche dello studio potessero influenzare i risultati ottenuti. A tale scopo era
sviluppato un modello di regressione logistica stepwise, considerando la riaccensione clinica quale variabile dipendente. La proporzione di pazienti che interrompeva la terapia per eventi avversi nei due gruppi
era confrontata con il test di esatto Fisher.
RL
Revisione della Letteratura
> secondo EBM
Valutazione dei risultati
Su un totale di 213 pazienti sottoposti a screening, 39
non venivano arruolati per violazione dei criteri di inclusione ed esclusione e 32 non acconsentivano a
partecipare allo studio. Erano pertanto randomizzati al
trattamento 142 pazienti: 71 in azatioprina e 71 in mesalazina. Due pazienti nel gruppo azatioprina non ini-
ziarono il trattamento per complicanze post-operatorie e non erano pertanto inclusi nell’analisi.
Non si osservavano differenze significative nelle caratteristiche basali dei due gruppi di pazienti (tabella 1).
Otto pazienti (4 che assumevano azatioprina e 4 mesalazina) erano persi al follow-up. I risultati dopo 24 mesi
di trattamento, valutati secondo l’intention-to-treat e la
per-protocol analisi, sono riportati nella tabella 2.
tab. 1: caratteristiche basali dei pazienti
N. di pazienti
Sesso
AZA n (%)
Mesalazina
n (%)
71
71
Maschi
45 (63)
50 (70)
Femmine
26 (37)
21 (30)
p
0.47
Età (anni)
< 40
60 (84)
55 (77)
>
_ 40
11 (16)
16 (23)
Tenue
43 (60.5)
54 (70.4)
Colon
7 (9.8)
1 (1.4)
Tenue e colon
7 (9.8)
7 (9.8)
Tratto gastrointestinale alto
14 (19.9)
9 (18.4)
0.39
Localizzazione intestinale
0.10
Abitudine al fumo
Fumatori
28 (39.4)
36 (50.7)
Ex o non fumatori
43 (60.6)
35 (49.3)
< 10
45 (63.3)
37 (52.1)
>
_ 10
26 (36.7)
34 (7.8)
0.23
Durata della malattia (anni)
5 (7)
8 (11.2)
0.58
38 (53.5)
31 (43.6)
0.31
32 (45.0)
31 (43.6)
1.00
15 (21.1)
14 (19.7)
1.00
Stritturoplastica
18 (25.3)
18 (25.3)
Resezione intestinale minima
36 (50.7)
34 (47.8)
Resezione intestinale minima+stritturoplastica
17 (24)
19 (26.9)
0.92
22.59 ± 13.67
20.02 ± 9.8
0.20
Resezione intestinale minima, lunghezza
del tratto ileale resecato (cm) (media ±DS)
Proteina C reattiva*
> 1 mg/dL
41 (57.7)
40 (56.3)
0.92
Media ± DS (mg/dL)
4.08 ± 5.14
3.82 ± 4.28
0.80
Terapia prima dell’intervento
Mesalazina o salazopirina
26 (36.6)
36 (50.7)
Steroidi
23 (32.3)
18 (25.3)
Immunosoppressori
6 (8.5)
3 (4.2)
Nessuna
16 (22.6)
14 (19.8)
0.46
Giorn Ital End Dig 2006;29:61-67
Storia familiare
Precedenti interventi chirurgici
Fistola all’intervento chirurgico
Ascesso all’intervento chirurgico
Tipo di intervento chirurgico
0.23
* Valore normale < 1.0 mg/dL
63
RL
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> secondo EBM
tab. 2: distribuzione della riaccensione clinica e chirurgica in rapporto
al trattamento, analisi intention-to-treat e per-protocol a 24 mesi
AZA
Mesalazina
Total
No
57 (82.6)
51 (71.8)
108
Si
12 (17.4)
20 (28.2)
32
140
p*
Analisi intention-to-treat
Riaccensione clinica
Totale
69
71
OR (IC 95%)**
1#
2.04 (0.89-4.67)
HR (IC 95%)***
1#
1.63 (0.79-3.35)
No
65 (94.2)
64 (90.1)
Si
4 (5.8)
7 (9.9)
11
Totale
69
71
140
OR (IC 95%)
1#
1.64 (0.45-5.95)
HR (IC 95%)
1#
1.48 (0.43-5.08)
No
33 (66.0)
33 (54.1)
Si
17 (34.0)
28 (45.9)
45
Totale
50
61
111
OR (IC 95%)
1#
1.79 (0.80-3.97)
HR (IC 95%)
1#
1.57 (0.85-2.89)
No
43 (89.6)
48 (81.4)
Si
5 (10.4)
11 (18.6)
16
Totale
48
59
107
OR (IC 95%)
1#
1.92 (0.61- 6.07)
HR (IC 95%)
1#
1.84 (0.63 - 5.39)
0.2
Riaccensione chirurgica
129
0.5
Analisi per-protocol
Riaccensione clinica
66
0.2
Riaccensione chirurgica
Maria Lia Scribano > Crohn: recidiva post-chirurgica
64
129
0.2
# Categoria di riferimento
* Test esatto di Fisher con valore di P a 2 code
** Dal modello di regressione logistica incondizionato, con inclusione dei dati per sesso ed età
*** Dal modello proporzionale di rischio con inclusione dei dati per sesso ed età
Riaccensione clinica
Utilizzando l’analisi intention-to-treat si osservavano
12 (17%) riaccensioni cliniche nel gruppo azatioprina
rispetto a 20 (28%) nel gruppo mesalazina (P=0.2). Il
rischio di riaccensione, espresso come OR e HR era
lievemente ma non significativamente aumentato nei
pazienti che assumevano mesalazina (OR, 2.04; IC
95%, 0.89-4.67; HR, 1.63; IC 95% 0.79-3.35). Secondo l’analisi per-protocol presentavano una riaccensione 17 pazienti (34%) in azatioprina e 28 (46%)
in mesalazina (P=0.2). Anche in questo caso i valori
dell’ OR e HR erano aumentati in modo lieve ma non
significativo nei pazienti che ricevevano mesalazina
(OR, 1.79; IC 95%, 0.80-3.97; HR, 1.57; IC 95%
0.85-2.89). Non era osservata alcuna differenza statisticamente significativa nel rischio cumulativo di riaccensione clinica tra i due gruppi di trattamento
(P=0.2).
Riaccensione chirurgica
Non si evidenziava alcuna differenza statisticamente
significativa nella riaccensione chirurgica tra i due
gruppi sia con l’analisi intention-to-treat (azatioprina, 4
su 69 [6%]; mesalazina, 7 su 71 [10%]; P=0.5), che
con l’analisi per-protocol (azatioprina, 5 su 50 [10%];
mesalazina, 11 su 61 [19%]; P=0.2). I relativi OR e HR
non erano significativamente aumentati. Nessuna differenza statisticamente significativa si osservava tra i
RL
Revisione della Letteratura
> secondo EBM
Analisi di sottogruppo
Non erano osservate differenze statisticamente significative tra i due trattamenti nella riduzione della riaccensione clinica e chirurgica in rapporto alla presenza/assenza di fistole interne, all’abitudine al fumo dopo l’intervento, alla lunghezza del tratto ileale resecato. Non era inoltre evidenziata alcuna differenza tra i
due farmaci nei pazienti mai in precedenza sottoposti
ad intervento chirurgico.
Diversamente, l’azatioprina si era mostrata significativamente più efficace nel prevenire la riaccensione clinica nei pazienti con precedenti resezioni intestinali
(azatioprina, 5 su 39 [13%]; mesalazina, 14 su 39
[36%]; P=0.03). In questo sottogruppo di pazienti il rischio di riaccensione clinica era quindi significativamente maggiore tra coloro che assumevano mesalazina (OR, 4.83; IC 95%, 1.47-15.8; HR, 3.16; IC 95%
1.14-8.79). Si osservava, inoltre, nel sottogruppo in
mesalazina un rischio di riaccensione chirurgica più
alto, seppure in modo non significativo, di 5 volte rispetto al sottogruppo in azatioprina.
Fattori prognostici
di riaccensione
Dei fattori considerati nella regressione logistica stepwise, la localizzazione colica della malattia di Crohn
(P=0.006; OR, 10.4; IC 95%, 2.1-51.5) e il trattamento con mesalazina (P=0.03; OR, 2.6; IC 95%, 1.1-6.5)
apparivano in modo significativo ed indipendente predire la riaccensione. Età, sesso, durata di malattia,
abitudine al fumo dopo l’intervento, valori basali della
proteina C reattiva e tipo di intervento chirurgico non
avevano invece alcuna influenza sulla probabilità di
riaccensione.
Valutazione degli eventi
avversi
I pazienti trattati con azatioprina riportavano eventi avversi più frequentemente rispetto a coloro che assumevano mesalazina ( 39.1% vs 25.3%). Gli eventi avversi erano causa di interruzione della terapia in 21
pazienti (15 nel gruppo azatioprina [21.7%] e 6 nel
gruppo mesalazina [8.5%]; P=0.04): 3 accusavano
una severa intolleranza gastrica al farmaco (2 trattati
con mesalazina, 1 con azatioprina); 5 presentavano
un marcato aumento degli esami di funzionalità epatica (1 in mesalazina, 4 in azatioprina); 7 riportavano
leucopenia (tutti assumevano azatioprina) o piastrinopenia (1 paziente), 3 del gruppo azatioprina interrompevano il trattamento per una pancreatite acuta e 3
del gruppo mesalazina per un incremento dei valori
ematici della creatinina.
Conclusioni
I risultati dello studio non hanno evidenziato alcuna
differenza tra l’azatioprina e la mesalazina nella prevenzione della riaccensione clinica e chirurgica nei pazienti con malattia di Crohn sottoposti ad intervento
chirurgico conservativo.
L’azatioprina si è dimostrata significativamente più efficace nei pazienti già in precedenza sottoposti ad intervento chirurgico di resezione intestinale.
Commento
Circa il 70-80% dei pazienti con malattia di Crohn viene sottoposto almeno una volta nella vita ad intervento chirurgico per la comparsa di complicanze della
malattia come stenosi, ascessi, fistole o per la mancanza di risposta alla terapia medica (3). La malattia,
però, dopo la completa resezione del tratto intestinale leso si ripresenta con lesioni endoscopiche nel 7090% dei pazienti entro 1 anno dall’intervento e, entro
3 anni, circa il 90% di essi sono sintomatici (4,5).
La percentuale di pazienti che va incontro ad un nuovo intervento chirurgico è di circa 18-38% a 5 anni (6).
Si può quindi essere sottoposti più volte ad intervento chirurgico di resezione intestinale. Appare pertanto
interessante l’utilizzo di tecniche chirurgiche conservative, introdotte allo scopo di risparmiare tessuto intestinale, come la stritturoplastica e la resezione intestinale minima (7,8). Le percentuali di riaccensione clinica e chirurgica che seguono l’uso di tali metodiche
appaiono essere simili a quelle osservate dopo gli interventi chirurgici convenzionali di resezione (9).
Gli studi atti a valutare l’efficacia della terapia medica
nella prevenzione della recidiva post-operatoria sono
stati in genere effettuati in pazienti sottoposti all’intervento classico di resezione intestinale. I risultati ottenuti hanno mostrato un’efficacia relativa delle diverse
terapie utilizzate (10-17). In particolare, da una metaanalisi condotta su una serie di trials controllati che
valutavano il ruolo della mesalazina nella prevenzione
della recidiva in pazienti sottoposti ad intervento chi-
Giorn Ital End Dig 2006;29:61-67
due gruppi di pazienti rispetto al rischio cumulativo di
riaccensione chirurgica (P=0.5).
Non si riscontravano differenze significative nel tempo
di riaccensione clinica (azatioprina vs mesalazina,
10.6 ± 5.4 vs 11.1 ± 6.4 mesi; P=0.860) né in quello
di riaccensione chirurgica (azatioprina vs mesalazina,
9.3 ± 6.3 vs 10.3 ± 7.3 mesi; P=0.849).
65
RL
Revisione della Letteratura
> secondo EBM
rurgico, si evidenzia come l’uso di tale molecola riducesse il rischio di riaccensione clinica del 10%, principalmente in pazienti con malattia localizzata all’ileo
(13,14). Pochi sono invece gli studi disponibili sull’efficacia degli immunosoppressori (azatioprina e 6-mercaptopurina) nella prevenzione della recidiva (15-17).
Uno studio che confrontava l’azatioprina ad un basso
dosaggio, 50 mg/die, con la mesalazina (3 gr/die) non
evidenziava alcuna differenza nella recidiva endoscopica e nella riaccensione clinica dopo un anno (15). In
uno studio retrospettivo si osservavano percentuali di
riaccensione clinica con l’uso dell’azatioprina a distanza di 1, 2 e 3 anni dall’intervento chirurgico rispettivamente del 9%, 16% e 28% (16).
È stato più di recente pubblicato, nello stesso numero di Gastroenterology su cui è apparso lo studio di
Ardizzone et al, un trial multicentrico condotto da Hanauer et al. che ha messo a confronto la 6-mercaptopurina alla dose di 50 mg/die, e la mesalazina 3
gr/die, con il placebo nella prevenzione della recidiva
post-operatoria in pazienti sottoposti a resezione ileocolica (17).
Dopo 2 anni di terapia si evidenziava una maggiore efficacia della 6-mercaptopurina, ma non della mesalazina, rispetto al placebo nel ridurre la percentuale di
recidiva endoscopica e di riaccensione clinica. Efficacia, però, priva di significatività statistica.
Il trial di Ardizzone et al. appare metodologicamente
ben condotto. Diversamente dallo studio di Hanauer
et al., è stata utilizzata una corretta posologia di immunosoppressore, 2 mg/kg al giorno di azatioprina,
sovrapponibile ai dosaggi di 2-2.5 mg/kg/die che si
sono dimostrati efficaci nel mantenimento della remissione della malattia di Crohn (18).
Maria Lia Scribano > Crohn: recidiva post-chirurgica
66
La valutazione clinica dei pazienti veniva effettuata
ogni 6 mesi mediante l’uso di un indice ben validato
ed ampiamente utilizzato, il CDAI (2). Gli end-points
dello studio erano ben definiti. Una importante limitazione del trial è stata, invece, il disegno dello studio in
aperto e la mancanza di un gruppo placebo.
Ciò, infatti, avrebbe potuto falsare i risultati in favore
dell’azatioprina, considerando che i pazienti trattati
con questo farmaco potevano avere l’impressione di
ricevere una terapia maggiormente efficace. Inoltre, la
conclusione degli autori su un’efficacia significativamente maggiore dell’azatioprina rispetto alla mesalazina nella prevenzione della riaccensione clinica nei
pazienti con precedenti resezioni intestinali, è da considerarsi speculativa. Si basa, infatti, su un’analisi di
sottogruppo a posteriori, non definita inizialmente nel
disegno dello studio.
In conclusione, lo studio che
complessivamente, nonostante
i limiti evidenziati, appare molto
ben disegnato, non mostra alcun
vantaggio dall’uso
dell’azatioprina rispetto alla
mesalazina nella prevenzione
della riaccensione clinica e
chirurgica in pazienti con
malattia di Crohn sottoposti
ad intervento chirurgico
conservativo. Considerando la
maggiore percentuale di eventi
avversi responsabili
dell’interruzione della terapia nei
pazienti trattati con azatioprina,
si può considerare
l’immunosoppressore come
trattamento di scelta in pazienti
selezionati, con malattia
più aggressiva.
È infine ipotizzabile che studi
controllati con placebo e che
prevedano un numero ancora
maggiore di pazienti possano
fornire risultati più definitivi.
Corrispondenza
Riccardo Marmo
U.O. di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva
P.O. di Polla e Sant’Arsenio
A.S.L. SA/3 Regione Campania
Via L. Curto - 84035 Polla (SA)
Tel. +39 0975 373242
Fax +39 0975 373242-0
e-mail: [email protected]
Bibliografia
1. Malchow H, Ewe K, Brandes JW, Goebell H, Ehms H, Sommer
H, Jesdinsky H. European Cooperative Crohn’s Disease Study
(ECCDS). Results of drug treatment. Gastroenterology
1984;86:249-56.
2. Best WR, Becktel JM, Singleton JW. Rederived values of the
eight coefficients of the Crohn’s Disease Activity Index
(CDAI). Gastroenterology 1979;77:843-6.
3. Farmer RG, Whelan G, Fazio VW. Long-term follow-up of
patients with Crohn’s disease. Relationship between the
clinical pattern and prognosis.
Gastroenterology 1985;88:1818-25.
4. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, Beyls J, Kerremans R,
Hiele M. Predictability of the postoperative course of
Crohn’s disease. Gastroenterology 1990;99:956-63.
5. Olaison G, Smedh K, Sjodahl R. Natural course of Crohn’s
disease after ileocolic resection: endoscopically visualized
ileal ulcers preceding symptoms. Gut 1992;33:331-5.
RL
Revisione della Letteratura
> secondo EBM
13.
14.
15.
16.
17.
18.
curative resection for Crohn’s disease: a randomised
controlled trial with Lactobacillus GG. Gut 2002;51:405-9.
Cammà C, Giunta M, Rosselli M, Cottone M. Mesalamine in
the maintenance treatment of Crohn’s disease: a metaanalysis adjusted for confounding variables.
Gastroenterology 1997;113:1465-73.
Cottone M, Cammà C. Mesalamine and relapse prevention in
Crohn’s disease. Gastroenterology 2000;119:597.
Nos P, Hinojosa J, Aguilera V, Moles JR, Pastor M, Ponce J,
Berenguer J. Azathioprine and 5-ASA in the prevention of
postoperative recurrence of Crohn’s disease. Gastroenterol
Hepatol 2000;23:374-8.
Cuiller E, Lemann M, Bouhnik Y, Allez M, Rambaud JC,
Modigliani R. Azathioprine for prevention of postoperative
recurrence in Crohn’s disease: a retrospective study. Eur J
Gastroenterol Hepatol 2001;13:1291-6.
Hanauer SB, Korelitz BI, Rutgeerts P, Peppercorn MA, Thisted
RA, Cohen RD, Present DH. Postoperative maintenance of
Crohn’s disease remission with 6-mercaptopurine,
mesalamine or placebo: a 2-year trial. Gastroenterology
2004;127:723-9.
Pearson DC, May GR, Fick GH, Sutherland LR. Azathioprine
and 6-mercaptopurine in Crohn’s disease. A meta-analysis.
Ann Intern Med 1995;123:132-42.
Giorn Ital End Dig 2006;29:61-67
6. Sachar DB, The problem of postoperative recurrence of
Crohn’s disease. Med Clin North Am 1990;74:183-8.
7. Fazio VW, Tjandra JJ, Lavery IC, Church JM, Milsom JW,
Oakley JR. Long term follow-up of stricturoplasty in Crohn’s
disease. Dis Colon Rectum 1993;36:355-61.
8. Taschieri AM, Cristaldi M, Elli M, Danelli PG, Molteni B,
Rovati M, Bianchi Porro G. Description of new “bowel
sparing” techniques for long strictures of Crohn’s disease.
Am J Surg 1997;173:509-12.
9. Sampietro GM, Cristaldi M, Porretta T, Montecamozzo G,
Danelli PG, Taschieri AM. Early perioperative results and
surgical recurrence after strictureplasty and miniresection
for complicated Crohn’s disease. Dig Surg 2000;17:261-7.
10. Rutgeerts P, Hiele M, Geboes K, Peeters M, Penninckx F,
Aerts R, Kerremans R. Controlled trial of metronidazole
treatment for prevention of Crohn’s recurrence after ileal
resection. Gastroenterology 1995;108:1617-21.
11. Hellers G, Cortot A, Jewell DP, Leijonmarck CE, Lofberg R,
Malchow H, et al. Oral budesonide for prevention of
recurrence following ileocecal resection of Crohn’s disease: a
one-year placebo-controlled study.
Gastroenterology 1999;116:294-300.
12. Prantera C, Scribano ML, Falasco G, Andreoli A, Luzi C.
Ineffectiveness of probiotics in preventing recurrence after
67