Ulcera Molle

SIMaST
Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmissibili
Ulcera molle
INTRODUZIONE
L’ulcera molle è una malattia acquisita sessualmente il cui agente eziologico è Haemophilus
ducreyi. L’infezione è caratterizzata da una o più ulcere genitali, di consistenza ridotta e dolenti
spontaneamente e da linfoadenite regionale a possibile evoluzione suppurativa. L’infezione è
difficile da diagnosticare data la sua bassa frequenza in Europa e per le difficoltà
nell’identificazione del patogeno responsabile. H.ducreyi è difficile da coltivare. La PCR può
dimostrare il batterio nei casi sospetti. Gli antibiotici sono generalmente efficaci per curare l’ulcera
molle.
EZIOLOGIA E TRASMISSIONE
L’ulcera molle è un’infezione a trasmissione sessuale (IST) causata dal piccolo batterio Gram
negativo Haemophilus ducreyi.
Diversamente dall’herpes genitale il numero dei casi di ulcera molle è globalmente in riduzione,
ma la patologia è ancora frequente tra i casi di ulcera genitale nei Paesi economicamente
svantaggiati, in particolare nel Sud Est asiatico e in Africa [1], dove si sono manifestate epidemie in
soggetti dediti alla prostituzione nelle città [2]. Gli europei possono acquisire l’infezione
soggiornando in queste aree. Poichè un numero significativo di persone viaggiano da aree ad alto
rischio verso l’Europa per prostituirsi, va considerata la possibilità di acquisire l’ulcera molle in
Europa. Tra il 1995 ed il 2005 l’ulcera molle è stata responsabile di 8 casi di ulcera genitale (3%) in
una clinica per IST a Parigi [3]. E’ riportata la modalità di trasmissione non sessuale.
H.ducreyi è stato riscontrato in persone asintomatiche [4]. La circoncisione maschile è stata
associata alla riduzione del rischio di contrarre l’ulcera molle *5+.
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Il periodo di incubazione dell’ulcera molle è breve. Da tre a sette giorni dopo il rapporto sessuale
con una persona con infezione si sviluppano papule soffici eritematose più frequentemente sul
prepuzio e sul frenulo nell’uomo e sulla vulva, cervice e regione perianale nella donna.
L’ulcera molle è stata osservata in sedi extra-genitali nei bambini e negli adulti [6,7] e rappresenta
una sfida diagnostica eccezionale. Il DNA di H.ducreyi è stato riscontrato in lesioni esofagee [8].
Le papule evolvono rapidamente in pustole che si rompono dopo pochi giorni evolvendo in ulcere
superficiali con margini frastagliati e non definiti. La base delle ulcere è granulomatosa con
essudato purulento. Le ulcere sono soffici e dolorose e possono persistere per mesi se non
trattate. Superinfezioni secondarie possono causare indurimento. L’autoinoculo da lesioni
primarie su aree contigue di cute e mucose determina una lesione definita “kissing ulcer”.
Linfoadenite inguinale, generalmente unilaterale e dolorosa, si manifesta in circa la metà dei
pazienti e può evolvere in senso suppurativo. I linfonodi fluttuanti possono rompersi
spontaneamente. Secondo i CDC [9] si può porre una diagnosi di probabilità di ulcera molle, sia a
scopo clinico che di sorveglianza, se sono soddisfatti tutti i criteri seguenti: 1) il paziente ha una o
più ulcere genitali; 2) il paziente non ha evidenza di infezione da T.pallidum alla microscopia in
Ulcera molle
Pag.1
SIMaST
Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmissibili
campo oscuro di essudato da ulcera o alla sierologia per sifilide eseguita almeno 7 giorni dopo
l’insorgenza delle ulcere; 3) la presentazione clinica, l’aspetto delle ulcere genitali e, se presente,
la linfoadenopatia sono tipiche dell’ulcera molle; 4) un test per HSV eseguito su essudato di ulcera
è negativo. (IV, C).
DIAGNOSI
Nei pazienti in cui si sospetti l’ulcera molle dovrebbero essere sempre eseguiti sia il test per la
sifilide che per l’Herpes simplex, poichè è difficile distinguere clinicamente le tre infezioni l’una
dall’altra e perchè possono esservi co-infezioni.
Microscopia.
H.ducreyi si presenta come un piccolo bacillo Gram negativo. La microscopia può essere eseguita
sul materiale raccolto dal fondo dell’ulcera. Data la bassa specificità e sensibilità, la microscopia
non è tuttavia raccomandata a scopo diagnostico.
Coltura.
H.ducreyi è un batterio molto esigente e per il suo isolamento sono richiesti terreni di coltura
selettivi e arricchiti. Numerosi terreni sono stati utilizzati per isolare H.ducreyi da campioni clinici
[10,11]. Poichè ceppi differenti mostrano capacità di crescita diverse su terreni diversi, per
garantire la massima probabilità di isolamento può essere utilizzata una combinazione di almeno
due terreni diversi. I campioni dovrebbero essere raccolti con un tampone di cotone dalla base del
margine sottominato di una lesione dopo detersione con soluzione salina sterile. H.ducreyi
sopravvive solo poche ore sul tampone e per ridurre la perdita di batteri vitali durante il trasporto
può essere effettuato l’inoculo nelle piastre di coltura e immediata incubazione direttamente
presso la sede del prelievo. Quando questa pratica non è attuabile, il tampone dovrebbe essere
inviato al laboratorio in un appropriato terreno di trasporto, per es. terreno Amies o Stuarts [12].
Mantenere il campione a 4° C e minimizzare il tempo del trasporto aumentano la possibilità di
coltura positiva per H.ducreyi. Le piastre di coltura con l’inoculo dovrebbero essere messe in
incubazione a 33° C in atmosfera umida contenente il 5% di CO2 per più di tre giorni. La coltura di
materiale linfonodale ottenuto permezzo di puntura o aspirazione è meno sensibile rispetto alla
coltura dall’ulcera. La coltura di H.ducreyi assicura la diagnosi certa di ulcera molle, ma non
esclude ulteriori infezioni concomitanti. La coltura è estremamente importante per l’ulteriore
caratterizzazione del batterio quando è necessario conoscere lo spettro di sensibilità antibatterica,
per es. nei casi di fallimento terapeutico.
NAAT.
I test di amplificazione dell’acido nucleico sono eccellenti per dimostrare H.ducreyi nei campioni
clinici. Le necessità di crescita specifiche del singolo ceppo non influenzano l’esito dei NAAT e i
NAAT hanno un maggior tasso di positività rispetto alla coltura. Poichè questi test non sono
subordinati alla vitalità del batterio, i campioni possono essere analizzati in laboratori ubicati a
grande distanza dal paziente, aspetto importante in Europa poichè solo pochi laboratori
dispongono di test NAAT per H.ducreyi data la rara presentazione dell’ulcera molle. I campioni
dovrebbero essere ottenuti come descritto per la coltura; non è richiesto alcun terreno di
trasporto specifico a meno che particolari procedure correlate ai singoli NAAT indichino
Ulcera molle
Pag.2
SIMaST
Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmissibili
diversamente. I campioni utilizzati per l’inoculo su piastre di coltura possono essere
successivamente utilizzati per la diagnosi con test NAAT.
Sierologia.
Il riscontro di anticorpi nei confronti di H.ducreyi non è rilevante per la diagnosi clinica di ulcera
molle, ma può aver valore come strumento epidemiologico. Una diagnosi definitiva di ulcera molle
richiede l’identificazione di H.ducreyi su terreni di coltura; anche quando sono utilizzati questi
terreni la sensibilità è <80% [14] (III, B). Sono state descritte diverse metodiche PCR “in house”,
alcune delle quali hanno il vantaggio di valutazione contemporanea di altri patogeni rilevanti, in
particolare Treponema pallidum ed Herpes simplex virus [13,17](III, B).
GESTIONE
Informazioni, spiegazioni e consigli per il paziente
I pazienti dovrebbero essere informati che l’ulcera molle è un’infezione batterica sessualmente
trasmessa curabile con antibiotici e che è un cofattore per la trasmissione dell’HIV così come
dell’herpes genitale e della sifilide. (IV, C)
I sintomi dovrebbero risolversi nell’arco di 1-2 settimane dall’inizio della terapia antibiotica (III, B).
I pazienti dovrebbero evitare qualsiasi contatto sessuale fino a che essi ed i loro partner non
abbiano completato la terapia (IV, C).
Sia il test per sifilide che per herpes simplex dovrebbero essere sempre eseguiti nei pazienti in cui
si sospetti l’ulcera molle, poichè le tre malattie sono difficilmente distinguibili clinicamente l’una
dall’altra e perché non può essere esclusa una co-infezione (IV, C).
Terapia
Il trattamento efficace per l’ulcera molle cura l’infezione e risolve la sintomatologia clinica. In casi
avanzati, la guarigione può avvenire con esiti cicatriziali. Sono stati raccomandati diversi regimi
antibiotici:

Prima linea: il ceftriaxone può essere somministrato in dose unica i.m. 250 mg (Ib, A). La
risposta è generalmente buona sebbene siano stati riportati fallimenti, in particolare nelle
persone con infezione da HIV. In alternativa, una dose unica di azitromicina 1g per via orale
sembra possedere efficace clinica almeno equivalente al ceftriaxone (Ib, A)

Seconda linea: la ciprofloxacina può essere utilizzata alla dose di 500 mg per os due volte al
giorno per tre giorni (Ib, B); oppure l’eritromicina può essere utilizzata 500 mg per os tre o
quattro volte al giorno per 7 giorni.
Azitromicina e ceftriaxone hanno il vantaggio della somministrazione in dose unica. I bambini e le
donne in gravidanza o che allattano possono essere trattati con ceftriaxone. La ciprofloxacina è
controindicata nelle donne in gravidanza o che allattano.
In uno studio prospettico, randomizzato, non in cieco, condotto su 133 pazienti con ulcera molle,
l’efficacia di una dose unica di 1g di azitromicina è stata paragonata a quella di una dose unica di
Ulcera molle
Pag.3
SIMaST
Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmissibili
250 mg di ceftriaxone i.m [18]. Azitromicina e ceftriaxone si sono dimostrati ugualmente efficaci
nel guarire le ulcere per le quali le colture erano negative ed il tasso di guarigione dell’ulcera molle
a 23 giorni è stato simile nei due regimi (Ib, A).
Quarantuno pazienti di età compresa tra 18 e 49 anni con coltura positiva per H.ducreyi sono stati
arruolati in uno studio prospettico in aperto per valutare l’efficacia di spectinomicina 2g in dose
singola per la terapia dell’ulcera molle *19+. Il farmaco è stato ben tollerato, non sono state
riportate reazioni avverse, ed il tasso di cura è stato del 98% 14 giorni dopo il trattamento (III,B).
Tiamfenicolo è stato utilizzato per il trattamento di 1171 pazienti con diagnosi clinica di ulcera
molle tra il 1984 e il 1999 [20]. Ogni paziente è stato trattato con 5g di tiamfenicolo granulato per
os in dose singola ed è stato rivalutato 3, 7 e 10 giorni dopo il trattamento. Dieci pazienti (0,89%)
non hanno risposto al trattamento, 133 pazienti hanno mostrato guarigione dell’ulcera 3 giorni
dopo il trattamento, 976 pazienti hanno ottenuto la guarigione dell’ulcera dal settimo giorno di
terapia e 39 pazienti hanno impiegato 10 giorni per ottenere la guarigione dell’ulcera. I risultati di
questo studio indicano un elevato tasso di cura con tiamfenicolo con bassa incidenza di effetti
collaterali (IIb,B).
La fleroxacina, un nuovo fluorchinolone, ha un ampio spettro di attività in vitro che comprende
molte specie Gram-negative e un numero di organismi Gram-positivi. Nei trial clinici è stato
valutato per il trattamento dell’ulcera molle (dose singola orale di 200 o 400 mg) con tasso di cura
batteriologica di circa 80% [21] (III, B)
Terapia di supporto
 Tutti i pazienti ed in particolare quelli che soffrono di infezione da HIV e altre condizioni di
immunosoppressione dovrebbero essere scrupolosamente valutati all’esame obiettivo [22]
(IV, C)
 In pazienti con adenopatie inguinali suppurate dà beneficio sintomatologico l’aspirazione o
il drenaggio della raccolta. L’aspirazione con ago è efficace ma spesso è necessario ripetere
la manovra. Incisione e drenaggio sono un’alternativa [23] (IV,C)
Valutazione del partner
I partner sessuali di pazienti con ulcera molle dovrebbero essere trattati ed esaminati,
indipendentemente dalla presenza di sintomi, se hanno avuto rapporti sessuali con il paziente
durante i 10 giorni precedenti l’insorgenza dei sintomi *9+ (IV,C).
Follow-up
Tutti i pazienti con diagnosi di ulcera molle dovrebbero essere valutati alla fine del trattamento:
 Per assicurarsi della risoluzione dei segni e sintomi di infezione; il trattamento efficace
dovrebbe determinare il miglioramento dei sintomi nell’arco di 3-7 giorni. Non è necessario
un test di cura;
Ulcera molle
Pag.4
SIMaST
Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmissibili





Per valutare la guarigione che potrebbe essere più lenta in alcune persone con infezione da
HIV e negli uomini non circoncisi;
Per documentare il fallimento terapeutico, prendendo in considerazione le possibilità di
resistenza antibiotica, di reinfezione, di altre cause di ulcerazione genitale o di una
sottostante immunodeficienza;
Per controllare che sia stata condotta un’adeguata valutazione del partner;
Per offrire risposta a qualsiasi eventuale preoccupazione del paziente;
Per predisporre lo screening per sifilide e HIV.
Prevenzione/promozione della salute
I pazienti con diagnosi di ulcera molle dovrebbero ricevere un counselling riguardo la prevenzione
di altre IST:
 Ripetizione dei messaggi di salute sessuale;
 Ripetizione dello screening per sifilide e HIV 3 mesi dopo la diagnosi di ulcera molle se i test
iniziali sono risultati negativi;
 Dimostrazione e promozione dell’utilizzo del preservativo.
Parametri per processo di auditing e relativi targets




Tutti casi sospetti per ulcera molle dovrebbero essere sottoposti ad indagini di laboratorio.
Obiettivo 100%;
Dovrebbero essere rintracciati, valutati e trattati i contatti sessuali dei tre mesi precedenti;
Dovrebbero essere offerti il test per sifilide e HIV, così come lo screening per concomitanti
IST;
I casi sospetti o confermati di ulcera molle dovrebbero essere notificati e dovrebbero
essere raccolti dati di sorveglianza in relazione alle linee guida locali e nazionali.
Ulcera molle
Pag.5
SIMaST
Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmissibili
BIBLIOGRAFIA
1.Paz Bailey G, Rahman M, Chen C, et al. Changes in the etiology of sexually transmitted diseases
in Botswana between 1993 and 2002: implications for the clinical management of genital ulcer
disease. Clin Infect Dis 2005; 41:1304-1312.
2. Plummer FA, Nsanze H, Karasira P, et al. Epidemiology of chancroid and Haemophilus ducreyi in
Nairobi, Kenya. Lancet 1983; ii: 1293-5.
3. Hope-Rapp E, Anyfantakis V, Fouéré S, et al. Etiology of Genital Ulcer Disease. A Prospective
Study of 278 Cases Seen in an STD Clinic in Paris. Sex Transm Dis. 2010; 37:153-8.
4. Hawkes S, West B, Wilson S, et al. Asymptomatic carriage of Haemophilus ducreyi confirmed by
the polymerase chain reaction. Genitourin Med 1995; 71:224-7.
5. Weiss HA, Thomas SL, Munabi SK, et al. Male circumcision and risk of syphilis, chancroid, and
genital herpes: a systematic review and metaanalysis. Sex Transm Infect 2006; 82:101-9.
6. McBride WJ, Hannah RC, Le Cornec GM, et al. Cutaneous chancroid in a visitor from Vanuatu.
Australas J Dermatol 2008; 49:98-9.
7. Ussher JE, Wilson E, Campanella S, et al. Haemophilus ducreyi causing chronic skin ulceration in
children visiting Samoa. Clin Infect Dis 2007; 44:e85-e87.
8. Borges MC, Colares JK, Lima DM, et al. Haemophilus ducreyi detection by polymerase chain
reaction in oesophageal lesions of HIV patients. Int J STD AIDS 2009; 20:238-40.
9. Worwoski KA, Berman SM. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, Centers for
Disease Control and Prevention 2006. MMWR Recomm Rep 2006; 55(RR-11):1-94.
10. Jones CC, Rosen T. Cultural diagnosis of chancroid. Arch Dermatol 1991; 127:1823-7.
11. Pillay A, Hoosen AA, Loykissoonlal D, et al. Comparison of culture media for the laboratory
diagnosis of chancroid. J Med Microbiol 1998; 47:1023-6.
12. Dangor Y, Radebe F, Ballard RC. Transport media for Haemophilus ducreyi. Sex Transm Dis
1993; 20:5-9.
13. Beyrer C, Jitwatcharanan K, Natpratan C, et al. Molecular methods for the diagnosis of genital
ulcer disease in a sexually transmitted disease clinic population in northern Thailand:
predominance of herpes simplex virus infection. J Infect Dis 1998; 178:243-6.
14. Mackay IM, Harnett G, Jeoffreys N, et al. Detection and discrimination of herpes simplex
viruses, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, and Calymmatobacterium (Klebsiella)
granulomatis from genital ulcers. Clin Infect Dis 2006; 42:1431-8.
15 Orle KA, Gates CA, Martin DH, et al. Simultaneous PCR detection of Haemophilus ducreyi,
Treponema pallidum, and herpes simplex virus types 1 and 2 from genital ulcers. J Clin Microbiol
1996; 34:49-54.
Ulcera molle
Pag.6
SIMaST
Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmissibili
16 Risbud A, Chan-Tack K, Gadkari D, et al. The etiology of genital ulcer disease by multiplex
polymerase chain reaction and relationship to HIV infection among patients attending sexually
transmitted disease clinics in Pune, India. Sex Transm Dis 1999; 26:55-62.
17 Suntoke TR, Hardick A, Tobian AA, et al. Evaluation of multiplex real-time PCR for detection of
Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, herpes simplex virus type 1 and 2 in the diagnosis of
genital ulcer disease in the Rakai District, Uganda. Sex Transm Infect 2009; 85:97-101.
18 Martin DH, Sargent SJ, Wendel Jr GD, et al. Comparison of azithromycin and ceftriaxone for the
treatment of chancroid. Clin Infect Dis 1995; 21: 409-414
19 Guzman M, Guzman J, Bernal M. Treatment of chancroid with a single dose of spectinomycin.
Sex Transm Dis, 1992; 19: 291-294
20 Belda Jr. W, Siqueira LFDG, Fagundes LJ. Thiamphenicol in the treatment of chancroid. A study
of 1,128 cases. Rev Inst Med Trop Sao Paulo, 2000; 42:133-135
21 Balfour JA, Todd PA, Peters DH. Fleroxacin: A review of its pharmacology and therapeutic
efficacy in various infections. Drugs, 1995, 49;794-850
22 Mohammed TT, Olumide YM. Chancroid and human immunodeficiency virus infection--a
review. Int J Dermatol 2008; 47:1-8.
23 Ernst AA, Marvez-Valls E, Martin DH. Incision and drainage versus aspiration of fluctuant
buboes in the emergency department during an epidemic of chancroid. Sex Transm Dis 1995; 22:2
Ulcera molle
Pag.7
SIMaST
Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmissibili
TRADUZIONE DELLA LINEE GUIDA IUSTI 2010
Autori:
Michael Kemp, Jens Jørgen Christensen, Stephan Lautenschlager, Marti Vall Mayans
Comitato editoriale delle Linee guida IUSTI WHO per le malattie sessualmente trasmesse:
Dr Keith Radcliff (Editor in Chief), Dr Karen Babayan, Dr Simon Barton, Dr Michel Janier, Dr Jorgen
Skov Jensen, Dr Lali Khotenasvili, Dr Marita Van de Laar , Dr Willem van der Meijden, Prof Harald
Moi, Prof Martino Neumann, Dr Raj Patel, Dr Angela Robinson, Prof Jonathan Ross, Dr Jackie
Sherrard, Dr Magnus Unemo.
Strategie di ricerca: sono state utilizzate le precedenti linee guida europee IUSTI 2001 intitolate
“Linee guida europee per la gestione delle malattie ulcerative genitali tropicali” come base per le
attuali, come è stato per le “Linee guida nazionali 2007 per la gestione dell’ulcera molle” prodotte
dalla British Association for Sexual Health and HIV (www.bashh.org).
E’ stata effettuata una ricerca in Medline e Pubmed dal 2007 a dicembre 2009 utilizzando il titolo
MeSH “chancroid” e comprendendo tutti i documenti e sottotitoli. Una ricerca in Cochrane ha
mostrato 61 trial clinici pubblicati tra il 1951 e il 1999 ma nessuna review sistematica riguardo
l’ulcera molle.
Parole chiave: Haemophilus ducreyi, chancroid; sexually transmitted infections.
Ulcera molle
Pag.8