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CONVEGNO REGIONALE “AMD-SID”
BOLOGNA, 6 Novembre 2009
IL TRAPIANTO DI RENE E PANCREAS
Enzo Capocasale
Clinica Chirurgica Generale e dei Trapianti d’Organo
Università degli Studi di Parma
TRAPIANTO DI PANCREAS
Minneapolis (USA), 16 dicembre 1966
Progressi
• Selezione del donatore e del ricevente
• Prelievo e conservazione dell’organo
• Profilassi antimicrobica
• Tecnica chirurgica
• Farmaci immunodepressivi (Tacrolimus, MMF)
1966:
I° trapianto di pancreas
Kelly and Lillehei, Minneapolis
1970:
Trapianto di pancreas con drenaggio enterico
Kelly and Lillehei, Minneapolis
1978:
Trapianto di pancreas segmentario con occlusione del dotto
Dubernard, Lione
1984:
Trapianto di pancreas in toto con drenaggio enterico
Starzl, Pittsburg
1984:
Trapianto di pancreas segmentario con drenaggio vescicale
Sollinger, Madison
1987:
Trapianto di pancreas in toto con drenaggio vescicale
Nghiem and Corry, Iowa
1992:
Trapianto di pancreas in toto con derivazione portale
Gaber, Memphis
…..ed in Italia ?
*Dati definitivi al 31 Dicembre 2008
Trapianti di PANCREAS – Anni 1992/2008
Rene-Pancreas
Pancreas
Altri comb.
Isole**
1
14
3
3
1
24
23
15
3
3
25
12
24
39
31
7
19
2
8
12
7
61
4
19
13
13
22
1
19
1
26
44
35
42
50
53
55
53
63
58
25
19
92
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
*
19
1
** per il trapianto di isole i dati sono disponibili a partire dal 2004
47
SURVIVAL PROBABILITIES ON DIALYSIS
1 Year 2 Years
%
%
5 Years
%
10 Years
%
Diabetes
77
60
20
4
Hypertension
77
61
30
9
Glomerulonephritis
88
76
46
16
Other
78
64
38
32
US Renal Data System,2001
I TRAPIANTO DI PANCREAS
Opzioni Terapeutiche
• Trapianto di rene-pancreas simultaneo (SPK)
• Trapianto di pancreas dopo trapianto renale (PAK)
• Trapianto di pancreas isolato (PTA)
TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS (SPK)
Indicazioni
• Diabetici di tipo I in dialisi
• Diabetici di tipo I in fase predialitica
(clearance creatinina < 30 ml /min )
TRAPIANTO DI PANCREAS DOPO RENE (PAK)
Indicazioni
• Diabete mellito di tipo I con complicanze rapidamente evolutive
• Trapianto di rene con funzionalità stabile
(creat. < 2 mg/dl, clearance creat. > 40 ml/min)
TRAPIANTO DI PANCREAS ISOLATO (PTA)
Indicazioni
• Diabete instabile
• Presenza di complicanze rapidamente evolutive
• Bassa qualità di vita
• Funzionalità renale conservata
(filtrato glomerulare 80-100 ml/min 1.73 m2, proteinuria < 300 mg/24 h)
creat.< 1.5 mg/ml )
Diabete instabile definito da:
frequenti e gravi episodi di
iperglicemia,chetoacidosi e di ipoglicemie specie
se asintomatiche (pericolo di vita ) nonostante
una corretta terapia insulinica
HYPO score
Lability index
Ryan A.E et al., Diabetes, 2004, 53: 955-962.
Riflessi cardiorespiratori
Conduzione nervosa
Navarro X et al., Diabetes, 1990, 39: 802.
TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS
Selezione del ricevente
Esami di
laboratorio
Esami
strumentali
Gruppo, tipizzazione, cross-match, emocromo, coagulazione
completa, creatininemia, azotemia, elettroliti sierici, glicemia, Cpeptide, autoanticorpi anti-insulina e cellule beta ,anti-GAD,antiIA2 e 2B, emoglobina glicata, profilo lipidico ed epatico, markers
epatite, CMV, HIV, lue, toxo-test, es. urine, urocoltura, PAP test,
PSA (uomini > 50 anni), reaz.di Mantoux
ECG, ecocardiogramma, scintigrafia miocardica con test al
diripidamolo,Rx torace ed addome, EGDS, ecografia addominale,
mammografia (donne > 35 anni), EMG, test per la neuropatia
autonomica e periferica, ecocolordoppler arti inferiori e TSA,
cistografia, prove urodinamiche,angio-TAC o RMN,mineralometria
ossea,fluorangiografia, ev. coronarografia
Criteri di esclusione del ricevente
• Età > 55 anni
• Cardiopatia ischemica avanzata, F. E. < 40%,
infarto miocardico recente
• Grave arteriopatia aorto-iliaca e periferica
• Abuso di alcool e droghe, tabagismo
• Insufficienza epatica e/o respiratoria grave
• Obesità ( BMI > 30 Kg /m2 )
• Neoplasie
• Infezioni
• Problemi psichiatrici maggiori
Procurement
• Keep cold
• Treat like an organ - not a lymphonode
Procurement
Eat and sleep when you can, but not mess with
the pancreas
Graft iliaco ad Y
Chirurgia di banco
Graft iliaco ad Y (donatore)
Chirurgia di banco
Attualmente vengono utilizzate due differenti tecniche di drenaggio
della secrezione esocrina che, irrilevante dal punto di vista
terapeutico, è tuttora responsabile di possibili e potenzialmente
gravi complicanze chirurgiche
Derivazione sistemica
con drenaggio vescicale
Complicanze chirurgiche (50-77%)
• Ematuria
• Disidratazione
Drenaggio vescicale
• Infezioni ricorrenti delle vie urinarie
• Pancreatiti acute da reflusso
• Lesioni uretrali
• Acidosi metabolica
Derivazione sistemica
con drenaggio enterico
Derivazione portale con
drenaggio enterico
Isolamento dei vasi iliaci
Anastomosi porto-iliaca
Anastomosi arteriosa
Anastomosi duodeno-ileale L-L
Anastomosi duodeno-ileale L-L
Trapianto di rene-pancreas come terapia salvavita
Revisione della Letteratura
• Navarro et al., Diabetes, 1990, 39: 802-806.
• Bruce et al., Transplantation, 1996, 62: 451-456.
• Tibell et al., Transplant Proc, 1997, 29: 668.
• Smets et al., Lancet, 1999, 353: 1915-1919.
• Tyden et al., Clin Transplantation, 2000, 14: 505-508.
• Becker et al., Kidney Int, 2000, 57: 2129-2135.
• La Rocca et al., Kidney Int, 2001, 60: 1964-1971.
• Oyo et al., Transplantation, 2001, 71: 82-90.
• Gruessner et al., Am J Transplant, 2004, 4 : 2018-2026
•Gruessner et al., Am J Transplant, 2004, 4 : 2018-2026
Expected Lifetime (years)
25
23,4
20,9
20
15
10
12,9
8
WLD
CAD
LKD
SPK
5
0
Oyo et al., Transplantation 2001,71; 82-90
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Leiden
Non Leiden
0
2
4
6
8
10
12
14 Years
Smets et al., Lancet, 1999, 353: 1915-1919
TRAPIANTO DI RENE- PANCREAS
Risultati a distanza (SPK vs KTA)
Autore
Tibell (1997)
Smets (1999)
Becker (2000)
Reddy (2001)
Oyo (2001)
N° Tx
Sopravvivenza paziente
SPK
KTA
14 SPK
15 KTA
8 yr
100 SPK
114 KTA
10 yr
335 SPK
160 LKTA
147 KTA
10 yr
4602 SPK
3991 LKTA
9956 KTA
8 yr
4718 SPK
671 LKTA
4127 KTA
10 yr
86%
8 yr
-
47%
-
80% 10 yr
-
85%
-
10 yr
10 yr
72%
-
66%
50%
-
8 yr
8 yr
67%
-
40%
72%
55%
10 yr 65%
10 yr 46%
Risultati a distanza
Autore
N° Tx
Paziente
Sopravvivenza
Rene
-
Pancreas
Sutherland (1995)
596
10 yr 90%
Sollinger (1998)
500
5 yr 87%
10 yr 76%
Peddi (1999)
59
5 yr 88%
5 yr 79%
5 yr 82%
Henry (1998)
300
5 yr 80%
5 yr 68%
5 yr 68%
45
5 yr 84%
5 yr 79%
5 yr 74%
Lo (2001)
10 yr 76%
5 yr 87%
5yr 87%
10 yr 67% 10 yr 67%
TRAPIANTO
PANCREAS
TRAPIANTODI
DIRENEPANCREAS
Casistica
• 33 pazienti (21 maschi e 12 femmine)
affetti da DM tipo I ed insufficienza renale cronica terminale
• Età media: 43 anni (range 33 – 54)
• Durata media diabete mellito: 25 anni (range 11 – 36)
• Durata media trattamento emodialitico: 3,4 anni (range 0,5 – 22 mesi)
• 7 pazienti trapiantati in fase pre-dialitica (clear. creat. < 30ml/min)
• 1 paziente trapiantato di pancreas isolato
Risultati
N°
%
Mortalità postoperatoria
0
0%
Ripresa funzionale pancreas
31
94%
Ripresa funzionale rene
30
94%
2
6%
Rigetto acuto
Risultati
Follow-up 65.4 mesi (range 7- 85 mesi)
N°
%
Sopravvivenza paziente
30
93.7%
Sopravvivenza pancreas
28
81.2%
Sopravvivenza rene
28
87.5%
II trapianto rene
1
3.1%
Effetti sulle complicanze secondarie
Acute
Iperglicemia, chetoacidosi
Ipoglicemia
Croniche
Retinopatia
Nefropatia
Neuropatia
Apparato cardiovascolare
Barrou et al., Diabetes 1994, 43: 661-666.
Parametri metabolici
18
Before-PTA
Post-PTA (1-yr)
Post-PTA (2-yrs)
Post-PTA (3-yrs)
16
14
12
10
8
p<0.01
p<0.01
6
p<0.01
4
2
0
Glucose (mmol/L)
HbA1c (%)
Basal C-pept (ng/ml)
Coppelli A. et al, Transplantation 2003,76: 974-976
Parametri metabolici
250
p<0.05
mg/dl
200
p<0.05
Before-PTA
Post-PTA (1-yr)
Post-PTA (2-yrs)
Post-PTA (3-yrs)
150
100
50
0
Tot Chol.
LDL Chol.
HDL Chol.
Tryglicerides
Coppelli A. et al, Transplantation 2003,76: 974-976
Apparato cardiovascolare
• Knight et al., Transplant Proc 1998, 30: 1947-1949.
• Biesenbach et al., Transpl Int 2005, 18: 1054-1060.
• La Rocca et al., Kidney Int 2001, 60: 1964-1971.
• Fiorina et al., Diabetes 2001, 50: 496-501.
• Larsen et al., Transplantation 2002, 73: 936-940.
• Jukema et al. Diabetes Care 2002, 25: 906-911
• Coppelli et al., Transplantation 2003,76:974-976
160
Before-PTA
140
120
p<0.05
After-PTA
100
p<0.05
80
60
40
Systolic BP
Diastolic BP
Coppelli A. et al, Transplantation 2003,76:974-976
70
p<0.05
100
60
p<0.05
90
80
50
70
40
60
LVEF
2
LVMI
p<0.05
p<0.05
100
1,5
1
75
0,5
0
50
IVRT
E/A
Before-PTA
After-PTA
Coppelli A. et al, Transplantation 2003,76:974-976
Neuropatia
• Navarro et al., Diabetes 1990,39:802-806
• Nankivell et al., Transplant Proc 1997, 29: 658-659.
• Navarro et al., Ann Neurol 1997, 42: 727-736.
• Recasens et al., Transplant Proc 2002, 34: 200-203.
Riflessi cardiorespiratori
Conduzione nervosa
Navarro X et al., Diabetes, 1990, 39: 802-806.
Nefropatia
• Bilous et al., N Eng J Med 1989, 321: 80-85.
• Wilczek et al., Transplantation 1995, 59: 51-57.
• Fioretto et al., N Eng J Med 1998, 339: 69-75.
• Coppelli et al., Diabetes Care 2005, 28: 1366-1370
Coppelli et al., Diabetes Care 2005, 28: 1366-1370
Retinopatia
• Ramsay et al., N Eng J Med 1988, 318: 208-214.
• Scheider et al., Diabetologia 1991, 34: 95-99.
• Chow et al., Clin Transplantation 1999, 13: 356-362.
• Di Landro et al., Nephron 1996, 72: 547-551.
• Pearce et al., Br J Ophthamology 2000, 84: 736-740.
• Giannarelli et al., Diabetologia 2006,49: 2977-2982
Non-proliferative diabetic retinopathy
In the NPDR-PTA group retinopathy
improved in 50% of patients and
remained stable in the remaining
50%.
Improved/stabilized
100
Worsened
75
50
In the NPDR non-transplanted group,
retinopathy improved, did not change
or deteriorated in 20%, 20% and 60%
of patients respectively.
25
0
PTA patients
Non-PTA patients
p<0.05 versus PTA patients
Giannarelli R et al, Diabetologia 2006, 49:2977 -2982
Proliferative diabetic retinopathy
Stabilized
100
Worsened
75
50
25
0
PTA patients
Non-PTA patients
* p<0.05 versus PTA patients
Giannarelli R et al, Diabetologia 2006,49:2977-2982
“…a transition from pancreas to islet transplantation as the
dominant form of beta-cell replacement therapy may
occur during the next few years…”
D.E.R. Sutherland, Transplant Proc 2003, 35: 1625-1627.
Fiorina P. et al. Am J Transpl 2008; 8:1990-1997
Conclusioni
•
Accurata selezione del ricevente, soprattutto dal punto di
vista cardiovascolare
•
Controllo fisiologico e persistente del metabolismo glucidico
•
Eccellente sopravvivenza dell’organo e del paziente
•
Miglioramento dell’aspettativa di vita (SPK)
•
Effetti positivi sulle complicanze acute e croniche del diabete
•
PTA costituisce una possibile alternativa terapeutica nei
pazienti con diabete instabile
•
Il trapianto di isole pancreatiche è tuttora una terapia
sperimentale
…la quale, se non vi è dispiaciuta affatto, vogliatene bene a chi
l’ha presentata…
Ma se invece fossimo riusciti ad annoiarvi, credete che non s’è
fatto apposta.
GRAZIE!
The Diabetes Control and Complications (DCCT) Research Group
Effect of Intensive Therapy on the Development and Progression of
Diabetic Nephropathy in the Diabetes Control and Complications
Trial. Kidney International, 1995, 47; 1703-1720.
“…intensive therapy reduced the cumulative incidence and overall risk
of the development of microalbuminuria and clinical
albuminuria…prevent the onset and will at least the delay progression
of nephropathy; it may also delay or prevent the development of
advanced renal disease in IDDM patients.”
The Diabetes Control and Complications (DCCT) Research Group
The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the Development
and Progression of Long-Term Complications in Insulin-Dependent
Diabetes Mellitus. N Eng J Med, 1993, 329; 977-986.
“…intensive therapy effectively delays the onset and slows the
progression of diabetic retinopathy, nephropathy, and neuropathy
in patients with IDDM.”
Fattori di rischio
•
•
•
•
•
•
•
Età > 45 anni
Obesità
Ipertensione
Cecità
Cardiopatia ischemica
Arteriopatia periferica
Ritrapianto
Gruessner et al., Transplantation 1994, 57: 1598.
TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS NEL DIABETE TIPO II
Criteri di selezione
• Età < 55 anni
• Necessità di terapia insulinica da almeno 5 anni (< 1 UI/Kg/die)
• C peptide < 5 ng/ml
• BMI < 30 Kg/m2
• FE > 40%
• IRC in fase dialitica
• Presenza di una o più complicanze secondarie
• Diabete “instabile”
“Vascularized PTX is currently the only available form of
autoregulating total endocrine replacement therapy that
reliably achives an insulin-independent euglycaemic state
and normal glucose homeostasis resulting in the successful
management of diabetes mellitus.”
Robert Stratta - 2002
Rischio d’infezioni
Le infezioni sono più frequenti nel paziente diabetico (alterazioni della
funzionalità dei neutrofili e macrofagi, compromissione del sistema
ossidante)
Colpiscono prevalentemente l’apparato respiratorio ed urogenitale, la cute
ed i tessuti molli
Vi sono inoltre ulteriori fattori di rischio d’infezione intraddominale dopo il
trapianto:
• Donatore > 45 anni
• Ischemia fredda prolungata
• Pancreatite post-operatoria
• Dialisi peritoneale
• Età avanzata del ricevente
• Drenaggio enterico
Criteri di esclusione del donatore
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Diabete mellito
Trauma pancreatico
Alcolismo cronico
Pancreatiti acute e croniche
Steatosi pancreatica (fatty infiltration)
Pregressa chirurgia pancreatico-duodenale
Età > 40 anni
Peso < a 40 Kg
Obesità (BMI > 30 Kg/m2)
Ipotensioni prolungate e/o arresti cardiaci
Complicanze vascolari
• Trombosi arteriosa e venosa (2.7-7%)
compare generalmente entro la prima settimana dal trapianto, più
frequentemente a carico del distretto venoso e nel PTA.
• Peudoaneurismi
complicanza tardiva è causata da infezioni batteriche, fungine o,
più raramente, da errori tecnici in sede di anastomosi
• Fistole artero-venose
generalmente sono la diretta conseguenza della legatura non
selettiva dei vasi mesenterici al prelievo, eccezionalmente in seguito
a biopsia
Pancreatiti e fistole pancreatiche
La pancreatite è un evenienza frequente nel post-operatorio (35%), ha una
patogenesi multifattoriale (instabilità del donatore,manipolazioni
del pancreas al prelievo,danni causati dalla prolungata conservazione e
dalla riperfusione dell’organo).In genere ha un decorso favorevole, ma nei
casi più gravi possono formarsi raccolte, ascessi e fistole.
Nei pazienti con drenaggio vescicale la pancreatite è causata da un reflusso
d’urina nel duodeno e quindi nel dotto pancreatico. E’ in genere una
complicanza tardiva
Le fistole pancreatiche sono una complicanza rara (5%) e solitamente sono
la sequela di una pancreatite.
Infezioni intraaddominali
Compaiono entro 3 mesi dal trapianto, sono un’importante causa
di mortalità (20%) qualora non siano riconosciute e trattate
precocemente. Possono essere diffuse o circoscritte e sono la
coseguenza di deiscenze anastomotiche o pancreatiti . La loro
presentazione clinica può variare da una vaga sintomatologia
addominale ad un quadro clinico di peritonite diffusa anche in
relazione al tipo di drenaggio utilizzato.Nel caso in cui il paziente
sia stabile da un punto di vista clinico e vi sia una peritonite
circoscritta la terapia potrà essere inizialmente conservativa
(drenaggio). In caso d’ insuccesso o di peritonite diffusa è
indispensabile un precoce intervento esplorativo. Qualora
l’infezione sia sostenuta da una deiscenza dell’anastomosi
duodenale il trattamento iniziale dovrà essere sempre chirurgico
Deiscenze
Possono essere precoci , legate ad errori tecnici in sede
anastomotica), o tardive causate da scarsa vascolarizzazione del
moncone duodenale, ulcerazioni (CMV)
Differenti risultano essere il quadro clinico, la diagnostica e la
terapia in relazione alla presenza di drenaggio enterico o vescicale
Complicanze chirurgiche (28.1%) - Mortalità (3.1%)
n
Tipo di complicanza
Trattamento
4
Fistola duodenale
Espianto (1)
1
Emorragia duodenale
Exitus
1
Pseudoaneurisma graft iliaco
Embolizzazione-espianto
1
Fistola arterovenosa
chirurgico
1
Trombosi arteriosa (graft iliaco)
Espianto
1
Trombosi venosa
Espianto
*Dati definitivi al 31 Dicembre 2008
Trapianto di PANCREAS – Attività per centro trapianti
2008
Pisa
Milano-S.Raff
Padova
Milano-Ni
Parma
Ancona
Genova S. Mart.
Pa ISMETT
Torino
Bologna
Bergamo
Varese
Udine
15
13
7
4
4
3
3
3
3
2
1
1
1
Complicanze chirurgiche
• Vascolari
• Pancreatiti e fistole pancreatiche
• Deiscenze anastomotiche
• Infezioni intraaddominali
• Infezioni della ferita chirurgica
TRAPIANTO DI RENE-PANCREAS (SPK)
Malattia cardiovascolare
Cardiopatia ischemica
Insufficienza cerebrovascolare
Arteriopatia periferica
Ipertensione
Cardiomiopatia diabetica
Neuropatia periferica
Apparato cardiovascolare (tachicardia a riposo, ipotensione ortostatica,
cardiopatia ischemica asintomatica)
Apparato gastrointestinale (gastroparesi, stipsi /diarrea,incontinenza )
Apparato urogenitale (vescica “neurologica”, impotenza)
EFFECTS OF DIFFERENTS APPROACHES TO SUBSTITUTE
PANCREATIC FUNCTION
Islet transplantation
Pancreas alone
Insulin pumps
Surgery
Minor
Major
N/A
Relaparatomy
0%
30%
N/A
Rate of success
40–80%
50–80%
N/A
Function
Delayed
Immediate
Immediate
Insulin independence
Fragile
Stable
Absent
Impact on long-term diabetic complications
Possible
Proven
Likely but unproven
Hypoglycemic episodes
Unlikely
Few
Likely
N/A = not applicable.
Fiorina P.et al. Am. J. Transpl 2008; 8 :1990-1997
Malattia cardiovascolare
I pazienti con nefropatia diabetica hanno, rispetto alla popolazione generale,
un rischio 20 volte maggiore di sviluppare una malattia cardiovascolare
E’ la principale causa di morte (circa 60-70%) nei pazienti diabetici
in dialisi e dopo trapianto di rene-pancreas
La nefropatia è un fattore di rischio indipendente di malattia cardiovascolare
Il 30-40% dei pazienti diabetici-uremici presenta una cardiopatia ischemica,
spesso asintomatica
Neuropatia periferica
Colpisce il 60-70% dei pazienti diabetici con durata del diabete maggiore
di 15 anni,coinvolge il sistema nervoso periferico (forme generalizzate
simmetriche, focali, multifocali) ed autonomico
E’anch’essa un fattore di rischio indipendente di mortalità cardiovascolare
Complicanze chirurgiche
• Incidenza
30 - 40 %
• Relaparotomie
20 - 30 %
• Perdita del graft
• Mortalità
6-8%
5 - 10 %
Liste di Attesa al 31 Dicembre 2008
Incluse tutte le
combinazioni
Tempo medio di attesa
dei pazienti in lista
Pancreas
248
252
Pazienti
Iscrizioni
3,68 anni
Polmone
329
332
Pazienti
Iscrizioni
2,09 anni
Tecnica chirurgica
• Derivazione sistemica in tutti i pazienti
(4 vena cava, 29 vena iliaca esterna)
• Anastomosi duodeno-ileale latero-laterale (29 pazienti)
• Anastomosi duodeno-ileale su ansa alla Roux (4 pazienti)
bas
3 yrs
Coppelli et al. Transplantation 2006,81:1067-1068
Coppelli A et al, Transplantation 2006

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