Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Stimolanti SNC

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10/05/2014
Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici
Inibitori delle MAO
MAO-A: metabolismo della serotonina e
della noradrenalina. Inibizione irreversibile
da parte della clorgilina.
MAO-B: metabolismo ammine più
idrofobiche e di dimensioni ridotte quali
dopamina, fentilammina, la
benzilammina). Inibizione irreversibile da
selegilina e pargilina.
Pargilina
Selegilina
Clorgilina
Effetti disinibenti, aumento dell’appetito e possibile insonnia.
Azione antidepressiva ma non sedativa.
Inibiscono il metabolismo delle catecolamine
Interferenza con metabolismo epatico di farmaci e cibo con inibizione di enzimi
microsomiali epatici.
Gli inibitori MAO si classificano in due classificano in due classi:
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Inibitori delle MAO
MAO-A
MAO-B
Tyr124
His115
Asn181
Cys172
Leu164
Phe173
Phe208
Ile199
FAD
FAD
Ala111
Pro102
Tyr326
Ile335
Val93
Cys323
Glu84
Thr314
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Inibitori delle MAO
Inibitori delle MAO
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Inibitori delle MAO di I generazione
irreversibili, non selettivi
Derivati dell'Idrazina
(Nialamide, Isocarbossazide,
Fenelzina, Feniprazina)
Arilciclopropilammine
(Tranilcipromina)
Propinilbenzilammine
(Pargilina)
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Inibitori delle MAO di II generazione
irreversibili, selettivi
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Inibitori delle MAO di III generazione
reversibili, selettivi
Inibitori delle MAO
Sintesi della
Tranilcipromina
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Inibitori delle MAO
Sintesi della Tranilcipromina
a) Formazione dell'anello ciclopropanico per addizione al doppio legame di
carbene generato per termolisi del diazoacetato di etile.
b) Riarrangiamento di Curtius.
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
NC
NC
NHCH3
O
CH3
CH3
CH2CH2CH2N
CH2CH2CH2N
CH3
CH3
Cl
F
F
Citalopram
H
N
Cl
Escitalopram
F3C
Sertralina
F3C
O
O
O
O
H
N
N
CH3
O
OCH3
NH2
F
Paroxetina
Fluoxetina
Fluvoxamina
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Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
Sintesi della
Fluoxetina
La catalisi chirale si può effettuare
con uno speciale catalizzatore
bifosfinato chirale MCCPM che in
presenza di un complesso con Rodio
con cicloottanidiene (COD) e Cloro
produce selettivamente la riduzione
da chetone ad alcool.
Inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina
Venlafaxina
Milnacipram
Duloxetina
La Duloxetina è un
inibitore combinato della
ricaptazione di serotonina
(5-HT) e noradrenalina
(NA). Duloxetina inibisce
debolmente la
ricaptazione della
dopamina con nessuna
affinità significativa per i
recettori istaminergici,
colinergici ed adrenergici.
Zimelidina
(Z) = 5HT > NA
(E) = NA > 5HT
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Farmaci noradrenergici
Farmaci dopaminergici
Viloxazina
Amisulpride
Amineptina
Reboxetina
Bupropione
Minaprina
Maprotilina
Altri farmaci
Flupentixolo
Trazodone
Triptofano
Iperico
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Stimolanti psicomotori,
analettici, psicodislettici
Stimolanti psicomotori
Sono dei composti aventi proprietà simpaticomimetiche con azione centrale e con diversi
effetti sul sistema periferico. In questo gruppi di composti appartengono: Vasocostrittori
locali, Analettici ipotensivi, e midriatici.
La struttura base è rappresentata da fenil-alchilamminica.
Capostipiti di agenti psicostimolanti ad azione centrale sono: Amfetamina e N-metilderivato:
Metamfetamina.
Amfetamina
CH2
CH NH2
CH3
Metamfetamina
CH2
CH
NH
CH3
CH3
Amfetamina: azione stimolante su corteccia cerebrale intermedia tra la cocaina e la caffeina.
Metamfetamina: azione più rapida e di più lunga durata rispetto alla amfetamina.
Le amfetamine esercitano oltre alla corteccia cerebrale sui centri respiratori e vasomotori.
Stimolanti mentali, combattono il sonno, sono eccitanti e annullano la sensazione di
affaticamento.
L’attività centrale è più pronunciata nei composti aventi catene ramificate e in composti
con azoto incorporato in un sistema ciclico (maggiore resistenza ad inattivazione enzimatica
per l’ingombro sterico).
L’aumento della idrofilia produce una diminuzione di attività stimolante centrale.
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Stimolanti psicomotori
Sintesi dell’Amfetamina
Stimolanti psicomotori anoressizzanti
Gli anoressizzanti interagiscono con il sistema delle amine endogene a livello del SNC. Sono
farmaci che agendo sul sistema nervoso centrale, attenuano il senso di fame o andando a
stimolare il centro della sazietà, o andando a inibire quello della fame.
CH2
CH
Amfetamina
NH2
CH2
CH3
C
NHC2H5
CH3
F3C
CH3
CH2
CH
NH2
Fentermina
NH2
Clorfentermina
NH2
Clortermina
Fenfluramina
CH3
CH3
Cl
CH2
C
La fenfluramina è un agonista
serotoninergico e agisce inibendo la
ricaptazione della serotonina a livello dei
terminali sinaptici.
CH3
CH3
CH2
C
C2H5
CH3
C
CH
O
CH3
N
C2H5
Cl
Amfepramone
CH2
H
C
CH3
N
CH2
CH3
Benzfetamina
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Stimolanti psicomotori anoressizzanti
Analoghi morfolinici, piperidinici, imidazoisoindolici e ossazolinici
HN
R
C
Fenmetrazina (R=H)
Fendimetrazina (R=CH3)
Pipradolo (R=OH)
Metilfenidato (R=COOCH3)
Pemolina
Mazindolo
Analettici centrali
Gli analettici vanno adoperati limitatamente ai casi di emergenza in cui si verifica una
profonda depressione a livello del respiro e del circolo.
Una stimolazione prolungata del SNC produce successivamente una profonda depressione a
livello centrale pari per durata ed intensità.
Gli analettici respiratori sono farmaci stimolanti la respirazione ed antagonizzano la depressione
respiratoria da sovradosaggio con anestetici generali, narcotici ed ipnotici-sedativi.
Gli analettici agiscono come stimolanti sul centro vasomotorio, sul centro emetico e sul centro
che controlla l’appetito (stimolanti da azione anoressigena).
Classificazione
Analettici blandi
Stricnina, Canfora
Analettici contrastanti la depressione respiratoria e lo stato comatoso in seguito a
sovradosaggio di agenti depressivi del SNC
Picrotossina
Pentiletertazolo
Niketamide e analoghi (Etamivan,Bemegride, Prectamide)
Dossapram e Dimeflina
Alcaloidi (Nicotina, Sparteina, Lobelina)
Alcaloidi Xantinici (Caffeina, Teofillina, Teobromina) e congeneri
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Analettici centrali
Stricnina
Picrotossina
Canfora
Niketamide
Etamivan
Pentilentetrazolo
Crotetamide (R=C2H5)
Cropropamide (R=C3H7)
Bemegride
Analettici centrali
O
O
N
O
N
N
O
N
N
N
N
O
Dossapram
Dimeflina
Nicotina
Sparteina
Lobelina
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Analettici centrali
Derivati xantinici
O
O
O
CH3
H3C
N
O
N
N
H3C
N
O
N
CH3
O
N
Stimolazione
del respiro
Caffeina
+++
Teofillina
+++
+
N
CH3
Teofillina
Stimolazione
del SNC
Teobromina
N
N
N
HN
CH3
Caffeina
Derivato
CH3
H
N
Teobromina
Stimolazione
cardiaca
Stimolazione
muscolare
Azione
diuretica
+++
+
+++
+
+++
+++
++
+++
+
+
+
++
Analettici centrali
Sintesi della
Caffeina
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Analettici centrali
Sintesi della Teofillina
OH
HO
HO
OH
OH
O
O
N
N
N
O
N
N
N
N
N
N
N
N
O
Difillina
N
O
O
Etofillina
Diprofillina
N
N
N
N
HO
N
N
O
O
N
N
N
O
O
Etamifillina
Propifillina
Psicodislettici
Essi sono capaci di modificare la realtà attraverso uno sbilanciamento dei rapporti ambientali e
della percezione del proprio io attraverso l’intensificazione e l’allargamento delle sensazioni e delle
percezioni normali (ampliamento della coscienza) oppure mediante allucinazioni ottiche e
acustiche. La capacità che manifestano gli allucinogeni è in relazione con la stretta somiglianza
strutturale con i principali neurotrasmettitori coinvolti nei processi mentali.
Classificazione
1. Derivati β - feniletilamminici
mescalina, cathina e derivati
2. Derivati indolici (Derivati della triptamina):
Bufotenina, psilocina, psilocibina
3. Derivati β - carbolinici:
Alcaloidi dell’iboga: Ibogaina
Derivati dell’armano: Armina, armalina
4. Derivati dell’acido lisergico (claviceps purpurea)
5. Derivati della Cannabis sativa
6. Allucinogeni vari:
acido ibotenico, muscimolo, muscarina, fenciclidina, chetamina, cocaina
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Psicodislettici
β-feniletilammine allucinogene
Dopamina e noradrenalina presentano stesso scheletro feniletilamminico tipico della
amfetamina, ma anche di mescalina e cathina.
HO
HO
Dopamina
HO
CH2
Noradrenalina
CH2
HO
NH2
CH
CH2
NH2
OH
Amfetamina
CH2
CH NH2
CH3
H3CO
Cathina
CH
CH
OH
NH2
Mescalina
CH2
CH2
H3CO
NH2
CH3
H3CO
Droga simile all’amfetamina
in forma idrossilata
Psicodislettici
β-feniletilammine allucinogene
Tra i derivati di tipo amfetaminico, chimicamente fenilisopropilaminici, che producono effetti
più o meno intensi a carico della psiche sono: metossiamfetamina (DOM, STP) e analoghi
metilendiossi quali MDA, MMDA-2 e DMMDA-2.
Amfetamina
CH2
H3CO
H3C
CH
NH2
CH3
CH2
CH
NH2
O
O
CH2
CH3
2,5-dimetossi-4-metilamfetamina
(DOM, STP)
3,4-metilendiossiamfetamina (MDA)Ectasy
OCH3
O
MMDA-2
DMMDA-2
O
CH2
CH
NH2
O
CH2
CH
NH2
CH3
CH3
H3CO
NH2
CH3
OCH3
O
CH
OCH3
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Psicodislettici
Derivati indolici della triptamina
La serotonina è il neurotrasmettitore indolico correlato agli allucinogeni indolici.
NH2
HO
N
H
CH3
CH3
Serotonina
N
OH
N
CH3
CH3
HO
Psilocina
N
H
N
H
O
Butofenina
OH
CH3
P
O
N
N
OH
CH3
H3CO
Psilocibina
N
H
N
H
5-metossi-N,N-dimetiltriptamina
Psicodislettici
Derivati β carbolinici: alcaloidi dell’iboga e derivati dell’armano
N
H3CO
C2H5
N
H
N
N
H
H3CO
CH3
Armina
Ibogaina
N
Armalina (diidroarmina)
N
H
Armano
NH
H3CO
N
H
CH3
Tetraidroarmina
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Psicodislettici
Derivati β carbolinici: alcaloidi dell’iboga e derivati dell’armano
Il gruppo metossilico è presente
nella posizione 6 diversamente
dalla serotonina e allucinogeni
correlati (butofenina, ibogaina) che
presentano la sostituzione in 5.
Il nucleo della tetraidroarmina è
presente nella yohimbina e nella
reserpina. In quest’ultima prevale
il potere tranquillante dovuto alla
presenza della porzione 3,4,5trimetossibenzoica sottoforma di
estere.
NH
Tetraidroarmina
N
H
H3CO
CH3
N
N
H
Yohimbina
OH
H3COCO
OCH3
N
OCH3
OCO
N
H
H3CO
Reserpina
H3COCO
OCH3
OCH3
Psicodislettici
Derivati lisergici
E’ stato suggerito che la catena laterale della molecola della feniletilammina può ripiegare
verso l’anello benzenico simulando un nucleo indolico, come nel caso dell’LSD.
H3CO
H3CO
H3CO
H
N
H
Mescalina
LSD
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Psicodislettici
Derivati lisergici
L’acido lisergico si ottiene dall’idrolisi degli alcaloidi del’Ergot o calviceps purpurea, fungo
parassita delle graminacee, in particolare della segale.
Il principale derivato dell’acido lisergico ad attività allucinogena è la sua dietilammide.
L’ergotismo provoca contrazione, formicolio e gangrena delle dita, convulsioni, delirio e
allucinazioni.
I principali alcaloidi dell’ergot sono derivati dell’acido lisergico ed all’acido isolisergico.
I termini levorotatori corrispondenti all’acido lisergico sono attivi, mentre quelli
destrorotatori di acido isoligergico sono inattivi.
Acido lisergico (LSD)
Forma Levo
Acido isolisergico
(LSD)
Forma Destro
Dietilammide dell’LSD
Psicodislettici
Derivati lisergici e della claviceps purpurea
OH
O
O
N
NH
N
OH
N
O
O
R
NH
N
O
N
H
HN
Metisergide
R = Me Ergotamina (antiemicranico)
(antiemicranico)
R = iPr Ergocristina
Ergonovina, Ergometrina
(ossitocico)
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Psicodislettici
Derivati della cannabis sativa
OH
OH
La Canapa alla sommità delle
infiorescenze femminili produce una
resina provvista di effetti sul SNC
con comparsa di fenomeni
psicodislettici.
I prodotti resinosi meno attivi si
ricavano dalle foglie e dai frutti della
cannabis.
I nomi di questi prodotti sono:
Marihuana, Hashish e Bhang.
Il fumo o l’ingestione della canapa
porta a produzione di un senso di
benessere seguito da uno stato di
depressione e dalla perdita della
nozione di spazio e tempo.
I composti sono denominati
cannabinoidi che presentano una
struttura dibenzopiranica.
O
O
Cannabinolo
(CBN)
∆9-THC
OH
OH
O
HO
∆8-THC
Cannabidiolo
Psicodislettici
Allucinogeni vari
N
O
HO
NH2
+
N
HN
O
CH 3
COOCH 3
H
O
O
H
Muscimolo
Muscarina
O
Cocaina
HO
O
O
O
NH
HN
N
Cl
O
NH2
Acido ibotenico
Agonisti del recettore
del GABA. È una tossina
presente nell' Amanita
Chetamina
Anestetico dissociativo e se
ne può fare abuso ed uso
voluttuario.
Fenciclidina
Sostanza allucinogena di sintesi è un
precursore di alcune droghe ad azione
oppiomimetica
muscaria
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