Neurolettici

Neurolettici
(antipsicotici)
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Neurolettici
Ansiolitici
Neurolettici
Sedativi
Ipnotici
Anti
Anti
epilettici depressivi
triciclici
Anti
depressivi
Anti-MAO Psico
analettici
Anti
Parkinson
Zona
Antipsicotica
Zona
Sedativa
Psico
dislettici
Zona
Antidepressiva
Zona di
eccitazione
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
1
Neurolettici
FARMACI PSICOLETTICI: tutte le sostanze sedative del SNC
I FARMACI PSICOLETTICI sono distinti in:
a) Ipnotici: di tipo barbiturico e di tipo non barbiturico, utilizzati per indurre il sonno. Oggi i
barbiturici non vengono più usati con queste indicazioni.
b) Tranquillanti minori o Ansiolitici: comprendono essenzialmente le benzodiazepine, ad
attività sedativa, anticonvulsivante e miorilassante; (il cosiddetto effetto ansiolitico è in realtà
la risultante delle tre azioni principali delle benzodiazepine. Il rilassamento muscolare, come
lo si ottiene ad es. con il training autogeno, o in altro modo, ha un effetto ansiolitico).
Gli altri tranquillanti minori (meprobamati, ecc. hanno ormai un interesse storico).
c) Tranquillanti maggiori o Neurolettici: hanno un'attività sedativa ed antipsicotica
(antiallucinatoria ed antidelirante), non posseduta dai tranquillanti minori. Comprendono le
fenotiazine, i butirrofenoni, i tioxanteni, le dibenzoazepine, le dibenzotiazepine, le
fenilbutilpiperidine, le benzamidi, ecc.
d) Regolatori dell'umore: ad azione equilibratrice sulle oscillazioni affettive (carbonato di
litio e dipropilacetamide).
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Neurolettici
Psicosi
Definizione di Psicosi endogene (Schizofrenia)
Sindrome caratterizzata da manifestazioni psicologiche specifiche
Sintomi positivi
Sintomi negativi
•
•
•
•
•
•
• Notevole povertà di linguaggio e del
suo contenuto
• Appiattimento affettivo
• Incapacità di provare piacere
• Asocialità
• Mancanza di volontà, apatia
• Riduzione dell’attenzione
Allucinazioni
Delusioni
Incoerenza nel modo di parlare
Comportamenti bizzarri
Deliri
Incoerenza di affetti
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
2
Neurolettici
Ipotesi eziologiche delle psicosi
Dopaminergica
Tutti i neurolettici bloccano i recettori della dopamina nel SNC e in periferia.
L’ipotesi “dopaminergica” della schizofrenia (sintomi positivi determinati da una eccessiva
attività delle sinapsi DAergiche cerebrali) fu formulata nel 1965 in base all’osservazione che
tutti gli AP esercitano la loro azione bloccando i recettori DA-ergici D2 e la loro “potenza”
risulta strettamente correlata con tale attività e che gli agonisti DA-ergici (amfetamina)
tendono ad indurre psicosi, mentre i depletori di DA (reserpina) controllano i sintomi
positivi.
Serotoninergica
Si parlò successivamente della ipotesi serotoninergica della schizofrenia in base al riscontro
che gli agonisti 5HT-ergici (LSD e altri psicotomimetici) potevano mimare ed esacerbare
alcuni sintomi della schizofrenia. In generale la 5HT inibisce il rilascio di DA con effetti
differenti in ciascuna delle 4 vie DA-ergiche del SNC.
Oggi appare chiaro il coinvolgimento di entrambi i sistemi e l’importanza
dell’inibizione combinata.
L’efficacia dei neurolettici è strettamente legata alla loro capacità di legarsi preferibilmente
con i recettori D4 e di bloccare i recettori 5-HT2A.
L’interazione con i recettori D2 porta ad effetti parkinsoniano-simile
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Neurolettici
Recettori dopaminergici
•
•
Sono stati clonati ed identificati 5 diversi recettori della dopamina
Sulla base dell’affinità per i ligandi noti
si distinguono in due gruppi:
D1 (D1, D5)
D2 (D2, D3, D4)
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3
Neurolettici
Classificazione
Gli antipsicotici (neurolettici) interferiscono con le azioni della dopamina a
livello sinaptico. Gli antagonisti sono utilizzati nelle psicosi e nei disturbi
neurologici da iperattività dopaminergica quali: sindrome di Huntington e di
Gilles de la Tourette.
Gli agonisti agiscono come dopaminergici. Si impiegano anche nel Morbo
Parkinson.
Classificazione chimica
• Triciclici
Fenotiazine e derivati
Tioxanteni
Triciclici 6,7,6 (Diazepine, Tiazepine e Ossazepine)
• Butirrofenoni e difenilbutilpiperidine
• Benzamidi e salicilammidi
• Alcaloidi della Rauwolfia serpentina e derivati
• Benzisossazoli
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Neurolettici
Possibili classificazioni
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
4
Neurolettici
Modello farmacoforico
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Neurolettici
Triciclici: sviluppo delle Fenotiazine
O
O
CH3
N
O
N
N
CH3
O
CH3
CH3
CH3
CH3
Benzodiossani
Etanolammine
Difenidramina
(Antistaminici H1)
(Antistaminici H1)
(Antistaminico H1)
C2H5
CH3
CH3
N
N
C2H5
N
N
N
S
N
N
N
CH3
CH3
H3C
Dietazina
Etilendiammine
Tripelenammina
(Antiparkinson)
(Antistaminici H1)
(Antistaminico H1)
CH3
N
N
S
CH3
CH3
N
N
S
CH3
CH3
Clorpromazina
(Antipsicotico neurolettico)
Prometazina
(Antistaminico H1)
Cl
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5
Neurolettici
Triciclici: sviluppo delle Fenotiazine
I neurolettici fenotiazinici si distinguono in:
- Alifatiche (propilamine)
- Piperidiniche
- Piperaziniche
Essi bloccano reversibilmente il recettore D ed impediscono la normale trasmissione
neuronale.
Capostipite dei derivati fenotiazinici è la clorpromazina, da cui si possono effettuare
modifiche strutturali per ottenere composti di uguale attività.
La sovrapposizione con la dopamina tra l’anello benzenico clorurato e la catena laterale risulta
molto buona.
S
N
Cl
N
Clorpromazina
CH3
CH3
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Neurolettici
Fenotiazine alifatiche
S
S
N
N
N
Cl
CH3
N
CH3
CH3
CH3
Promazina
Clorpromazina
S
S
N
CF3
N
CH3
Trifluperazina
N
OCH3
CH3
N
CH3
CH3
CH3
Mepromazina
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6
Neurolettici
Fenotiazine piperidiniche
S
S
S
N
N
SCH3
S
CH3
N
O
N
CH3
CH3
N
Tioridazina
N
Mesoridazina
CH3
Mepazina
S
S
O
N
N
CN
S
N
O
Hanno minori effetti extrapiramidali
perché dotate di effetto
anticolinergico
CH3
CH3
N
N
OH
Periciazina
Pipotiazina
OH
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Neurolettici
Fenotiazine piperaziniche
S
N
X
N
N
Y
X
Y
Perfenazina
Fenotiazina
Cl
CH2CH2OH
Proclorperazina
Cl
CH3
Trifluperazina
CF3
CH3
Acetofenazina
COCH3
CH2CH2OH
Flufenazina
CF3
CH2CH2OH
Tiopropazato
Cl
CH2CH2OCOCH3
Tietilperazina
SCH2CH3
CH3
SO2N(CH3)2
CH3
Tioproperazina
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
7
Neurolettici
Sintesi del nucleo fenotizinico
La sintesi di fenotiazine avviene per ciclizzazione mediante trasposizione di Smiles:
sostituzione aromatica nucleofila intramolecolare.
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Neurolettici
Sintesi della catena laterale
HBr
Cl
Br
Cl
H2O2
H3C
H3C
N
H
CH3
N
Cl
H3C
SOCl2
CH3
Br
OH
H3C
N
H
CH3
N
OH
H3C
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
8
Neurolettici
Sintesi alternative
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Neurolettici
Analoghi delle fenotiazine
Diidroantracene
1-Aza-Fenotiazine
S
N
N
N
Protipendile
CHR
CH3
Derivati triciclici privi atomo di
zolfo e di azoto nell’anello
centrale tipici della
fenotiazina.
CH3
S
Cl
OCH 2 CH 2 N(CH 3 )2
Modificazione anello centrale da 6
a 7 termini
Zotepina
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
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Neurolettici
Effetto biologico delle catene laterali
Caratteristiche
-CH2CHCH2N(CH3)2
(CH2)n
-H2CH2CH2C
R
R = H, -OH
N
R
R = -CH3, -CH2CH2OH
CH3
Promazina
Trimeprazina
Attività
N
N
Ridazina
Mepazina
Perazina
Fenazina
Neurolettici
ad ampio spettro
Neurolettici
a lunga durata
Sedazione
psicomotoria
Attività
collaterale vegetativa
Attività antipsicotica
Attività concomitanti
extrapiramidali
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Neurolettici
Tioxanteni
S
S
S
SO 2N(CH3)2
Cl
N
N
CH3
CH3
N
CH3
Tiotixene
Clorprotixene
CF3
N
N
CH2CH2OH
Flupentixolo
S
Cl
N
N
L’isomero cis del tiotixene è più attivo dell’isomero
trans e del derivato saturo.
Sono in generale meno potenti dei derivati
fenotiazinici.
HO
trans (E) Clopentixolo
cis (Z) Clopentixolo (Zuclopentixolo)
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
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Neurolettici
Triciclici ad azione prolungata (profarmaci)
Composto
R1
Dose
(mg)
Durata
di azione
(week)
-CF3
25-100
1-2
-CF3
25-200
2-3
-Cl
25-100
1-2
100-200
1-2
S
R
N
R1
R
Fenotiazine
Flufenazina
enantato
Flufenazina
decanoato
Perfenazina
enantato
(CH2)3
(CH2)3
N
Tioxantene
Flupentixolo
decanoato
N
N
N
(CH2)2OCO(CH2)8CH3
(CH2)2OCO(CH2)5CH3
S
CF3
H
(CH2)2
N
N
(CH2)2OCO(CH2)8CH3
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Neurolettici
Atipici
Dibenzodiazepine: Clozapina, Olanzapina, Quetiapina.
Benzisissazolici: Risperidone, Ocaperidone, Ziprasidone.
Maggiore affinità per i recettori 5HT2A rispetto ai D2.
Scarsi o nulli effetti extrapiramidali.
Azione sui sintomi negativi della schizofrenia.
Efficacia nei pazienti schizofrenici refrattari alla terapia con antipsicotici
tipici.
Il rilascio dall’inibizione dei neuroni dopaminergici da parte di
antagonisti serotoninergici si traduce:
• a livello STRIATALE in un’aumentata liberazione di DA ed in una
riduzione dei sintomi extrapiramidali,
• a livello della CORTECCIA PREFRONTALE in un miglioramento dei
sintomi negativi.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
11
Neurolettici
Atipici
CH3
Sono detti neurolettici atipici in quanto hanno
trascurabili effetti di tipo extrapiramidale, dovuti
al blocco dei recettori D2 dello striato.
CH3
N
N
N
N
N
Tuttavia possono dare luogo ad altri effetti collaterali:
• Sedazione: blocco dei recettori H1.
Cl
• Stimolazione della secrezione di prolattina:
• Ginecomastia, amenorrea, disfunzioni sessuali.
• Aumento ponderale: blocco dei recettori 5-HT2C.
• Secchezza delle fauci: blocco recettori muscarinici.
• Aritmie cardiache: attivazione dei canali del potassio.
N
Cl
N
H
S
Clozapina
(monitorato per agranulocitosi)
CH3
Clotiapina
CH2CH2OCH2CH2OH
N
N
N
NH
N
N
N
N
N
Cl
Cl
O
Olanzapina
È uno dei migliori neurolettici
non H1 non D2
S
Lossapina
Quietapina
O
Amossapina
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Neurolettici
Atipici
Sintesi della Clozapina, Loxapina e Clotiapina
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Neurolettici
Butirrofenoni
Sono stati sviluppati derivati propiofenonici e butirrofenonici dell’analgesico narcotico Meperidina allo scopo
di aumentarne la potenza analgesica.
• Derivato propiofenonico: potenza analgesica 200 volte superiore a quella della meperdina.
• Derivato butirrofenonico: attività simile a quella della clorpromazina.
Meperidina
COOC2H5
Analogo propiofenonico
Analogo butirrofenonico
N
CH3
COOC2H5
COOC2H5
N
N
CH2CH2CO
CH2CH2CH2CO
analgesico
Analgesico con proprietà
neurolettiche.
Per eliminarle si è pensato
di sintetizzare l’estere
inverso
Il sintone aveva solo proprietà neurolettiche, però veniva inattivato rapidamente per ossidrilazione in
para. Si è arrivati così all’Aloperidolo.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Neurolettici
Butirrofenoni
Cl
OH
Potente deprimente
centrale
OH
F3C
N
OH
F
CH2CH2CH2CO
Aloperidolo
CH2CH2CH2CO
F
Trifluperidolo
HN
HN
O
N
N
Depressione
centrale
limitata,
antiemetico
intenso,
simpaticolitico
N
N
CH2CH2CH2CO
O
H3C
Più potente
dell’aloperidolo.
Attivante
psicomotorio
F
Moperone
HN
Depressione
centrale,
antiemetico
O
N
Neurolettico
potente usato per
indurre anestesia.
Antiemetico
N
CH2CH 2CH2CO
N
N
F
CH2CH2CH2CO
CH2CH2CH2CO
F
Benperidolo
Spiperone
F
Droperidolo
N
N
CONH2
N
Antipsicotico > simpaticolitico
N
CH2CH2CH2CO
Azaperone
N
CH2CH2CH2CO
F
Pipamperone
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Neurolettici
Butirrofenoni: relazione struttura attività
• Il gruppo amminico terziario sulla catena acilica è essenziale per ottenere un'efficace
attività neurolettica.
• L'atomo di fluoro in para potenzia l’attività ed aumenta la durata d’azione.
• Modifiche della catena trimetilenica riducono l'attività.
• La sostituzione del C=O con C=S oppure C=CH2 riduce l'attività.
• Sono possibili modifiche a livello del gruppo Y (Spiperone e Droperidolo).
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Neurolettici
Butirrofenoni
Sintesi dell’Aloperidolo
a)
Cl
OH
CH2O
NH2
NH4Cl + CH2O
HO
HN
HO
HCl
H2O
Cl
Cl
H2C
HCl
HN
CH3
CH2+
HO
Cl
Cl
Cl
Cl
HCl
H
H
H
O+
O
N
H
OH
N
H
OH
N
H
N
N
N
H
H2O
H
Cl
Cl
Cl
Cl
F
O
OH-
HBr
Br
OH
F
N
O
N
H
N
H
N
H
Cl
OH
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
14
Neurolettici
Butirrofenoni
Sintesi dell’Aloperidolo
ed analoghi
b)
O
OEt
O
NH2
N
NaH
OEt
OEt
N
O
H
O
H
COOEt
H +,
R
R
R
Pd/C, H2
HN
MgBr
N
N
K2CO3
O
OH
OH
F
Cl
O
= 4-Cl
F
R
= 4-CH3
N
O
= 3-CF3
OH
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Neurolettici
Derivati difenil butil piperidinici
La modificazione della catena laterale dell’aloperidolo con sostituzione di funzione
chetonica con una nuova funzione di-4-fluorofenilmetilica genera i neurolettici
difenilbutilpiperidinici: Pimozide, Penfluridolo e Fluspirilene. Essi hanno durata d’ azione
più lunga dei butirrofenoni.
F
F
O
N
N
OH
N
NH
F3C
F
F
Pimozide
Cl
Penfluridolo
Trattamento acuto della schizofrenia e
della sindrome di Tourette
F
N
N
Fluspirilene
O
N
H
F
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
15
Neurolettici
Benzammidi
OCH3
Questa classe di composti ha come capostipite la
Metoclopramide, che deriva dall'introduzione di
un atomo di cloro sull'anello benzenico dell'ortometossiprocainammide, anestetico locale e potente
antiemetico.
La Metoclopramide è provvista di una modesta
attività anestetico locale, mentre possiede una
buona attività antiemetica e antipsicotica
(antidopaminergica).
O
C2H5
N
N
H
C2 H5
H2 N
Cl
Metoclopramide
Sono stati pertanto preparati numerosi derivati
benzammidici per fare emergere l'attività
antipsicotica.
Tra questi spicca la Sulpiride, nella quale la
presenza di un raggruppamento sulfonammidico
conferisce il profilo farmacologico desiderato, ma a
scapito della lipofilia.
OCH3
O
CH2CH3
N
N
H
SO2NH2
Sulpiride
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Neurolettici
Benzammidi
OCH3
O
N
OCH3
N
H
H2N
O
N
N
H
CH3
H2N
Cl
Clebopride
Cl
Emonapride
A differenza della Metoclopramide e della Sulpiride, questi due analoghi strutturali
Clebopride e Emanapride necessitano della presenza di un gruppo benzilico
sull'azoto (importante sia per la lipofilia che per l'attività antipsicotica).
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
16
Neurolettici
Benzammidi e salicilammidi
Tra i più potenti e selettivi antagonisti D2 si annoverano altre benzamidi (Remoxipride)
caratterizzate da centri di asimmetria e dalla presenza di OH in orto alla ammide ovvero
salicilammidi (Raclopride, FLA797 e FLB 463).
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Neurolettici
Confronto conformazionale: benzamidi-salicilamidi
Legami idrogeno intramolecolari formati dalle Salicilammidi (A) e dalle Benzammidi (C),
in relazione alla conformazione assunta dalla Remoxipride (B).
In quest'ultimo caso, la presenza dei due gruppi OMe produce un impedimento sterico
che previene la formazione di legami idrogeno. La più modesta affinità recettoriale della
Remoxipride è stata posta in relazione con l'assenza del legame H intramolecolare
caratteristico dei derivati salicilammidici.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
17
Neurolettici
Salicilamidi
Sintesi Remoxipride e FLA 797
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Neurolettici
Alcaloidi della Rauwolfia e derivati benzo-chinolizinici
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
18
Neurolettici
Alcaloidi della Rauwolfia e derivati benzo-chinolizinici
OCH3
N
R
OCO
N
H
OCH3
H3OCO
OCH3
OCH3
R = H Deserpidina
R = OCH3 Metoserpidina
OCH3
N
H3CO
OCOCH=CH
N
H
Rescinammina
H3OCO
H3CO
N
Tetrabenazina
H3CO
CH2CH
O
CH3
CH3
OCH3
OCH3
OCH3
La Tetrabenazina meno potente della
reserpina. Antipsicotico nelle forme acute
e croniche maniacale ed allucinatorio, nei
disturbi del sistema nervoso
extrapiramidale e nelle agitazioni
psicomotorie.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Neurolettici
Benzisossazoli
Risperidone
I nuovi antipsicotici, con azione dopaminergica su D2 e serotonergica 5-HT2 combinata
come il Risperidone sembrano offrire migliori profili di sicurezza ed efficacia in studi
controllati di pazienti adulti e appaiono essere perciò agenti farmacoterapeutici promettenti
nella psichiatria infantile.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
19
Profilo comparativo dei neurolettici
Promazina
Clopentixolo
Cloprotixene
Tioridazina
Neurolettici ad ampio spettro
Effetto ipnoinducente
Levopromazina
Clotiapina
Clorpromazina
Reserpina
Aloperidolo
Trifluoperazina
Perfenazina
Flufenazina
Moperone
Tiopropazato
Flupentixolo
Neurolettici a lunga durata
Tiotixene
Tioproperazina
Benperidolo
Effetto “antipsicotico”
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Stimolanti SNC
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
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Stimolanti SNC
Classificazione
Analettici centrali
(Stimolanti sistema respiratorio
e vascolare)
Timolettici
(antidepressivi triciclici)
Timeretici
(inibitori MAO)
Psicoanalettici
Stimolanti psicomotori
(Metilxantine, amfetamine,
psicostimolanti)
Psicodislettici
(Allucinogeni, psichedelici)
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Stimolanti SNC: Psicoanalettici - Timolettici
Classificazione basata sul meccanismo di azione
1. Inibitori della ricaptazione delle monoamine (composti triciclici)
a. Dibenzoazepine
b. Dibenzodiazepine
c. Cicloeptatrieni
d. Altri eterociclici fusi
2. Inibitori delle MAO (irreversibili e non)
3. Inibitori selettivi della ricaptazione della 5HT (SSRI)
4. Inibitori della ricaptazione mista NA e 5HT (SNRI)
5. Farmaci noradrenergici
6. Farmaci dopaminergici
7. Altri farmaci
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
21
Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici
Bersagli terapeutici nel sistema serotoninergico
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici
Inibitori re-uptake aminergico
Comunemente indicati come
antidepressivi triciclici (6,7,6 o
6,6,6).
L'anello centrale contiene di
solito uno o due eteroatomi.
Il loro modo d'azione è
l'inibizione a livello della sinapsi
del riassorbimento delle amine
biogene (NA, 5HT, DA),
rendendole di conseguenza
maggiormente disponibili.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
22
Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici
Inibitori re-uptake aminergico
SAR composti triciclici
a) Sono essenziali i tre cicli condensati (6,7,6) con la catena laterale basica.
b) E' essenziale per l'attività antidepressiva che i due nuclei aromatici non siano coplanari,
ma affacciati. All'aumento dell'angolo diedro corrisponde un aumento dell'attività.
c) La sostituzione sugli anelli aromatici diminuisce generalmente l'attività.
d) La ramificazione della catena non modifica sensibilmente l'attività, mentre un allungamento
o un accorciamento della catena provocano dalla diminuzione alla perdita di attività.
e) La presenza della funzione amminica primaria (NH2) oppure terziaria (NMe2) conferiscono
un'attività paragonabile ai composti. I derivati provvisti di ammina secondaria (NHMe) sono
in genere più potenti.
f) La sostituzione della funzione amminica terziaria (NMe2) con gruppi alchilici più ingombranti
determina perdita dell'attività.
g) La catena laterale "piperazinica" potenzia la componente sedativa centrale (Opipramolo).
Effetti secondari/collaterali
A livello periferico: inibizione secrezioni, disturbi visivi, stipsi, ritenzione urinaria; ipotensione
posturale, tachicardia, aritmie (Effetti parasimpaticolitici).
SNC: sedazione.
In generale: allergie, fotosensibilizzazione, ittero, discrasie.
Queste manifestazioni sono ridotte/attenuate con i derivati più recenti
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici
Inibitori re-uptake aminergico – Derivati 5H-dibenzo[b,f]azepinici
N
X
R
N
R1
Lofepramina
Azione sedativa
(Antiepilettici
carbamazepino
-analoghi)
N
Opipramolo
N
N
OH
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
23
Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici
Inibitori re-uptake aminergico - Derivati 5H-dibenzo[b,f]azepinici
Sintesi dell’Imipramina e della Desimipramina
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Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici
Inibitori re-uptake aminergico - Derivati 5H-dibenzo[b,f]azepinici
CH2Cl ClH2C
Sintesi dell’Opiprazolo
NO2
H2, Pt
EtONa
O2N
2 HCl
NH3
NH2 H2N
NO2 O2N
Br
O
Br
N
O
(CH3CO)2)O
N
H
N
N
O
COCH3
H
H
N
O
COCH3
OH
O
KBr, CH3COOK
Cl
Cl(CH2)3OH
KOH
N
H
N
H
H2O
HN
S
O
N
OH
N
HO
N
N
O
HO S
O
O
Opipramolo
S
O
O
N
OH
N
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Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici
Inibitori re-uptake aminergico - Derivati 5H-dibenzo[b,f]azepinici
Sintesi della Dibenzepina
Dibenzepina
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Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici
Inibitori re-uptake aminergico – Derivati cicloeptatrienici
CH3
CHCH2CH2N
H
CHCH2CH2N
CH3
CH3
Amitriptilina
Nortriptilina
O
CHCH2CH2N
NOCH2CH2N
CH3
CH3
Nossiptilina
S
CH3
CHCH2CH2N
CH3
CH3
CH3
Doxepina
Dosulepina
Forma trans non attiva
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Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici
Inibitori re-uptake aminergico – Derivati cicloeptatrienici
Sintesi dell’Amitriptilina
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Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici
Inibitori re-uptake aminergico – Derivati cicloeptatrienici
Sintesi della Nortriptilina
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Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici
Inibitori re-uptake aminergico – Triciclici di seconda generazione (atipici)
La Mianserina deriva da un antistaminico H1 Fenbenzamina.
Antagonista α2-adrenergico, è anche un potente antagonista della
serotonina e dell’istamina. Attività ansiolitica pari alle BDZ
Mianserina
CH3
N
H3C
CH3
H3C
CH3
N
N
N
CH2CH2CH2N
Dimetacrina
CH3
CH3
CHCH2CH2N
Melitracene
CH3
Mirtazapina
CH3
Antagonista α2-adrenergico
S
Maprotilina
Attività simile
all’imipramina,
amitriptilina. Inizio
rapido attività.
Clorprotixene
H
CH2CH2CH2N
CH3
Neurolettico
con marcata
attività
antidepressiva
Cl
CHCH2CH2N
CH3
CH3
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Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici
Inibitori re-uptake aminergico – Triciclici di seconda generazione (atipici)
Sintesi della Mianserina
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Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici
Inibitori re-uptake aminergico – Triciclici di seconda generazione (atipici)
Sintesi della Metacrina
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