Tecniche di brain stimulation in disturbi psichiatrici resistenti

Rassegne
Tecniche di brain stimulation in disturbi psichiatrici resistenti:
indicazioni e prospettive
Brain stimulation techniques in the treatment of refractory psychiatric disorders:
current and future directions
BERNARDO DELL’OSSO, ALFREDO CARLO ALTAMURA
Dipartimento di Scienze Cliniche “L. Sacco”, Cattedra di Psichiatria, Università di Milano
RIASSUNTO. Sebbene i progressi dell’ultimo ventennio in campo farmacologico abbiano consentito un miglioramento sostanziale in termini di prognosi e qualità di vita in pazienti affetti da disturbi psichiatrici, una non trascurabile parte di questi
rimane refrattaria ai comuni interventi terapeutici. Quella della resistenza al trattamento rappresenta una sfida continua per
i clinici e i ricercatori del settore e, nell’ultimo decennio, sono state sperimentate diverse forme di trattamento, tra cui strategie di associazione farmacologica e psicoterapica e interventi di brain stimulation, nell’ottica di ampliare le opzioni terapeutiche in pazienti con disturbi resistenti al trattamento. In particolare, il crescente impiego della brain stimulation ha portato
alcuni autori a considerare tale ambito come una sorta di “terza via” di trattamento accanto ai tradizionali interventi di psicofarmacologia e psicoterapia. Nell’ambito della brain stimulation rientrano la stimolazione del nervo vago (VNS), la stimolazione magnetica transcranica (TMS), la stimolazione cerebrale profonda (DBS) e una recente evoluzione della terapia elettroconvulsivante, la terapia convulsivante magnetica (MST). Tuttavia, è bene ricordare che nessuna delle tecniche menzionate ha ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento dei disturbi psichiatrici, a eccezione della VNS, di recente approvata per il trattamento della depressione maggiore resistente. Allo stato attuale, pertanto,
tali tecniche sono da considerarsi sperimentali. Nel presente articolo vengono presentate le principali tecniche di brain stimulation discutendone il razionale, i principali studi pubblicati, le attuali indicazioni e le prospettive future.
PAROLE CHIAVE: brain stimulation, stimolazione magnetica transcranica (TMS), stimolazione cerebrale profonda (DBS),
stimolazione del nervo vago (VNS), terapia convulsivante magnetica (MST), resistenza al trattamento.
SUMMARY. Although the acquisitions of the last two decades in the pharmacological treatment of psychiatric disorders have
improved the prognosis and the quality of life of patients, a consistent part of subjects remain refractory to the standard recommended treatments. Treatment-resistant psychiatric disorders represent an ongoing challenge for clinicians and researchers, and over the last decade, different forms of treatment, including pharmacological augmentation strategies, psychotherapy augmentation and brain stimulation, have been investigated in order to open new prospects of treatment in this
field. Brain stimulation approaches to neuropsychiatric disorders have been increasingly investigated and are currently defining a “third way” of treatment, besides the traditional ones of psychopharmacology and psychotherapy. These include Transcranial Magnetic Stimulation (TMS), Deep Brain Stimulation (DBS), Vagus Nerve Stimulation (VNS), Electroconvulsive
Therapy (ECT), and the recent development of a new form of convulsive treatment, Magnetic Seizure Therapy (MST). Nevertheless, none of the mentioned treatments, except VNS for treatment-resistant major depression, has received the Food and
Drug Administration (FDA) approval for the treatment of psychiatric disorders, and currently, these techniques should be
considered investigational. The aim of the present review was to present the mentioned techniques describing the rational of
their use in psychiatric disorders, the procedure, main results of published trials and future directions.
KEY WORDS: brain stimulation, Transcranial Magnetic Stimulation (TMS), Deep Brain Stimulation (DBS), Vagus Nerve
Stimulation (VNS), Magnetic Seizure Therapy (MST), treatment resistance.
E-mail: [email protected]
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 5
289
Dell’Osso B, Altamura AC
INTRODUZIONE
Dall’introduzione della terapia elettroconvulsivante (ECT), avvenuta più di 70 anni fa, la ricerca psichiatrica si è avvalsa della stimolazione elettrica cerebrale per il trattamento di alcuni disturbi mentali. Nell’ultimo ventennio è stata dedicata grande attenzione
allo sviluppo di nuove tecniche, meno invasive e verosimilmente più selettive, di stimolazione dei sistemi
corticali e sottocorticali. La disponibilità di nuovi
mezzi in grado di stimolare focalmente specifiche aree
cerebrali ha incentivato la ricerca di specifici circuiti
cerebrali implicati nella risposta al trattamento (1). La
possibilità di ottenere informazioni sui meccanismi fisiopatologici che sottendono specifici disturbi psichiatrici ha rappresentato il primo motivo d’interesse nei
confronti della brain stimulation. Successivamente, la
scoperta di possibili effetti terapeutici associati all’impiego delle tecniche di brain stimulation, generalmente casuale, ha contribuito al crescente interesse in termini di sviluppo di nuovi metodi di trattamento. A dimostrazione di ciò, il continuo incremento di pubblicazioni relative alla brain stimulation, e alle potenziali indicazioni terapeutiche di questa, avvenuto nell’ultimo decennio (Figura 1). Infine, il problema della resistenza al trattamento, di tipo farmacologico in particolare. Sebbene i progressi compiuti in campo psicofarmacologico nell’ultimo ventennio abbiano portato
a un miglioramento sostanziale della prognosi e della
qualità di vita nei pazienti con disturbi psichiatrici,
una cospicua parte di questi, con percentuali diverse a
seconda del disturbo preso in considerazione (per es.,
40-60% dei casi nel Disturbo Ossessivo-Compulsivo,
DOC) (2), rimane refrattaria o mostra una risposta
clinica insoddisfacente ai comuni trattamenti farmacologici e psicoterapici raccomandati dalle linee-guida
internazionali. Il problema della compliance al trattamento, ridotta a causa degli effetti collaterali di alcune terapie farmacologiche, e la presenza di disturbi
psichiatrici in particolari popolazioni (3) – anziani,
Figura 1. Numero di pubblicazioni relative alla brain stimulation
presenti in PubMed nell’ultimo decennio.
bambini, donne in gravidanza e pazienti affetti da patologie che limitano o impediscono l’utilizzo di trattamenti psicofarmacologici – hanno rappresentato e
rappresentano ulteriori stimoli all’utilizzo e allo sviluppo di metodiche alternative.
Al di là della terapia elettroconvulsivante, la cui efficacia nella cura della depressione resistente e in altre forme di depressione maggiore è stata ampiamente dimostrata (4), e nel cui ambito la ricerca ha mostrato costanti progressi nell’ultimo ventennio (5,6),
nuove tecniche di stimolazione cerebrale più o meno
invasive, e tuttavia più selettive e verosimilmente associate a un minor carico di effetti collaterali, si stanno imponendo all’attenzione clinica negli ultimi anni
(Tabella 1). La stimolazione magnetica transcranica
(Transcranial Magnetic Stimulation, TMS), la stimolazione cerebrale profonda (Deep Brain Stimulation,
DBS), la stimolazione del nervo vago (Vagus Nerve
Stimulation, VNS) e la terapia convulsivante magnetica (Magnetic Seizure Therapy, MST) rappresentano
attualmente le tecniche di brain stimulation su cui si
sta maggiormente concentrando l’interesse clinico, e
Tabella 1. Metodiche d’intervento alla base delle tecniche di brain stimulation
Metodiche d’intervento
Transcranial Magnetic Stimulation (TMS)
magnetiche
con impianto
continue
•
Deep Brain Stimulation (DBS)
•
Electroconvulsive Therapy (ECT)
Magnetic Seizure Therapy (MST)
convulsive
•
•
•
•
Vagus Nerve Stimulation (VNS)
•
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 5
290
•
Tecniche di brain stimulation in disturbi psichiatrici resistenti: indicazioni e prospettive
dalle quali è lecito aspettarsi ulteriori sviluppi nel
prossimo futuro. Nondimeno, è bene ricordare che l’utilizzo di tali tecniche è allo stato attuale da considerarsi sperimentale, e che nessuna delle tecniche citate
ha ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration o dall’EMEA per il trattamento dei disturbi psichiatrici, a eccezione della VNS che ha di recente (18 luglio 2005) ottenuto l’approvazione per il
trattamento della Depressione Maggiore Resistente
(DMR).
VAGUS NERVE STIMULATION (VNS)
Razionale alla base della VNS
Il nervo vago è stato tradizionalmente considerato
un nervo parasimpatico afferente deputato al controllo di importanti funzioni del sistema vegetativo quali
la frequenza cardiaca e la motilità gastrica. Tuttavia, il
nervo vago è composto per l’80% da fibre afferenti che
portano informazioni al cervello da distretti corporei
situati a livello addominale, toracico, del collo e della
testa. I corpi cellulari degli assoni afferenti sensoriali
del nervo vago risiedono all’interno del ganglio nodoso e proiettano al nucleo del tratto solitario. Questo a
sua volta invia proiezioni a livello corticale e sottocorticale per mezzo di vari circuiti, il più importante dei
quali proietta al Nucleo Parabrachiale (NP) e al Locus
Coeruleus (LC), aree cerebrali coinvolte nella fisiopatologia dei disturbi dell’umore (7,8). I nuclei menzionati, infatti, inviano a loro volta proiezioni all’ipotalamo e ad alcune regioni del talamo che controllano la
corteccia insulare, prefrontale e orbitofrontale. Sono,
inoltre, presenti connessioni dirette tra il NP e il LC e
l’amigdala e il nucleo della stria terminale, strutture
implicate nella regolazione dell’umore e del riconoscimento delle emozioni (9). La stimolazione di tali aree
costituirebbe in ultima analisi il razionale alla base dell’effetto terapeutico elicitato dalla VNS nella patologia
depressiva (10). Inoltre, in studi con animali e soggetti
sani (11-13), la VNS ha dimostrato la capacità di alterare la concentrazione di alcuni neurotrasmettitori e
relativi metaboliti (GABA, 5H1AA, acido omovanillico) nel liquor cerebrospinale. Infine, la VNS possiede
spiccati effetti anticonvulsivanti, come dimostrato in
trial di ricerca e di trattamento, e diversi farmaci anticonvulsivanti hanno mostrato capacità antidepressive.
D’altro canto, l’ECT, uno dei trattamenti antidepressivi più efficaci utilizzati nella pratica clinica internazionale, possiede proprietà anticonvulsivanti che sono
state messe in relazione con il suo effetto antidepressivo (14,15).
Descrizione della tecnica
La VNS consiste nella stimolazione del nervo vago
cervicale di sinistra mediante l’uso di un apparecchio
elettronico, il sistema NeuroCybernetic Prosthesis
(NCP) (16,17). Tale procedura è stata inizialmente
commercializzata per il trattamento dell’epilessia, nelle forme convulsive parziali resistenti, nel 1994 in Europa e nel 1997 negli Stati Uniti. La VNS operata mediante il sistema NCP presenta numerose analogie alla pratica d’impianto del pacemaker cardiaco. In entrambi i casi, un generatore d’impulsi impiantato nel
sottocute invia segnali elettrici a un organo per mezzo
di un elettrodo impiantato. L’intervento chirurgico
d’impianto è simile nelle 2 tecniche, sebbene sia ovviamente diverso l’organo stimolato. Nella VNS, elettrodi elicoidali bipolari vengono avvolti attorno al
nervo vago, nell’area del collo e in prossimità della carotide, mediante un’incisione separata. L’elettrodo
viene poi connesso al generatore tramite un cavo di
collegamento posizionato nel sottocute (Figura 2).
L’intervento chirurgico ha una durata complessiva generalmente inferiore alle 2 ore. Una volta terminato
l’intervento chirurgico, si è soliti attendere una o due
settimane prima di attivare la stimolazione. Il sistema
Figura 2. Vagus Nerve Stimulation: immagine delle diverse componenti (generatore d’impulsi, cavo di connessione ed elettrodi) così
come appaiono dopo l’intervento chirurgico d’impianto.
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 5
291
Dell’Osso B, Altamura AC
di programmazione NCP permette, tramite un pc, la
comunicazione con il generatore, nonché la regolazione non invasiva dei parametri di stimolazione (ampiezza e frequenza degli impulsi, intervallo e durata
dei treni d’impulsi), il controllo del corretto funzionamento del generatore e l’acquisizione dei dati. Il sistema NCP si avvale di meccanismi di controllo che minimizzano la possibilità di un danneggiamento tissutale dovuto a una stimolazione anomala. Inoltre, a ogni
paziente viene consegnato un magnete che, posto in
corrispondenza del generatore, disattiva la stimolazione fino a quando non venga rimosso e la stimolazione
riprenda regolarmente.
Costi della strumentazione e relativi alla procedura
d’impianto
Negli Stati Uniti il costo dell’apparecchiatura per
VNS accoppiato con il sistema NCP si aggira intorno ai
9000 dollari. A tale cifra si aggiunono i costi relativi alla procedura d’impianto per una cifra totale che si aggira tra i 12.000 e i 25.000 dollari (10). Una volta avvenuto l’impianto, i costi sono minimi e si limitano al
cambio delle batterie che hanno una durata media di
circa 7 anni (18) a seconda dei parametri di stimolazione utilizzati. Un confronto con i costi relativi a una cura farmacologica per la depressione o a un ciclo di terapia elettroconvulsivante seguita da terapia di mantenimento, quantificabili nell’ordine di 1000 dollari la prima, e tra i 10.000 e i 30.000 dollari la seconda (10), può
essere fuorviante in quanto la VNS rappresenta tipicamente una terapia di mantenimento con costi iniziali
relativamente elevati e minimi nei tempi successivi.
Effetti collaterali
Studi con VNS nell’epilessia (11,19) in ampi campioni di pazienti hanno evidenziato nell’1,5% dei casi
la presenza di un’infezione postchirurgica che ha portato alla rimozione della strumentazione impiantata.
Altri eventi avversi connessi all’intervento chirurgico,
risoltisi nel giro di un paio di settimane, comprendevano paralisi della corda vocale di sinistra (1% dei casi),
paresi della parte inferiore del muscolo facciale (1%
dei casi), dolore e accumulo di liquidi attorno allo stimolatore (0,5% dei casi). I principali eventi avversi del
periodo postoperatorio, evidenziati nel 10% circa dei
pazienti, consistevano in dolore (29%), tosse (14%),
alterazioni della voce (13%), dolore al petto (12%) e
nausea (10%). Tali eventi sono stati considerati da lievi a moderati nella maggioranza dei casi. Nessun effet-
to collaterale di tipo cognitivo (sedazione), affettivo o
motorio è stato riportato. Nei trial che hanno impiegato la VNS nel trattamento della DMR (20-24), gli effetti collaterali sono stati analoghi per tipologia e frequenza a quelli evidenziati negli studi condotti in pazienti con epilessia.
Attuale impiego nella pratica clinica e prospettive future
La VNS è l’unica tecnica di brain stimulation ad
aver ricevuto l’approvazione dalla FDA (luglio 2005)
per il trattamento della DMR, oltre l’ECT.
Uno studio in aperto (20) di fase acuta della durata
di 10 settimane ha evidenziato una percentuale di risposta (riduzione >50% del punteggio ottenuto alla
Hamilton Depression Rating Scale, Ham-D28) (21) pari al 30,5% in un campione di 59 pazienti ambulatoriali con diagnosi di DMR. Studi successivi (22) di followup sul medesimo campione hanno evidenziato una
percentuale di risposta del 44% e di remissione pari al
27% dopo un anno di VNS, e del 44% di risposta e del
22% di remissione dopo 2 anni di VNS.
Nel 2005, uno studio naturalistico (23) sugli effetti
della VNS somministrata per 12 mesi in un campione
di 202 pazienti con DMR ha mostrato una percentuale di risposta (riduzione ≥50% del punteggio ottenuto
alla Ham-D24) nel 27,2% dei casi e di remissione
(Ham-D24 ≤9) nel 15,8% dei casi.
Recentemente è stato pubblicato il primo studio
controllato (24) della durata di 10 settimane su un
campione di 235 pazienti ambulatoriali con DMR trattati con VNS. Al termine dello studio, il 15,2% dei pazienti che avevano ricevuto la stimolazione attiva venivano classificati come responder (riduzione ≥50%
del punteggio ottenuto alla Ham-D24), in confronto al
10% di quelli che avevano ricevuto una stimolazione
inattiva (sham o masked). La differenza di punteggi tra
i pazienti trattati con la VNS attiva e quelli trattati con
la sham non è stata statisticamente significativa, e i risultati del follow-up sono attesi nei prossimi mesi.
In sintesi, la VNS è apparsa efficace nel trattamento
della DMR, sebbene l’unico studio controllato in un
ampio campione di pazienti con DMR non abbia fornito risultati in linea con gli studi in aperto pubblicati
in precedenza. Gli effetti collaterali legati alla VNS sono apparsi moderati, soprattutto nel lungo termine. La
mancanza di sedazione e di altri effetti collaterali di tipo cognitivo appare degna di nota in confronto ad altri trattamenti di tipo farmacologico. Attualmente non
sono disponibili studi pubblicati sull’utilizzo di tale
tecnica in altri disturbi psichiatrici. È ipotizzabile un
progressivo incremento dell’impiego della VNS nel
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 5
292
Tecniche di brain stimulation in disturbi psichiatrici resistenti: indicazioni e prospettive
trattamento della DMR nel prossimo futuro e l’utilizzo della stessa in termini di ricerca in altri disturbi psichiatrici resistenti.
TRANSCRANIAL MAGNETIC STIMULATION (TMS)
Razionale alla base della TMS e descrizione della tecnica
I primi ricercatori a estendere il campo di ricerca
della TMS ai disturbi neuropsichiatrici sono stati
Bickford, et al. nel 1987 (25), descrivendo temporanee
elevazioni dell’umore in numerosi soggetti sani che ricevevano stimolazioni a impulso singolo (single-pulse)
a livello della corteccia motoria. Da allora, un numero
crescente di ricerche ha indagato la potenziale efficacia della TMS in diversi disturbi psichiatrici (26).
La TMS è una tecnica non invasiva che trasmette
impulsi magnetici alla corteccia cerebrale per mezzo di
un coil applicato direttamente sul capo del paziente.
La strumentazione necessaria alla TMS si compone di
uno stimolatore (una main unit collegata a 2/4 accumulatori) che genera brevi impulsi di corrente elettrica variabile per intensità e frequenza, e di un coil connesso allo stimolatore (Figura 3).
I campi magnetici passano attraverso lo scalpo e la
scatola cranica senza impedenza, contrariamente a
quanto avviene con la diretta applicazione della corrente (ECT) (27). Ciò significa che una minor quantità
di corrente elettrica viene trasmessa al cervello nella
TMS rispetto all’ECT, e che la TMS può stimolare aree
della corteccia cerebrale in maniera più selettiva e con
meno effetti collaterali. Quando la TMS viene applicata in treni d’impulsi, come di solito avviene nella pratica clinica, viene indicata come TMS ripetitiva o rTMS.
I protocolli relativi all’impiego della TMS sono generalmente divisi in 2 tipi di procedure a seconda della
frequenza di stimolazione adoperata: TMS a bassa frequenza (<1 Hz) e TMS ad alta frequenza (fino a 20
Hz). A seconda dei parametri di stimolazione adoperati (frequenza, intensità di stimolazione), stimoli forniti ripetutamente a specifiche aree corticali possono
diminuire o potenziare l’eccitabilità delle aree stimolate (28-30) e modificare la perfusione sanguigna all’interno di queste (31,32).
Generalmente le applicazioni di TMS hanno una
durata compresa tra i 20 e i 40 minuti, si ripetono consecutivamente per 5 giorni alla settimana per un periodo compreso tra le 2 e le 4 settimane. La procedura
non richiede alcuna anestesia ed è indolore. Talora,
vengono riportate cefalea e confusione mentale al termine della seduta. Tali sensazioni sono tipicamente
temporanee. Viene richiesto al paziente di utilizzare
Figura 3. Transcanial Magnetic Stimulation (TMS). Il macchinario
include da 2 a 4 accumulatori, una main unit, un pc, cavi di collegamento e un coil, a forma di 8 in questa figura.
dei tappi per le orecchie per una migliore tolleranza al
rumore associato alla stimolazione.
Il macchinario completo per la TMS ha un prezzo
compreso tra i 35.000 e i 50.000 euro, sebbene esistano
differenze di prezzo relative alla potenza dell’apparecchio e a componenti accessorie.
Trial clinici con TMS e prospettive future
La TMS è stata utilizzata in modo crescente nell’ultimo decennio in vari disturbi psichiatrici (depressione
maggiore unipolare e bipolare, disturbi d’ansia come il
DOC, il disturbo di panico, disturbo d’ansia generalizzata e post-traumatico da stress) in relazione alla non in-
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 5
293
Dell’Osso B, Altamura AC
vasività e al buon profilo di tollerabilità di questa tecnica. Il maggior numero di studi controllati è stato condotto in pazienti con DMR, ed è in tale ambito che la
TMS ha mostrato i risultati più interessanti. Alcune recenti review sull’efficacia antidepressiva della TMS hanno fornito valutazioni differenti in merito, dal supporto
dell’efficacia antidepressiva di tale tecnica (33), alla conclusione che ancora non vi siano dati sufficienti a formulare un tale giudizio (34). Quattro recenti metanalisi
sull’efficacia della TMS nella depressione hanno indicato un effetto positivo di questa tecnica che variava in
ampiezza da moderato a consistente (34-37). Sebbene la
TMS non abbia ancora ottenuto l’indicazione dalla
FDA per il trattamento della depressione maggiore, e il
suo utilizzo debba ancora ritenersi investigazionale, sono in corso di svolgimento negli Stati Uniti studi multicentrici con ampi campioni di pazienti da cui è lecito
aspettarsi, in caso di risultati positivi, l’approvazione per
il trattamento della depressione maggiore in tempi brevi. Quello relativo ai parametri di stimolazione da impiegare durante le sedute di TMS rappresenta ancora un
punto dibattuto con risultati positivi ottenuti sia con la
stimolazione in alta frequenza sulla corteccia prefrontale dorsolaterale (CPFDL) di sinistra, sia in bassa frequenza sulla medesima zona a destra. Sebbene entrambe le procedure utilizzino frequenze che rientrano nei
parametri di sicurezza stabiliti dalle linee-guida sull’utilizzo della TMS (38), la stimolazione in bassa frequenza
potrebbe forse essere preferibile in virtù di un minor rischio legato alla possibile insorgenza di crisi convulsive
(39). Tale evenienza, per quanto rara, rappresenta nondimeno la complicanza più rischiosa relativa all’utilizzo
della TMS. Oltre alla frequenza e all’intensità di stimolazione, anche l’area da trattare, la durata del trattamento, e l’eventuale necessità di effettuare cicli di mantenimento rappresentano aspetti pratici dell’impiego clinico
della TMS da definirsi con maggiore chiarezza.
Il maggiore impiego in ambito depressivo della TMS
riflette un’altra caratteristica della tecnica e cioè quella
relativa al limitato potere di penetrazione dei campi
magnetici all’interno del tessuto cerebrale (2 cm) (40).
Infatti, mentre vi è maggiore accordo nel trattare con
TMS alcune aree della corteccia cerebrale (CPFDL) direttamente coinvolte nella fisiopatologia della depressione, vi è una maggiore perplessità a trattare disturbi
diversi, e con un prevalente coinvolgimento sottocorticale, con la TMS. Prendendo come esempio il caso del
DOC, nella fisiopatologia del quale è stato più volte indicato un coinvolgimento dei gangli della base, vi è un
certo scetticismo a utilizzare la TMS per stimolare circuiti cerebrali sottocorticali. Nondimeno, anche in questo ambito risultati positivi (41,42) sono stati ottentuti
applicando la TMS sia nelle medesime zone stimolate
in pazienti depressi (CPFDL), sia in zone diverse (area
supplementare motoria) (43). A possibile spiegazione
di ciò, l’ipotesi avanzata da alcuni ricercatori che sostengono come, nonostante il potere di penetrazione
della TMS sia limitato, l’azione elicitata in determinate
aree stimolate direttamente dalla TMS possa poi estendersi e propagarsi ad aree distanti e più profonde (40).
Inoltre, sono attualmente in fase di studio coils con un
maggiore potere di penetrazione che potrebbero presto
diventare operativi e consentire la stimolazione selettiva di aree cerebrali più profonde (40).
Negli ultimi anni, l’interesse dei ricercatori si è concentrato anche sull’eventuale capacità della TMS di
accelerare e potenziare la risposta agli antidepressivi.
Due recenti studi controllati hanno evidenziato (44,45)
come l’associazione della TMS attiva fosse in grado di
accelerare e potenziare la risposta al concomitante
trattamento farmacologico rispetto alla sham TMS.
In conclusione, la TMS ha mostrato nell’ultimo decennio una serie di risultati posistivi nel trattamento di
alcuni disturbi psichiatrici. Nondimeno sono necessari
ulteriori studi controllati su campioni più ampi di pazienti per ricavare una conferma definitiva dell’efficacia della TMS non solo nel trattamento della depressione ma anche di altri disturbi psichiatrici, unitamente a una più precisa definizione dei parametri ottimali
di stimolazione da impiegare in ambito clinico. Tuttavia, il buon profilo di tollerabilità di questa tecnica, la
non-invasività, la possibilità di allestire studi in doppio
cieco e di potere accoppiare il macchinario a metodiche di brain imaging autorizzano a ipotizzare un crescente impiego della TMS non necessariamente in condizioni resistenti al trattamento, ma anche come terapia d’associazione ad altri trattamenti farmacologici.
MAGNETIC SEIZURE THERAPY (MST)
Razionale alla base della MST e descrizione
della tecnica
La terapia convulsivante magnetica (Figura 4) si avvale della stimolazione magnetica transcranica ripetitiva per avviare una crisi convulsiva dalla corteccia superficiale (46). I parametri di stimolazione della MST e
le differenze tra questa e la TMS sono indicati nella Tabella 2. La MST è stata ideata al fine di ridurre gli effetti collaterali di tipo cognitivo dell’ECT (47). Infatti,
nonostante l’ECT sia considerata uno dei trattamenti
più rapidi ed efficaci per alcune forme di depressione
maggiore unipolare e bipolare (48), il suo utilizzo è limitato dagli effetti collaterali, in particolar modo da
quelli di tipo cognitivo (49,50). Una forma di terapia
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 5
294
Tecniche di brain stimulation in disturbi psichiatrici resistenti: indicazioni e prospettive
Figura 4. Magnetic Seizure Therapy (MST), una recente evoluzione
dell’ECT. Si tratta di una forma di terapia convulsivante nella quale
la stimolazione magnetica sostituisce la stimolazione elettrica usata
nell’ECT.
cessitano di tale intervento, ed eliminerebbe un’importante barriera clinica di accesso a tale efficace trattamento. Sebbene sia l’ECT sia la MST inducano una crisi convulsiva per mezzo di una stimolazione elettrica
del cervello (che avviene indirettamente e per mezzo di
un’induzione elettromagnetica nel caso della MST), il
campo elettrico indotto dalla MST è più focale di quello indotto dall’ECT (51). Le correnti indotte dall’ECT
hanno un orientamento radiale e possono passare attraverso le strutture profonde del cervello. Le correnti
indotte dalla MST sono tangenziali alla corteccia cerebrale e il loro potere di penetrazione decade esponenzialmente con l’aumentare della distanza del coil. Poiché i campi magnetici passano attraverso i tessuti privi
d’impedenza, la MST offre un maggior controllo sull’area e sull’estensione di tessuto da stimolare rispetto all’ECT. I campi elettrici indotti dalla TMS sono in grado
di provocare una depolarizzazione neuronale fino a circa 2 cm inferiormente allo scalpo, pertanto gli effetti di
depolarizzazione diretta sono limitati alla corteccia
(52). Inoltre, a seconda della geometria del coil, la distribuzione del campo magnetico può essere variata all’interno della corteccia cerebrale, offrendo un ulteriore controllo (53). Un maggior controllo da parte della
MST rappresenta un mezzo per focalizzare il trattamento in precise aree corticali che si ritengono implicate nella risposta antidepressiva, e per ridurre il coinvolgimento di strutture mediali temporali implicate nella
genesi degli effetti collaterali dell’ECT.
Trial clinici con MST e prospettive future
Tabella 2. TMS versus MST
TMS
MST
No
Sì
Frequenza
0.3-20 Hz
50-100 Hz
Anestesia
No
Sì
Monitoraggio EEG
No
Sì
Numero
di applicazioni
5/settimana per
6 settimane
3/settimana per
3,4 settimane
Popolazione
target
Depressione
moderata,
sintomi psicotici
assenti
Depressione
severa,
eventuale presenza
di sintomi psicotici
Induzione di una crisi
convulsiva
convulsivante che mantenga l’efficacia terapeutica dell’ECT ma ne riduca gli effetti collaterali migliorerebbe
sostanzialmente la qualità di vita dei pazienti che ne-
Il primo paziente trattato con MST (54) è stata una
ragazza di 20 anni con diagnosi di DMR nel 2000. Dopo 4 sessioni di MST, la paziente ha mostrato un miglioramento del 50% dei punteggi ottenuti alla HamD. Il trattamento è stato ben tollerato e non vi sono
stati effetti collaterali rilevanti. I risultati positivi evidenziati hanno costituito la premessa per un successivo trial controllato in doppio cieco, volto a comparare
gli effetti della MST con l’ECT. Dieci pazienti con
DMR sono stati sottoposti a un ciclo di terapia convulsivante in cui 2 sessioni delle prime 4 erano costituite da MST, e le rimanenti da sessioni tradizionali di
ECT. Le sessioni di MST sono state ben tollerate e
hanno causato soggettivamente meno effetti collaterali dell’ECT e un più rapido recupero dell’orientamento. I domini cognitivi nei quali l’ECT ha mostrato una
maggior compromissione ai test di valutazione sono
stati quelli connessi a strutture localizzate nei lobi temporali (memoria per gli eventi recenti, apprendimento
di nuovi nomi). Tale osservazione ha fornito un’ulte-
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 5
295
Dell’Osso B, Altamura AC
riore conferma all’ipotesi che la MST avrebbe un minore effetto sulle strutture del lobo temporale. Al contrario, l’esecuzione di prove connesse al funzionamento dei lobi prefrontali non hanno mostrato differenze
tra la MST e l’ECT, a conferma dell’ipotesi che la MST
manterrebbe gli effetti sulle strutture prefrontali, importanti per l’efficacia del trattamento (55-58). Recentemente, uno studio randomizzato controllato (59) effettuato su due scimmie ha confermato un miglior profilo relativo agli effetti collaterali di tipo cognitivo nella MST rispetto all’ECT e alla terapia sham.
In conclusione, la MST, ideata come tecnica volta a
ridurre gli effetti collaterali dell’ECT e a migliorare la
qualità di vita in pazienti depressi resistenti o con altri
disturbi per i quali l’ECT rappresenta l’unico trattamento possibile, è attualmente in fase di sviluppo in relazione alla definizione dei parametri ottimali di stimolazione (forma del coil, zona dello scalpo su cui applicare il coil, ecc.) e all’acquisizione di dati su campioni più ampi di pazienti. Nondimeno, i dati preliminari
relativi alla tollerabilità del trattamento, e a un miglior
profilo di effetti collaterali di tipo cognitivo rispetto all’ECT, incoraggiano la ricerca con la MST e lasciano
ipotizzare ulteriori sviluppi non solo nell’ambito dei
disturbi dell’umore ma anche dei disturbi psicotici e di
altri disturbi mentali associati a elevate percentuali di
resistenza al trattamento.
DEEP BRAIN STIMULATION (DBS)
Razionale alla base della DBS e descrizione della tecnica
La DBS presuppone una procedura chirurgica in cui
vengono impiantati degli elettrodi all’interno di alcune
regioni cerebrali (generalmente a livello dei lembi anteriori della capsula interna). Gli elettrodi deputati alla stimolazione diretta di tali aree sono connessi per
mezzo di un cavo di connessione a un generatore d’impulsi che viene tipicamente posizionato a livello sottocutaneo nel torace anteriore (Figura 5). Di recente, la
DBS ha ricevuto l’approvazione dalla FDA per il trattamento dei disturbi motori intrattabili, come il tremore (60-62) e il morbo di Parkinson (63) in stadio avanzato. La precisa localizzazione anatomica degli elettrodi viene ottenuta con metodiche stereotattiche d’imaging tramite l’impiego della risonanza magnetica e della tomografia computerizzata (64). L’impianto cerebrale degli elettrodi non è volto a provocare una lesione tissutale. La stessa stimolazione può essere modificata o interrotta nel caso di effetti collaterali. La procedura è, infatti, reversibile dal momento che gli strumenti che vengono impiantati possono essere rimossi.
Figura 5. Deep Brain Stimulation.
La procedura d’impianto viene svolta in anestesia
generale e ha una durata superiore alle 4 ore d’intervento.
Ad alte frequenze (≥100 Hz), la DBS inibisce la trasmissione neuronale e diversi meccanismi sono stati
ipotizzati per spiegare tale azione (blocco della depolarizzazione, synaptic fatigue e neural jamming) (65).
Essenzialmente la DBS mostra un effetto di blocco
nelle aree stimolate mimando l’effetto della lesione
tissutale (66,67). La reversibilità della procedura, tuttavia, risulta in una minor quantità di effetti collaterali rispetto ai tradizionali interventi neurochirurgici
ablativi (capsulotomia, cingolotomia, termocoagulazione, gammaknife radiosurgery) (40) tradizionalmente utilizzati nel trattamento di alcuni disturbi psichiatrici resistenti al trattamento, quali, per es., il DOC. È,
tuttavia, opportuno sottolineare come la DBS comporti una serie di rischi legati all’intervento chirurgico,
comprendenti sanguinamento, infezione e possibili crisi convulsive, quantificati nell’ordine dell’1-5%, 2-25%
e 1-3% rispettivamente, secondo dati ricavabili da studi con DBS in pazienti con disturbi del movimento
(60,68-70). L’esaurimento delle batterie, secondario all’utilizzo e ai parametri di stimolazione adottati rende
inoltre periodicamente necessario un nuovo intervento chirurgico, con ulteriori rischi associati.
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 5
296
Tecniche di brain stimulation in disturbi psichiatrici resistenti: indicazioni e prospettive
Tabella 3. Studi con DBS nel DOC
Citazione
Tipo di
studio
Caratteristiche
del campione
Pazienti sottoposti
al trattamento
Gruppo di
controllo
Durata del trial
Risultati
Conclusioni
Nuttin,
et al.
(72,73);
Gabriels,
et al. (74)
DB; PC;
Cross
over.
6 soggetti con
DOC (DSM-IV)
refrattario a vari
trattamenti farmacologici e CBT.
Y-BOCS
>30,
GAF <45, entrambe per un periodo minimo di 5
anni; solo 4 pazienti hanno completato lo studio.
Elettrodi quadripolari sono stati impiantati
bilateralmente nei lembi anteriori della capsula
interna.
Parametri:
pulse
width 210-450 microsec, frequenza di 100
Hz e range d’ampiezza di 4-10.5 volts.
Pazienti cui la
stimolazione
veniva disattivata.
Fino a 21 mesi.
Durante la stimolazione
attiva, 3 dei 4 pazienti
sono stati considerati responder (punteggi postintervento alla Y-BOCS
di almeno il 35% più
bassi rispetto ai punteggi pre-intervento). I
punteggi alla CGI si sono ridotti da 5 durante
la stimolazione inattiva
a un punteggio medio di
3.3 per i 4 pazienti,
quando la stimolazione
veniva attivata. Gli effetti collaterali riportati
consistevano in astenia
e disturbi della memoria.
Piccola serie di case-report che ha indicato come la DBS dei lembi anteriori della capsula interna possa indurre un
significativo miglioramento nella sintomatologia OC sulla base di
valutazioni in doppio
cieco. Coloro che hanno
risposto hanno riportato
un miglioramento clinicamente significativo già
nella prima settimana di
trattamento. I benefici
dovuti alla stimolazione
sono stati mantenuti per
i 21 mesi di follow-up
post-intervento.
Abelson,
et al. (75)
DB; PC.
4 soggetti con
DOC (DSM-IV)
refrattario ad almeno 4 trattamenti farmacologici e CBT. YBOCS >25; GAF
<44.
Fase DB: 4 periodi
consecutivi di 3
settimane (on-off
design), seguiti da
una fase in aperto
di un anno in cui la
stimolazione era
attiva ed era consentito l’impiego
della CBT e della
terapia farmacologica per ottimizzare la risposta.
Durante la fase in DB, 1
dei 4 pazienti ha mostrato un miglioramento
>35% alla Y-BOCS. Un
altro paziente ha mostrato un miglioramento
alla Y-BOCS più moderato ma anche una risposta al placebo, mentre gli altri 2 pazienti
non hanno mostrato alcuna risposta. Nella fase
in aperto, 2 pazienti
hanno mostrato un miglioramento alla YBOCS >35%.
Un soggetto ha mostrato un’elevazione dell’umore in risposta alla stimolazione. Gli effetti
collaterali, generalmente transitori e prevalenti
ai voltaggi elevati comprendevano diarrea e
nausea.
Piccola serie di case-report trattati in doppio
cieco e in aperto che ha
mostrato risultati positivi in alcuni pazienti con
DOC refrattario sottoposti a DBS. I risultati
ottenuti sono sembrati
paragonabili a quelli ottenuti con la capsulotomia ablativa. La stimolazione cronica ha prodotto un miglioramento
considerevole del DOC
e dei sintomi depressivi,
sebbene in un paziente
la remissione dalla depressione non sia stata
mantenuta nel tempo.
Gli effetti positivi della
DBS hanno mostrato
una latenza compresa
tra 3 settimane e alcuni
mesi prima di essere evidenti.
Aouizerate,
et al. (76)
UB; UC.
1 paziente con
DOC (DSM-IV)
refrattario a precedenti
trattamenti farmacologici specifici e alla
CBT.
Elettrodi quadripolari sono stati impiantati
bilateralmente, 2 all’interno
del nucleus accumbens e 2 all’interno
del nucleo caudato
ventrale; parametri:
ampiezza 4 V, frequenza 130 Hz, durata degli impulsi fino
a 130 microsec.
Fino a 15 mesi.
Dopo 12 mesi di trattamento, la DBS ha mostrato un miglioramento
significativo della sintomatologia
OC
(YBOCS <16), in associazione ad un miglioramento dei sintomi ansioso-depressivi verificatosi nei primi 3 mesi
successivi all’intervento.
I test neuropsicologici
non hanno mostrato alcun deterioramento.
Singolo case-report che
ha mostrato come la
DBS del nucleo caudato
ventrale abbia marcatamente ridotto la sintomatologia OC dopo un
anno di stimolazione. I
sintomi ansioso-depressivi hanno mostrato un
miglioramento più precoce. Nessun effetto collaterale né deterioramento cognitivo è stato
riportato.
Anderson,
et al. (77)
UB; UC.
1 paziente con
DOC (DSM-IV)
refrattario a precedenti
trattamenti farmacologici specifici e alla
CBT; punteggio
Y-BOCS pre-intervento 34.
Elettrodi quadripolari sono stati impiantati
bilateralmente nei lembi anteriori della capsula
interna.
Parametri: ampiezza
2 V, frequenza 100
Hz; durata degli impulsi fino a 210 microsec.
Fino a 10 mesi.
Il paziente ha riportato
un significativo miglioramento sintomatologico. Il punteggio YBOCS a tre mesi dall’intervento era 7. Dopo 10
mesi dall’intervento, il
paziente è stato in grado
di ritornare a lavorare e
le compulsioni erano
scomparse del tutto.
Singolo case-report indicativo dell’efficacia della
DBS nel migliorare la
sintomatologia OC in un
paziente resistente. Il
miglioramento è stato
evidente a 10 mesi dall’intervento e non sono
stati riportati effetti collaterali.
Pazienti cui la
Elettrodi quadripo- s t i m o l a z i o n e
lari sono stati im- veniva disattipiantati
bilateral- vata.
mente nei lembi anteriori della capsula
interna.
Parametri: frequenza
fissa di 130 Hz, pulse
width 210 microsec, e
range d’ampiezza di
3-10.5 volts.
(segue Tabella 3)
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 5
297
Dell’Osso B, Altamura AC
(continua Tabella 3)
Citazione
Tipo di
studio
Caratteristiche
del campione
Pazienti sottoposti
al trattamento
Fontaine,
et al. (78)
UB; UC.
1 paziente con
DOC (DSM-IV)
refrattario a precedenti
trattamenti farmacologici e morbo di
Parkinson, punteggio Y-BOCS
pre-intervento 32.
Elettrodi sono stati
impiantati bilateralmente nel nucleo
subtalamico al fine
di trattare il morbo
di Parkinson.
Parametri: ampiezza
V 3.5 a destra e 1.3 a
sinistra, freq 185 Hz,
durata degli impulsi
60 microsec.
Gruppo di
controllo
Durata del trial
Risultati
Conclusioni
12 mesi.
Dopo un anno dall’intervento, sintomi motori
e OC erano notevolmente migliorati (il punteggio alla Y-BOCS si
era ridotto da 32 a 1). Il
miglioramento
del
DOC era iniziato una
settimana dopo l’intervento e i sintomi erano
scomparsi dopo circa 6
mesi. Tale beneficio era
rimasto immutato a un
anno dall’intervento.
Singolo case-report indicativo dell’efficacia della
DBS nel migliorare la
sintomatologia OC e
parkinsoniana in un paziente sottoposto a DBS
del nucleo subtalamico.
Nessun effetto collaterale né deterioramento cognitivo è stato riportato.
RA= studio randomizzato; DB= studio in doppio cieco; SB= studio in cieco; UB= studio in aperto; PC= studio controllato con placebo; UC= studio non controllato; CBT= Terapia Cognitivo-Comportamentale; GAF= valutazione globale del funzionamento; Y-BOCS= Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale;
CGI= Clinical Global Impression Scale.
Trial clinici e prospettive future
Come riportato per altre tecniche di brain stimulation, la scoperta di un possibile effetto terapeutico in
ambito psichiatrico da parte della DBS è stato casuale.
Alcuni pazienti trattati con DBS per morbo di Parkinson e con una diagnosi di DOC avevano riferito un miglioramento della sintomatologia ossessivo-compulsiva in seguito alla stimolazione (71). Come spiegazione
di tale effetto, l’ipotesi che determinati circuiti neuronali talamo-corticali stimolati nel morbo di Parkinson
tramite DBS siano in parte sovrapponibili a quelli implicati nella fisiopatologia del DOC, nonostante le procedure chirurgiche ablative attualmente in uso per le 2
patologie trattino aree sensibilmente diverse (71).
In seguito ai primi case-report indicativi di una potenziale efficacia terapeutica della DBS nel DOC, uno
dei disturbi psichiatrici a essere stato maggiormente preso in considerazione per l’utilizzo della DBS, sono stati
portati a termine due piccoli studi in doppio cieco che
hanno evidenziato una percentuale di risposta sintomatologica e remissione in pazienti ossessivi farmaco-resistenti trattati con DBS analoga a quanto riportato con
altre tecniche neurochirurgiche ablative, con un verosimile minor carico di effetti collaterali per la DBS in virtù
della reversibilità e della modificabilità dei parametri di
stimolazione di quest’ultima. Gli studi menzionati (7278) sono esaminati nella Tabella 3 insieme ad altri casereport pubblicati sull’argomento. Indubbiamente, la capacità di allestire studi controllati in pazienti sottoposti
a DBS rappresenta un problema non secondario e, per
la verità, comune anche ad altre tecniche considerate
(VNS, TMS). Si è talora notato un drammatico cambiamento dell’entità della sintomatologia passando dalla
condizione inattiva a quella attiva degli stimolatori. Ta-
lora si è proceduto al mantenimento di una stimolazione
attiva poiché alcuni pazienti non intendevano ritornare
allo stato sintomatico caratteristico della fase inattiva di
stimolazione. La possibilità di condurre studi controllati
rappresenta tuttavia anche un valore aggiunto per la
DBS che, unitamente alla reversibilità e alla modificabilità dei parametri di stimolazione, lasciano ipotizzare un
futuro sviluppo della DBS in ambito clinico e l’applicazione di tale procedura ad altri disturbi psichiatrici refrattari o non curabili farmacologicamente.
BIBLIOGRAFIA
1. Lisanby SH: Brain stimulation in psychiatric treatment. Lisanby
SH ed. American Psychiatric Publishing, Washington, DC, 2004.
2. Pallanti S, Hollander E, Bienstock C, Koran L, Leckman J, Marazziti D, et al.: Treatment non-response in OCD: methodological issues and operational definitions. International Journal of
Neuropsychopharmacology, 2002, 5, 181-191.
3. Altamura AC, Cattaneo E, Pozzoli S, Bassetti R: Inquadramento diagnostico e gestione farmacologia della depressione senile.
Giornale Italiano di Psicopatologia, 2006, 12, 85-92.
4. American Psychiatric Association: The practice of electroconvulsive therapy: recommendations for treatment, training and
privileging. A task force report of the American Psychiatric Association, 2nd edition. American Psychiatric Association, Washington, DC, 2001.
5. Sackeim HA, Decina P, Portnoy S, Neeley P, Malitz S: Studies of
dosage, seizure threshold, and seizure duration in ECT. Biological Psychiatry, 1987, 22, 249-268.
6. Sackeim HA, Prudic J, Devanand DP, Kiersky JE, Fitzsimmons
L, Moody BJ, et al.: Effects of stimulus intensity and electrode
placement on the efficacy and cognitive effects of electroconvulsive therapy. New England Journal of Medicine, 1993, 328,
839-846.
7. George MS, Post RM, Ketter TA, Kimbrell TA, Speer AM: Neural mechanisms of mood disorders. Current Review of Mood
and Anxiety Disorders, 1997, 1, 71-83.
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 5
298
Tecniche di brain stimulation in disturbi psichiatrici resistenti: indicazioni e prospettive
8. Van Bockstaele EJ, Peoples J, Valentino RJ: Anatomic basis for
differential regulation of the rostrolateral peri-locus coeruleus
region by limbic afferents. Biological Psychiatry, 1999, 46, 13521363.
9. Ketter TA, George MS, Kimbrell TA, Benson BA, Post RM:
Functional brain imaging in mood and anxiety disorders. Current Review of Mood and Anxiety Disorders, 1997, 1, 96-112.
10. George MS, Sackeim HA, Rush J, Mrangell LB, Nahas Z, Husain
MM, et al.: Vagus Nerve Stimulation: a new tool for brain research and therapy. Biological Psychiatry, 2000, 47, 287-295.
11. Ben-Menachem E, Manon-Espaillat R, Ristanovic R, Wilder BJ,
Stefan H, Mirza W, et al.: Vagus Nerve Stimulation for treatment
of partial seizures: 1. A controlled study of effect on seizures.
Epilepsia, 1994, 35, 616-626.
12. Carpenter LL, Moreno FA, Kling MA, Anderson GM, Regenold
WT, Labiner DM, et al.: Effect of vagus nerve stimulation on cerebrospinal fluid monoamine metabolites, norepinephrine, and
gamma-aminobutyric acid concentrations in depressed patients.
Biological Psychiatry, 56, 418-426.
13. Hammond EJ, Uthman BM, Reid SA, Wilder BJ: Electrophysiologic studies of cervical vagus nerve stimulation in humans: II
Evoked potentials. Epilepsia, 1992, 33, 1021-1028.
14. Sackeim HA, Decina P, Prohovnik I, Malitz S, Resor SR: Anticonvulsant and antidepressant properties of electroconvulsive
therapy: a proposed mechanism of action. Biological Psychiatry,
1983, 18, 1301-1310.
15. Sackeim HA: The anticonvulsant hypothesis of the mechanisms
of action of ECT: current status. Journal of ECT, 1999, 15, 5-26.
16. Cyberonics: Phisician’s Manual for the NCP Pulse Generator.
Cyberonics, Houston, 1999.
17. Schachter SC, Saper CB: Vagus nerve stimulation (progress in
epilepsy research). Epilepsia, 1998, 39, 677-686.
18. Sackeim HA: Vagus Nerve Stimulation. In: Lisanby SH (ed)
Brain Stimulation in Psychiatric Treatment. American Psychiatric Publishing, 2004.
19. Handforth A, DeGiorgio CM, Schachter SC, Uthman BM, Naritoku DB, Tecoma ES, et al.: Vagus nerve stimulation for partialonset seizures: a randomized active control trial. Neurology,
1998, 51, 48-55.
20. Sackeim HA, Rush AJ, George MS, Marangell LB, Husain MM,
Nahas Z, et al.: Vagus Nerve Stimulation (VNS) for treatmentresistant depression: efficacy, side-effects, and predictors of outcome. Neuropsychopharmacology, 2001, 25, 713-718.
21. Hamilton M: A rating scale for depression. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 1960, 23, 56-62.
22. Nahas Z, Marangell LB, Husain MM, Rush AJ, Sackeim HA, Lisanby SH, et al.: Two-year outcome of Vagus Nerve Stimulation
(VNS) for treatment of Major Depressive Episodes. Journal of
Clinical Psychiatry, 2005, 66, 1097-1104.
23. Rush AJ, Sackeim HA, Marangell LB, George MS, Brannan SK,
Davis SM, et al.: Effects of 12 months of vagus nerve stimulation
in treatment-resistant depression: a naturalistic study. Biological
Psychiatry, 2005, 58, 355-363.
24. Rush AJ, Marangell LB, Sackeim HA, George MS, Brannan SK,
Davis SM, et al.: Vagus nerve stimulation for treatment-resistant
depression: a randomized, controlled acute phase trial. Biological Psychiatry, 2005, 58, 347-354.
25. Bickford RG, Guidi M, Fortesque P, Swenson M: Magnetic stimulation of human peripheral nerve and brain: response enhancement by combined magnetoelectrical technique. Neurosurgery, 1987, 20, 110-116.
26. George MS, Lisanby SH, Sackeim HA: Transcranial magnetic
stimulation: applications in neuropsychiatry. Archives of General Psychiatry, 1999, 56, 300-311.
27. Schaepfer TE, Kosel M: Transcranial magnetic stimulation in
depression. In: Lisanby SH (ed) Brain stimulation in psychiatric
treatment. American Psychiatric Publishing, Arlington, Va, 2004.
28. Pascual-Leone A, Valls-Sole J, Wassermann EM, Hallett M: Responses to rapid rate transcranial magnetic stimulation of the
human motor cortex. Brain, 1994,117, 847-858.
29. Pascual-Leone A, Catala MD, Pascual Leone PA: Lateralized effect of rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the prefrontal cortex on mood. Neurology, 1996, 46, 499-502.
30. Chen R, Classen J, Gerloff C, Celnik P, Wassermann EM, Hallett
M, et al.: Depression of motor cortex excitability by low-frequency transcranial magnetic stimulation. Neurology, 1997, 48,
1398-1403.
31. Bohning DE, Shastri A, Wassermann EM, Ziemann U, Lorberbaum JP, Nahas Z, et al.: BOLD-fMRI response to single-pulse
transcranial magnetic stimulation (TMS). Journal of Magnetic
Resonance Imaging, 2000, 11, 569-574.
32. Catafau AM, Perez V, Gironell A, Martin JC, Kulisevsky J,
Estorch M, et al.: SPECT mapping of cerebral activity changes
induced by repetitive transcranial magnetic stimulation in depressed patients: a pilot study. Psychiatry Research, 2001, 106,
151-160.
33. Gershon AA, Dannon PN, Grunhaus L: Transcranial magnetic
stimulation in the treatment of depression. American Journal of
Psychiatry, 2003, 160, 835-845.
34. Martin JL, Barbanoj MJ, Schlaepfer TE, Thompson E, Perez V,
Kulisevsky J: Repetitive transcranial magnetic stimulation for
the treatment of depression. Systematic review and meta-analysis. British Journal of Psychiatry, 2003, 182, 480-491.
35. Holtzheimer PE, Russo J, Avery DH: A meta-analysis of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression. Psychopharmacology Bulletin, 2001, 35, 149-169.
36. McNamara B, Ray JL, Arthurs OJ, Boniface S: Transcranial magnetic stimulation for depression and other psychiatric disorders. Psychological Medicine, 2001, 31, 1141-1146.
37. Burt T, Lisanby SH, Sackeim HA: Neuropsychiatric applications
of transcranial magnetic stimulation: a meta-analysis. International Journal of Neuropsychopharmacology, 2002, 5, 73-103.
38. Wassermann EM: Risk and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation: report and suggested guidelines from the International Workshop on the Safety of Repetitive Transcranial
Magnetic Stimulation, June 5-7, 1996. Electroencephalography
and Clinical Neurophysiology, 1998, 108, 1-16.
39. Fitzgerald PB, Brown TL, Marston NA, Daskalakis ZJ, De Castella A, Kulkarni J: Transcranial magnetic stimulation in the
treatment of depression: a double-blind placebo controlled trial.
Archives of General Psychiatry, 2003, 60, 1002-1008.
40. Dell’Osso B, Altamura AC, Allen A, Hollander E: Brain stimulation techniques in the treatment of obsessive-compulsive disorder: current and future directions. CNS Spectrums, 2005, 10,
966-979, 983.
41. Greenberg BD, George MS, Martin JD, Benjamin J, Schlaepfer
TE, Altemus M, et al.: Effect of prefrontal repetitive transcranial
magnetic stimulation in obsessive-compulsive disorder: a preliminary study. American Journal of Psychiatry, 1997, 154, 867-869.
42. Sachdev PS, McBride R, Loo CK, Mitchell PB, Malhi GS, Croker
VM: Right versus left prefrontal transcranial magnetic stimulation for obsessive-compulsive disorder: a preliminary investigation. Journal of Clinical Psychiatry, 2001, 62, 981-984.
43. Mantovani A, Lisanby SH, Pieraccini F, Ulivelli M, Castrogiovanni P, Rossi S: Repetitive transcranial magnetic stimulation
(rTMS) in the treatment of obsessive-compulsive disorder
(OCD) and Tourette’s syndrome (TS). International Journal of
Neuropsychopharmacology, 2006, 9, 95-100.
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 5
299
Dell’Osso B, Altamura AC
44. Rossini D, Magri L, Lucca A, Giordani S, Smeraldi E, Zanardi E:
Does rTMS hasten the response to escitalopram, sertraline, or
venlafaxine in patients with major depressive disorders? A double-blind, randomized, sham controlled trial. Journal of Clinical
Psychiatry, 2005, 66, 1569-1575.
45. Rumi DO, Gattaz WF, Rigonatti SP, Rosa MA, Fregni F, Rosa
MO, et al.: Transcranial magnetic stimulation accelerates the antidepressant effect of amitriptyline in severe depression: a double-blind placebo-controlled study. Biological Psychiatry, 2005,
57, 162-166.
46. Lisanby SH: Update on magnetic seizure therapy (MST): a novel form of convulsive therapy. Journal of ECT, 2002, 18, 182188.
47. Sackeim HA: Magnetic stimulation therapy and ECT. Convulsive Therapy, 1994, 10, 255-258.
48. American Psychiatric Association: The practice of electroconvulsive therapy: recommendations for treatment, training and
privileging. A task force report of the American Psychiatric Association, 2nd edition. American Psychiatric Association, Washington, DC, 2001.
49. Squire LR, Slater PC, Chace PM: Retrograde amnesia: temporal
gradient in very long term memory following electroconvulsive
therapy. Science, 1975, 187, 77-79.
50. Lisanby SH, Maddox JH, Prudic J, Devanand DP, Sackeim HA:
The effects of electroconvulsive therapy on memory of autobiographical and public events. Archives of General Psychiatry,
2000, 57, 581-590.
51. Lisanby SH, Moscrip T, Morales O, Luber B, Schroeder C,
Sackeim HA: Neurophysiological characteristics of magnetic
seizure therapy (MST) in nonhuman primates. Clinical Neurophysiology, 2003, 56, 81-99.
52. Epstein CM: Localizing the site of magnetic brain stimulation in
humans. Neurology, 1990, 40, 666-670.
53. Brasil-Neto JP, Cohen LG, Panizza M, Nilsson J, Roth BJ, Hallett M: Optimal focal transcranial magnetic activation of the human motor cortex: effects of coil orientation, shape of the induced current pulse, and stimulus intensity. Journal of Clinical
Neurophysiology, 1992, 9, 132-136.
54. Lisanby SH, Schlaepfer TE, Fisch HU, Sackeim HA: Magnetic
seizure therapy of major depression. Archives of General Psychiatry, 2001, 58, 303-305.
55. Lisanby SH, Luber B, Schlaepfer TE, Sackeim HA: Safety and
feasibility of magnetic seizure therapy (MST) in major depression: randomized within-subject comparison with electroconvulsive therapy. Neuropsychopharmacology, 2003, 28, 1852-1865.
56. Cabeza R, Mangels J, Nyberg L, Habib R, Houle S, McIntosh
AR, et al.: Brain regions differentially involved in remembering
what and when: a PET study. Neuron, 1997, 19, 863-870.
57. Janowsky JS, Shimamura AP, Squire LR: Source memory impairment in patients with frontal lobe lesions. Neuropsychologia, 1989, 27, 1043-1056.
58. Spreen O, Strauss E: A compendium of neuropsychological tests: administration, norms, and commentary. Oxford University
Press, New York, 1998.
59. Moscrip TD, Terrace HS, Sackeim HA, Lisanby SH: Randomized controlled trial of the cognitive side-effects of magnetic seizure therapy (MST) and electroconvulsive shock (ECS). The International Journal of Neuropsychopharmacology, 2006, 9, 1-11.
60. Schuurman PR, Bosch DA, Bossuyt PM, Bonsel GJ, van Someren EJ, de Bie RM, et al.: A comparison of continuous thalamic
stimulation and thalamotomy for suppression of severe tremor.
New England Journal of Medicine, 2000, 342, 461-468.
61. Deuschl G, Bain P: Deep brain stimulation for tremor [correc-
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
tion of trauma]: patient selection and evaluation. Movement Disorders, 2002, 17, 102-111.
Tasker RR: Deep brain stimulation is preferable to thalamotomy for tremor suppression. Surgical Neurology, 1998, 49, 145153.
Pollak P, Fraix V, Krack P, Moro E, Mendes A, Chabardes S, et
al.: Treatment results: Parkinson’s disease. Movement Disorders,
2002, 17, 75-83.
Rezai AR, Mogilner AY, Cappell J, Hund M, Llinas RR, Kelly
PJ: Integration of functional brain mapping in image-guided
neurosurgery. Acta Neurochirurgica, 1997, 68S, 85-89.
Greenberg BD: Deep brain stimulation in psychiatry. In: Lisanby SH (ed) Brain stimulation in psychiatric treatment. American Psychiatric Publishing, Arlington, Va, 2004.
Bernabid AL, Pollak P, Gervason C, Hoffmann D, Gao DM,
Hommel M, et al.: Long-term suppression of tremor by chronic
stimulation of ventral intermediate thalamic nucleus. The Lancet, 1991, 337, 402-406.
Blond S, Caparros-Lefebvre D, Parker R, Assaker R, Petit H,
Guieu JD, et al.: Control of tremor and involuntary movement disorders by chronic stereotactic stimulation of the ventral intermediate thalamic nucleus. Journal of Neurosurgery, 1992, 77, 62-68.
Koller W, Pahwa R, Busenbark K, Hubble J, Wilkinson S, Lang
A, et al.: High-frequency unilateral thalamic stimulation in the
treatment of essential and parkinsonian tremor. Annals of Neurology, 1997, 42, 292-299.
DBS for Parkinson’s Disease Study Group: Deep Brain Stimulation of the subthalamic nucleus of the pars interna of the globus pallidus in Parkinson’s disease. New England Journal of
Medicine, 2001, 345, 956-963.
Oh MY, Abosch A, Kim SH, Lang AE, Lozano AM: Long-term
hardware-related complications of deep brain stimulation. Neurosurgery, 2002, 50, 1268-1274.
Rosenow JM, Mogilnert AY, Ahmed A, Rezai AR: Deep brain
stimulation for movement disorders. Neurological Research,
2004, 26, 9-20.
Nuttin B, Cosyns P, Demeulemeester H, Gybels J, Meyerson B:
Electrical stimulation in anterior limbs of internal capsules in
patients with obsessive-compulsive disorders. The Lancet, 1999,
354, 1526.
Nuttin B, Gybels J, Cosyns P, Gabriels L, Meyerson B, Andreewitch S, et al.: Long-term electrical capsular stimulation in
patients with obsessive-compulsive disorder. Neurosurgery,
2003, 52, 1263-1274.
Gabriels L, Cosyns P, Nuttin B, Demeulemeester H, Gybels J:
Deep brain stimulation for treatment refractory obsessive-compulsive disorder: psychopathological and neuropathological outcome in three cases. Acta Psychiatrica Scandinavica, 2003, 107,
275-282.
Abelson JL, Curtis GC, Sagher O, Albucher RC, Harrigan M,
Taylor SF, et al.: Deep brain stimulation for refractory obsessivecompulsive disorder. Biological Psychiatry, 2005, 57, 510-516.
Aouizerate B, Cuny E, Martin-Guehl C, Guehl D, Amieva H, Benazzouz A, et al.: Deep brain stimulation of the ventral caudate
nucleus in the treatment of obsessive-compulsive disorder and
major depression. Journal of Neurosurgery, 2004, 101, 682-686.
Anderson D, Ahmed A: Treatment of patients with intractable
obsessive-compulsive disorder with anterior capsular stimulation. Journal of Neurosurgery, 2003, 98, 1104-1108.
Fontaine D, Mattei V, Borg M, von Langsdorff D, Magnie MN,
Chanalet S, et al.: Effect of subthalamic nucleus stimulation on
obsessive-compulsive disorder in a patient with Parkinson disease. Journal of Neurosurgery, 2004, 100, 108.
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 5
300