16_01_01-Treatment for neovascular age related macular

Year 2 ı Number 1 ı 2016
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TREATMENT FOR NEOVASCULAR AGE RELATED MACULAR
DEGENERATION: THE STATE OF THE ART
Terapie correnti per il trattamento della Degenerazione Maculare Legata
all’Età (DMLE) neovascolare
Camilla Alovisi, Federico M. Grignolo, Chiara M. Eandi
Department of Surgical Sciences, Eye Clinic, University of Turin, Italy
ABSTRACT
With the introduction in the clinical
practice of drugs inhibiting vascular
endothelial growth factor (VEGF)
the visual outcomes of patients with
neovascular age related macular
degeneration (AMD) dramatically
improved. Since 2006 repeated
intravitreal injections of anti-VEGF
became the standard of care for the
treatment of neovascular AMD. This
review provides an overview of available
data form clinical trials supporting the
use of anti-VEGF molecules for the
treatment of this condition. Several
questions remain open, in particular
the regimen of treatment, the frequency
of injection, the safety of the different
drugs, and the poor response to the
treatment in some cases. Therefore,
new agents and alternative delivery are
currently under evaluation.
RIASSUNTO
Negli ultimi anni, grazie all’introduzione
di farmaci in grado di inibire il fattore di
crescita endoteliale (VEGF), vi è stato un
notevole miglioramento della prognosi
visiva nei pazienti affetti da Degenerazione
Maculare Legata all’Età (DMLE).
A partire dal 2006 le iniezioni ripetute di
farmaci anti-VEGF sono risultate essere
il trattamento standard di tale patologia.
Lo scopo di questa revisione è quello di
fornire una panoramica dei dati presenti in
letteratura derivanti dagli studi clinici che
hanno valutato tali farmaci. Rimangono ad
oggi ancora alcune problematiche aperte,
in particolar modo riguardo al regime del
trattamento, alla frequenza delle iniezioni,
alla sicurezza dei diversi tipi di anti-VEGF
ed alla scarsa risposta, in alcuni casi, al
trattamento stesso. Per tali motivi sono in
corso numerosi studi per studiare nuovi
approcci terapeutici.
INTRODUCTION
Neovascular age related macular
degeneration (AMD) is characterized
by the growth of choroidal neovessels
(CNV) that infiltrate the subretinal space.
It affects 10% - 13% of subjects over
65 years of age in the industrialized
countries1-2. However, AMD increases
in prevalence with age, thus the burden
of disease is expected to increase
in regions where life expectancy is
INTRODUZIONE
La Degenerazione Maculare Legata
all’Età (DMLE) è caratterizzata dalla
crescita di neovasi coroideali (CNV) che
infiltrano lo spazio sottoretinico. Colpisce
circa il 10-13% dei soggetti con un’età
superiore ai 65 anni ed è più frequente nei
paesi occidentali1-2. La prevalenza della
malattia tende infatti ad aumentare con
l’età risultando essere più frequente nei
paesi con un'aspettativa maggiore di vita.
CORRESPONDING
AUTHOR
Chiara M. Eandi, M.D., Ph.D.
Department of Surgical
Science, Eye Clinic, University
of Torino, Via Juvarra 19
10122 Torino, Italy
Ph +39 0115666048
Fax +39 011539024
[email protected]
KEY WORDS
retina, choroid, macula,
degeneration, angiogenesis,
anti-VEGF
PAROLE CHIAVE
retina, coroide, macula,
degenerazione,
angiogenesi, anti-VEGF
8
Treatment for neovascular age related macular degeneration: the state of the art
highest. A population-based survey
estimated AMD, as a contributing cause
of blindness, increased worldwide from
4.4% (95% CI 4.0 to 5.1) in 1990 to 6.6%
(95% CI 5.9 to 7.9) in 20103.
The availability of new drugs has
recently revolutionized the management
of patients with neovascular AMD.
Several clinical trials proved the safety
and efficacy of intravitreal inhibition
of vascular endothelial growth
factor (VEGF), a major player in the
angiogenesis4-5-6-7.
Since the approval of anti-VEGF
pharmacotherapy in 2006, the
prevalence of legal blindness and
visual impairment due to AMD has
been considerably reduced, removing
neovascular AMD from the list of
incurable diseases8-9-10. Despite
the great benefit of antiangiogenic
drugs in clinical trials, it is common
sense that real-life outcomes are less
favorable11-12-13. Several questions
remain open, in particular concerning
treatment strategy, monitoring needs,
and increasing costs of treatment14-15.
In this paper, we illustrate the current
therapies and treatment regimens for
neovascular AMD.
Recenti riscontri basati sulla popolazione
hanno dimostrato che la DMLE è una delle
maggiori causa di cecità e la sua incidenza
è passata dal 4.4% (95% CI 4.0 to 5.1) nel
1990 al 6.6% (95% CI 5.9 to 7.9) nel 20103.
La disponibilità di nuove terapie ha
recentemente rivoluzionato il trattamento
dei pazienti con DMLE neovascolare.
Numerosi studi clinici hanno dimostrato
l’efficacia e la sicurezza dei farmaci in grado
di inibire il fattore di crescita endoteliale
(VEGF) intravitreale, uno dei maggiori
responsabili della neo-angiogenesi4-5-6-7.
Fin dall’approvazione di tali terapie nel
2006, la prevalenza della cecità legata alla
DMLE è considerevolmente diminuita,
rendendo tale malattia una patologia
finalmente curabile8-9-10. Nonostante
però gli straordinari risultati di tali terapie
nell’ambiente “privilegiato” degli studi
clinici, la realtà della clinica quotidiana ha
dimostrato dei dati meno favorevoli11-12-13.
Rimangono ancora aperte alcune
questioni in particolar modo riguardanti la
strategia del trattamento, la frequenza del
monitoraggio dei pazienti, e l’elevato costo
dei trattamenti14-15.
In questa revisione, verranno illustrate le
terapie ed i regimi di trattamento correnti
per la DMLE neovascolare.
METHODS
Ethics approval was not required for this
study because only published data were
included.
In this review we summarized the
current available pharmacological
therapies for the management of
neovascular AMD, in particular, the
anti-VEGF compounds that are
commonly used. We included data
from randomized controlled trials
comparing aflibercept, bevacizumab
or ranibizumab against placebo or in a
head-to-head fashion. Studies had to
include at least 1-year follow-up data of
visual acuity and serious side effects.
METODI
Non è stata necessaria alcuna approvazione
da parte del Comitato Etico per questo
lavoro in quanto sono stati inclusi solo dati
già pubblicati. In questa revisione sono
stati riassunti i dati riguardanti i farmaci
attualmente disponibili per il trattamento
della DMLE neovascolare, in particolar
modo i farmaci anti-VEGF comunemente
utilizzati. Abbiamo incluso i risultati degli
studi randomizzati che hanno messo a
confronto l’aflibercept, il bevacizumab ed
il ranibizumab versus il placebo oppure tra
loro. Tutti gli studi considerati dovevano
presentare almeno un anno di followup con dati riguardanti la variazione
Year 2 ı Number 1 ı 2016
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Terapie correnti per il trattamento della Degenerazione Maculare Legata all’Età (DMLE) neovascolare
To identify randomized controlled
trials, we searched papers in Medline,
Premedline, EMBASE, SCOPUS and
the Cochrane Library. The search was
last updated in October 2015.
dell'acuità visiva e la presenza di eventi
avversi. Per l’individuazione di tali studi è stata
effettuata una ricerca su Medline, Premedline,
EMBASE, SCOPUS and Cochrane con un
ultimo aggiornamento a ottobre 2015.
PEGAPTANIB SODIUM
It is a PEGylated short (28-base) RNA
oligonucleotide, an aptamer that binds
with high specificity and affinity to the
extracellular VEGF isoform VEGF-16516-17
(www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_
docs/label/2011/021756s018lbl.pdf).
Pegaptanib sodium 0.3 mg, given once
every 6 weeks by intravitreal injection,
was the first VEGF inhibitor approved
by the US FDA (United States Food and
Drug Administration) for the treatment
of neovascular AMD and marked a new
era for the treatment of this condition
(www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_
docs/label/2011/021756s018lbl.pdf).
The rationale is to selectively inhibit
pathological leakage and angiogenesis
reducing the systemic side effects17-18-19.
Pegaptanib is well tolerated in humans
and has a mean intravitreal half-life of 10
days. The VISION study demonstrated
the safety and efficacy of intravitreal
pegaptanib sodium for the treatment of
all type of choroidal neovascularization
secondary to neovascular AMD16.
At two year follow up, its efficacy
was superior compared with PDT
monotherapy, the standard of care
at that time20. Currently, pegaptanib
sodium is still available and approved
for the treatment of neovascular AMD.
However, due to its poorer efficacy
compared with other currently available
anti-VEGF drugs, pegaptanib sodium is
no longer recommended in the majority
of cases17.
PEGAPTANIB SODICO
Consiste in un piccolo oligonucleotide
pegilato di RNA, un aptamero che si lega
con alta specificità ed affinità alla isoforma
extracellulare del VEGF-16516-17
(www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_
docs/label/2011/021756s018lbl.pdf).
Il Pegaptanib sodico 0,3 mg,
somministrato una volta ogni 6 settimane
mediante iniezione intravitreale,
è stato il primo inibitore del VEGF
approvato dalla FDA (United States
Food and Drug Administration) per il
trattamento della DMLE neovascolare
ed ha segnato una nuova era per il
trattamento di questa condizione
(www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_
docs/label/2011/021756s018lbl.pdf).
Il razionale è stato quello di bloccare il
leakage e l'angiogenesi riducendo gli effetti
collaterali sistemici17-18-19.
Il Pegaptanib sodico è ben tollerato
negli esseri umani e ha un'emivita media
intravitreale di 10 giorni. Lo studio
VISION ha dimostrato la sicurezza
e l'efficacia del pegaptanib sodico
intravitreale per il trattamento di tutti i tipi di
neovascolarizzazione coroideale secondaria
a DMLE neovascolare16. A due anni di
follow-up, la sua efficacia si è dimostrata
superiore rispetto alla monoterapia con
terapia fotodinamica (PDT), che in quel
momento costituiva lo standard del
trattamento20. Attualmente, pegaptanib
sodico è ancora disponibile e approvato
per il trattamento della DMLE neovascolare.
Tuttavia, a causa della sua minore efficacia
rispetto ad altri farmaci anti-VEGF
attualmente disponibili, pegaptanib sodico
non è più consigliato nella maggior parte
dei casi17.
BEVACIZUMAB
It is a full-length recombinant
humanized IgG1 monoclonal antibody
10
Treatment for neovascular age related macular degeneration: the state of the art
that binds all VEGF isoforms17-21
(www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_
docs/label/2014/125085s301lbl.pdf).
In 2004 bevacizumab was approved
by the US FDA and later by EMA
(European Medicines Agency)
as a chemotherapeutic agent
for the intravenous treatment
of metastatic colorectal cancer
and other neoplastic diseases
(www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_
docs/label/2014/125085s301lbl.pdf).
The estimated intravitreal half-life of
bevacizumab is 5.6 days, longer than
ranibizumab and aflibercept (3.2 and
4.8 days, respectively), while the binding
affinity is lower (0.05 to 0.2 compared
to 1 and 140 for ranibizumab and
aflibercept, respectively). The systemic
retention is also prolonged because the
presence of the FC-portion that binds
to an endothelial cell receptor and is
recycled22-23-24-25.
Since bevacizumab has a similar
activity to other anti-VEGF compounds,
especially to ranibizumab, it was
hypothesized that it could provide a
less expensive but similarly efficacious
alternative to approved drugs in
the treatment of CNV secondary to
neovascular AMD17-21. Therefore, since
2005 many uncontrolled case series
reporting the effect of intravitreal
bevacizumab for neovascular AMD were
published26-27.
Recently, were published the results
of two independent studies of noninferiority that compared intravitreal
bevacizumab and ranibizumab with
monthly or as needed regimen for
the treatment of neovascular AMD.
The CATT study at one year follow
up demonstrated the equivalence
between monthly ranibizumab and
bevacizumab (+8.0 and +8.5 letters
gained, respectively). Ranibizumab and
bevacizumab administered as needed
BEVACIZUMAB
È costituito da un anticorpo monoclonale
umanizzato ricombinante del tipo IgG1
che lega tutte le isoforme del VEGF17-21
(www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_
docs/label/2014/125085s301lbl.pdf).
Nel 2004 il bevacizumab è stato approvato
dalla FDA e successivamente dall’EMA
(European Medicines Agency) come
agente chemioterapico per il trattamento
endovenoso del carcinoma metastatico del
colon-retto e di altre malattie neoplastiche
(www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_
docs/label/2014/125085s301lbl.pdf).
L'emivita stimata intravitreale del
bevacizumab è di 5,6 giorni, superiore
rispetto a quella di ranibizumab e aflibercept
(3.2 e 4.8 giorni, rispettivamente), mentre
l'affinità di legame è inferiore (0,05-0,2
rispetto al 1 e 140 per ranibizumab e
aflibercept, rispettivamente). L’emivita
sistemica è prolungata anche perché vi è
la presenza della porzione FC che si lega al
recettore espresso dalle cellule endoteliali
venendo in seguito riciclata22-23-24-25.
Dal momento che il bevacizumab ha
un'attività analoga ad altri composti
anti-VEGF, soprattutto al ranibizumab,
è stato ipotizzato che potrebbe fornire
un’alternativa meno costosa, ma
ugualmente efficace, ai farmaci approvati
per il trattamento della CNV secondaria a
DMLE neovascolare17-21. Per tale motivo,
dal 2005 sono stati pubblicati numerosi
studi non controllati, per valutare l’effetto
del bevacizumab intravitreale nella DMLE
neovascolare26-27.
Recentemente, sono stati pubblicati i
risultati di due studi clinici, indipendenti
di non-inferiorità, per il trattamento della
DMLE neovascolare che hanno confrontato
il bevacizumab ed il ranibizumab
intravitreale con somministrazioni mensili
od al bisogno (“pro re nata”– PRN) in
presenza di segni di attivazione della
malattia. Lo studio CATT ad un anno di
follow-up ha dimostrato l'equivalenza
Year 2 ı Number 1 ı 2016
11
Terapie correnti per il trattamento della Degenerazione Maculare Legata all’Età (DMLE) neovascolare
(+5.9 and +6.8 letters, respectively) were
also equivalent. However, anatomically
bevacizumab showed less effective
in terms of reducing retina edema28.
At the end of the two years follow up,
similar results were observed. The
mean change in visual acuity was
similar for both drugs, but higher for
monthly than for as-needed treatment17.
The proportion of eyes without fluid
was higher (45.5%) in the ranibizumab
monthly group than in the bevacizumab
as-needed group (13.9%). Generally,
switching from monthly to as-needed
treatment resulted in a greater mean
decrease in vision during year two and a
lower proportion without fluid17-28.
Similar results were observed in
the IVAN study. More than 600
patients were treated with intravitreal
ranibizumab or bevacizumab given
monthly or as needed. Both at one year
and two year follow up bevacizumab
did not meet the non-inferiority criteria
and the study was inconclusive. There
were no differences between drugs and
treatment regimens in the changes of
visual acuity and in proportion of serious
systemic adverse events29-30.
The GEFAL study confirmed these
findings. This was again a non-inferiority
trial between intravitreal ranibizumab
and bevacizumab administered with a
loading dose of three months, followed
by an as-needed regimen for one
year31. Bevacizumab was non-inferior
to ranibizumab. However, there were
no statistically significant differences in
the presence of subretinal or intraretinal
fluid at final evaluation, dye leakage
on angiogram or change in choroidal
neovascular area, but ranibizumab
tended to have a better anatomic
outcome31.
Safety in the use of anti-VEGF drugs
is a controversial topic. Major concern
is the possibility to increase the rate
tra ranibizumab e bevacizumab sia se
somministrati con un regime mensile
fisso (+ 8.0 e + 8,5 lettere guadagnate,
rispettivamente) sia se utilizzati PRN
(+ 5,9 e + 6,8 lettere, rispettivamente).
Tuttavia, anatomicamente, il bevacizumab
si è dimostrato il meno efficace tra i due in
termini di riduzione dell'edema retinico28.
Risultati simili sono stati osservati alla fine
dei due anni di follow-up. La variazione
media nell'acuità visiva era simile per
entrambi i farmaci, ma vi era stato un
recupero visivo più importante nel regime
mensile fisso rispetto a quello al bisogno17.
La proporzione di occhi senza fluido
era più alta (45,5%) nel gruppo trattato
mensilmente con ranibizumab rispetto
al gruppo trattato secondo necessità
con bevacizumab (13,9%). In generale il
passaggio da un regime mensile ad uno
secondo necessità ha portato ad una
maggiore perdita di acuità visiva, durante
il secondo anno, con un numero superiore
di pazienti che presentavano fluido
intraretinico17-28.
Risultati simili sono stati osservati nello
studio IVAN. Più di 600 pazienti sono stati
trattati con ranibizumab o bevacizumab
intravitreale somministrati mensilmente od
al bisogno. Sia ad un anno che a due anni di
follow-up bevacizumab non soddisfaceva
i criteri di non inferiorità e lo studio era
inconclusivo. Non c'erano differenze tra i
due farmaci e tra gli schemi terapeutici, per
quanto riguarda variazioni di acuità visiva
e di proporzione di gravi eventi avversi
sistemici29-30.
Lo studio GEFAL ha confermato questi
risultati. Il suo disegno di non inferiorità,
aveva lo scopo di valutare le differenze
tra il trattamento con ranibizumab o
bevacizumab intravitreali somministrati
con una dose di carico iniziale di tre mesi
seguita da un regime PRN per un anno31.
Bevacizumab è risultato non inferiore a
ranibizumab. Vi erano infatti differenze
non statisticamente significative per
12
Treatment for neovascular age related macular degeneration: the state of the art
of cardiovascular adverse events in
a population already at higher risk32.
In human studies, Avery et al33 found
that the systemic exposure after the
third monthly intravitreal injection was
13-fold greater for aflibercept and
70-fold greater for bevacizumab than
for ranibizumab. Other reports reviewed
differences in both ocular and systemic
safety between intravitreal bevacizumab
and ranibizumab showing that serious
adverse events associated with either
bevacizumab or ranibizumab injections
are generally rare21-34.
A recent meta-analysis evaluated the
risk of major cardiovascular and nonocular hemorrhagic events in patients
with neovascular AMD, diabetes
mellitus–associated macular edema
(DME), or retinal vein occlusions
(RVOs) treated with intravitreal antiVEGF drugs. This review showed that
intravitreal anti-VEGF molecules were
not associated with significant increases
in major cardiovascular or non-ocular
hemorrhagic events35.
With respect to safety, pooled
analyses of the CATT and IVAN studies
showed that mortality was lower with
ranibizumab, but neither outcome
differed significantly between drugs
with the size of the respective study
population (p=−0.34 and p=−0.55).
Increased odds of experiencing a
serious adverse event with bevacizumab
observed in the CATT persisted in
the meta-analysis (p=−0.016). Most
importantly, the CATT and IVAN studies
were not powered to identify small, but
clinically significant differences in the
safety of the two compounds17.
In conclusion, bevacizumab is
substantially less expensive, but each
treatment decision is -legally and
medically- based on an individual
agreement between treating physician
and patient, and must be the
quanto riguardava la presenza di liquido
sottoretinico od intraretinico alla valutazione
finale, leakage alla fluorangiografia o
nell’aspetto della lesione coroideale,
tuttavia il ranibizumab tendeva ad avere un
migliore risultato anatomico31.
La sicurezza nell'uso di farmaci anti-VEGF è
un argomento controverso. La principale
preoccupazione riguarda la possibilità
di aumentare il tasso di eventi avversi
cardiovascolari in una popolazione
già ad alto rischio32. Negli studi in vivo
Avery et al33 hanno dimostrato che
l'esposizione sistemica dopo la terza
iniezione intravitreale mensile era 13
volte superiore per aflibercept e 70 volte
maggiore per bevacizumab rispetto a
ranibizumab. Altri lavori hanno sottolineato
le differenze sia nella sicurezza sistemica
che in quella oculare di bevacizumab e
ranibizumab intravitreali mostrando che, i
gravi eventi avversi associati con iniezioni
di bevacizumab o di ranibizumab, sono
generalmente rari21-34.
Una meta-analisi recente ha valutato il
rischio di eventi cardiovascolari seri ed
eventi emorragici non oculari in pazienti
affetti da DMLE umida, diabete mellito
associato ad edema maculare (DME) od
occlusioni venose retiniche (RVO), trattati
con farmaci anti-VEGF. Questa revisione
ha dimostrato che le molecole di anti-VEGF
intravitreale non sono associate con un
maggiore rischio di eventi cardiovascolari
od emorragici sistemici35.
In termini di sicurezza, l’analisi degli
studi CATT e IVAN ha riconosciuto
che la mortalità era più bassa con
ranibizumab, ma nessun risultato ha
presentato una differenza significativa
tra i due farmaci considerando la
grandezza delle popolazioni in esame
(p = −0.34 e p = −0.55). L’aumento del
rischio relativo degli eventi avversi a favore
del bevacizumab osservato negli studi
CATT ed IVAN si è mantenuto anche nella
metanalisi (p = −0.016). Bisogna inoltre
Year 2 ı Number 1 ı 2016
13
Terapie correnti per il trattamento della Degenerazione Maculare Legata all’Età (DMLE) neovascolare
consequence of a comprehensive
discussion of treatment alternatives and
incalculable risks. Informed consent
after discussing the optimal benefit,
comfort and risks and the off-label
status of the drug is mandatory36.
RANIBIZUMAB
It is a recombinant, humanized Fab
fragment of a monoclonal antibody
with a high affinity for VEGF-A. It
binds to the receptor binding site of
all isoforms of VEGF-A, including the
soluble VEGF isoforms 110, 121 and
165 and the tissue-bound isoforms
189 and 20617-37-38 (www.accessdata.
fda.gov/drugsatfda_docs/
label/2014/125156s105lbl.pdf).
Opposite to bevacizumab that was
developed for long systemic retention
in the treatment of metastatic cancer,
ranibizumab was designed for rapid
systemic clearance by removing the
Fc fragment from the molecule of
bevacizumab39.
Compared to bevacizumab, it has a
smaller molecular weight (76 kDa) and
a shorter intravitreal half-life, allowing
a better penetration of the retina and a
rapid systemic clearance40-41.
Ranibizumab 0.5 mg has been
approved for the treatment of
neovascular AMD since July
2006 by the US FDA and since
January 2007 by the EMA (www.
accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/
label/2014/125156s105lbl.pdf)
Several studies evaluated the efficacy
of ranibizumab 0.5 mg administered
on a fixed monthly (Marina and Anchor
studies) or flexible regimens (Pier,
Excite, PrONTO, CATT, Secure, Harbor).
The Marina and Anchor6-7-42-43-44 were a
phase 3 randomized trials that included
minimally classic or occult CNV and
predominantly classic CNV, respectively.
At two year follow up, 90% of eyes in the
ricordare che gli studi CATT ed IVAN non
avevano lo scopo di identificare piccole
differenze tra i due farmaci, ma solo quelle
statisticamente significative17.
In conclusione il bevacizumab frazionato
per l’uso intravitreale, è sostanzialmente
un farmaco poco costoso. Tuttavia ogni
trattamento deve essere, dal punto di vista
legale, il risultato di un accordo individuale
tra il medico ed il paziente. La decisione
deve seguire una precisa ed attenta
spiegazione da parte del medico delle
possibili alternative del trattamento con
tale farmaco ed alla presenza di rischi non
ben precisati che possono pregiudicare
il trattamento stesso. È pertanto
fondamentale un consenso infomato
che prenda anche in considerazione la
spiegazione dell’utilizzo off-label di tale
molecola36.
RANIBIZUMAB
Frammento Fab ricombinante, umanizzato
di un anticorpo monoclonale con
un'alta affinità per il VEGF-A, si lega al
sito di legame del recettore di tutte le
isoforme di VEGF-A, tra cui le isoforme
solubili del VEGF 110, 121 e 165 e
le isoforme tissutali 189 e 20617-37-38
(www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_
docs/label/2014/125156s105lbl.pdf).
A differenza del bevacizumab, che era
stato pensato per durare molto tempo
in circolo per aumentare l’efficacia del
trattamento del cancro metastatico, il
ranibizumab è stato disegnato per avere
una rapida clearance sistemica grazie alla
rimozione del frammento Fc dalla molecola
di bevacizumab39.
Paragonata al bevacizumab, la molecola
di ranibizumab ha un peso molecolare
minore (76kDa) ed un’emivita intravitreale
più breve, permettendo una migliore
penetrazione nella retina ed una più rapida
clearance sistemica40-41.
Il ranibizumab 0.5 mg è stato
approvato per il trattamento della
14
Treatment for neovascular age related macular degeneration: the state of the art
ranibizumab 0.5 mg group maintained
stable vision without loss of ≥15 letters
compared with 53% in the control
group42 and 66% in the control group
treated with photodynamic therapy
alone44, respectively.
Nowadays, the efficacy of ranibizumab
0.5 mg is well established. However,
there is still an open debate regarding
the most cost-effective treatment
regimen. The Marina and Anchor
studies showed that typically the
functional and anatomical effects
were seen rapidly within the first 3
months of intervention, and were
maintained throughout the entire followup of 24 months42-45. Therefore, it is
recommended to start the treatment
with a loading phase of at least three
monthly intravitreal injections, followed
by PRN (pro-re-nata or as-needed),
quarterly dosing, or treat and extend
regimen. The Pier study46 was a phase
3b trial that evaluated the efficacy
and safety of dosing every 3 months
ranibizumab 0.5 mg after the loading
dose of 3 months. Visual acuity of
patients treated with the quarterly
dosing returned to baseline at month 12,
suggesting that this regimen is inferior to
monthly dosing17-46.
These findings were also confirmed by
the Excite study. At month 12 compared
to month 3, visual acuity gain of
patients receiving quarterly dosing after
three consecutive monthly injections
was slightly decreased compared to
monthly treated subjects, independently
to the 0.3 mg or 0.5 mg doses of
ranibizumab47.
Other studies, PrONTO, CATT, Secure,
and Harbor, investigated flexible
regimens. The retreatment criteria
were functional based on visual acuity
changes, and anatomical OCT-guided.
The PrONTO study was the first study
showing that flexible OCT-guided
DMLE neovascolare a luglio 2006
dall’ FDA e a gennaio 2007 dall’EMA
(www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_
docs/label/2014/125156s105lbl.pdf)
Numerosi studi hanno dimostrato l’efficacia
del ranibizumab 0.5mg somministrato
in dosi fisse mensili (studi Marina ed
Anchor) od in regimi flessibili (Pier, Excite,
PrONTO, CATT, Secure, Harbor). Gli studi
Marina ed Anchor 6-7-42-43-44 erano studi
randomizzati di fase 3 che includevano
CNV minimamente classiche od occulte
e classiche, rispettivamente. A due anni
di follow up, il 90% degli occhi trattati con
ranibizumab 0.5 mg avevano mantenuto
una visione stabile senza una perdita ≥15
lettere paragonati con il 53% nel gruppo di
controllo42 ed il 66% dei pazienti trattati con
la sola terapia fotodinamica44.
Ad oggi l’efficacia del ranibizumab 0.5mg è
accertata. Tuttavia vi è ancora un dibattito
aperto riguardo il costo-efficacia di tale
prodotto. Gli studi Marina ed Anchor
hanno dimostrato che in genere gli effetti
funzionali ed anatomici sono stati riscontrati
rapidamente entro i primi 3 mesi di
trattamento e sono stati mantenuti durante
l'intero follow-up di 24 mesi42-45. Pertanto
si raccomanda di iniziare il trattamento
con una fase di carico di almeno tre
iniezioni intravitreali mensili, seguite da un
dosaggio PRN oppure da un trattamento
“treat and extend”. Lo studio Pier46 è uno
studio di fase 3b che ha valutato l'efficacia
e la sicurezza del dosaggio di 0,5 mg di
ranibizumab ogni 3 mesi dopo una dose
di carico di 3 mesi. L'acuità visiva dei
pazienti trattati con il dosaggio trimestrale
è ritornata ai valori basali al mese 12,
suggerendo che questo regime è inferiore
rispetto al dosaggio mensile fisso17-46.
Questi risultati sono stati confermati anche
dallo studio Excite. Al mese 12 rispetto al
mese 3, il guadagno di acuità visiva dei
pazienti che avevano ricevuto un dosaggio
trimestrale dopo tre iniezioni mensili
consecutive è stato leggermente inferiore
Year 2 ı Number 1 ı 2016
15
Terapie correnti per il trattamento della Degenerazione Maculare Legata all’Età (DMLE) neovascolare
retreatment could sustain visual gain
with fewer injections than fixed monthly
regimen48.
With the introduction in the clinical
practice of the spectral-domain OCT
(SD-OCT) technology, the retreatment
criteria were very tight and referred
as “tolerance zero”. This is the case
of the CATT trial that evaluated the
efficacy and safety of ranibizumab
and bevacizumab administered with
two different regimens, monthly or
as-needed, for two years28. At 12
month, the ranibizumab as-needed
treated group was considered as
non-inferior with a difference of 1.7
letters of visual acuity gain when
compared to monthly group (+6.8 and
+8.5 letters, respectively). However,
during the second year of the CATT
study, the monthly ranibizumab group
was re-randomised into a continuous
monthly treatment and as-needed
treatment. At year two, the as-needed
group lost -1.8 letters as compared with
those staying with monthly treatment,
showing that changing to as needed in
year 2 lost all the benefit of the monthly
treatment from year28. Similarly, the
IVAN study at year 2 showed that
bevacizumab was neither non-inferior
nor inferior to ranibizumab (mean
difference -1.37 letters) and concluded
that for VA, both drugs have similar
efficacy30-49.
Ranibizumab 0.5 mg long-term safety
and efficacy were evaluated in the
Secure and Horizon prospective
extension studies of the previous trials
(Marina, Anchor, Excite, and Sustain)
with a follow up of 24 months37-50-51.
The results showed a progressive
decline in visual acuity by -7.5 letters,
underling the progressive nature of
neovascular AMD and the need of
a strict continuous monitoring and
rigorous retreatment criteria. Also the
rispetto ai soggetti trattati mensilmente,
indipendentemente dal dosaggio di
ranibizumab di 0,3 mg o 0,5 mg47.
Altri studi, PrONTO, CATT, Secure e
Harbor, hanno studiato i regimi flessibili.
I criteri di ritrattamento erano basati
sulle variazioni di acuità visiva e sulle
variazioni anatomiche visualizzate con
l’OCT. Lo studio PrONTO è stato il primo
studio a dimostrare che il trattamento
flessibile OCT-guidato potrebbe essere
una valida alternativa, come mantenimento
dell’acuità visiva, al trattamento mensile
fisso48.
Con l'introduzione nella pratica clinica
della tecnologia spectral domain OCT
(SD-OCT), i criteri di ritrattamento
sono stati molto ristretti e definiti come
"tolleranza zero". Questo è il caso dello
studio CATT che ha valutato l'efficacia e la
sicurezza di ranibizumab e bevacizumab
somministrato con due diversi regimi,
mensili o PRN, per due anni28. Al mese
12, il gruppo trattato al bisogno con
ranibizumab è stato considerato come non
inferiore, con una differenza di 1,7 lettere
nel guadagno di acuità visiva, rispetto
al gruppo trattato mensilmente (+6,8 e
+8,5 lettere, rispettivamente). In seguito,
durante il secondo anno dello studio CATT,
il gruppo ranibizumab mensile è stato rirandomizzato nel braccio dei trattamenti
mensili ed in quello dei trattamenti PRN.
A due anni, il gruppo dei trattamenti PRN
aveva perso -1.8 lettere rispetto ai pazienti
che avevano continuato con il trattamento
mensile, dimostrando che cambiando il
regime di trattamento, nel secondo anno,
veniva perso tutto il beneficio del trattamento
mensile accumulato nel corso del primo
anno28. Allo stesso modo, lo studio IVAN
nel secondo anno ha dimostrato che il
bevacizumab non era né non inferiore né
inferiore al ranibizumab (differenza media
-1.37 lettere) concludendo che per quanto
riguarda l'acuità visiva, entrambi i farmaci
hanno effetti simili30-49.
16
Treatment for neovascular age related macular degeneration: the state of the art
Seven-up study demonstrated a longterm persistence of disease activity in
the majority of patients43.
These extension studies provided
further data on the safety of intravitreal
ranibizumab. The incidence of the
endophthalmitis was low in both
studies (0.9% and 0.2%, in the Secure
and Horizon trials respectively) and
consistent with those reported in the
previous studies Marina and Anchor
(1.0% and 1.1%, respectively)37-51. Also
the rate of arterial thromboembolic
events did not increase with the duration
of treatment and was consistent across
the studies. In fact, in the Secure trial
arterial thormoembolic events occurred
in 5.6% of the patients. Similar rate were
reported in the Horizon (5.3%), Marina
(5%), and Anchor studies (4.4%). Not
even higher dose of ranibizumab seems
to increase the incidence of ocular and
systemic adverse events, as showed by
the Harbor study52-53.
Currently, ranibizumab long-term
safety, efficacy, treatment patterns,
and health-related quality-of-life
outcomes in the management of
wet AMD are being evaluated by
LUMINOUS program in routine
clinical practice17-54 (www.clinicaltrials.
gov/ct2/show/NCT01318941?
term=NCT01318941&rank=1).
Recently, the Harbor study confirmed
that monthly intravitreal ranibizumab 0.5
mg represents the optimum regimen of
treatment for patients with neovascular
AMD. However, no disadvantages were
observed with a PRN regimen with
strict monthly monitoring visits and
SD-OCT technology52-53. This was the
first trial using only SD-OCT monitoring
into a PRN regimen compared with
monthly treatment. This study evaluated
the efficacy and safety of 0.5 and 2.0
mg intravitreal dosing of ranibizumab
monthly and on an as-needed basis in
Efficacia e sicurezza a lungo termine di
ranibizumab 0,5 mg sono stati poi valutati
negli studi prospettici Secure ed Horizon,
estensioni di alcuni studi precedenti (Marina,
Anchor, Excite e Sustain) con un follow up di
24 mesi 37-50-51. I risultati hanno mostrato un
declino progressivo dell'acuità visiva di -7,5
lettere, sottolineando la natura progressiva
della DMLE neovascolare e la necessità
di un attento e continuo monitoraggio e
di rigorosi criteri di ritrattamento. Anche
lo studio Seven-Up ha dimostrato una
persistenza a lungo termine dell’ attività della
malattia nella maggior parte dei pazienti43.
Questi studi di estensione hanno fornito
ulteriori dati sulla sicurezza di ranibizumab
intravitreale. L'incidenza delle endofitalmiti
è risultata bassa in entrambi gli studi
(0,9% e 0,2%, negli studi Secure e
Horizon rispettivamente) e sulla scia dei
valori segnalati precedentemente negli
studi Marina e Anchor (1,0% e 1,1%,
rispettivamente)37-51. Anche il tasso di eventi
tromboembolici arteriosi non appariva
aumentato con la durata del trattamento
ed era coerente tra i vari studi. Nello studio
Secure, gli eventi tromboembolici arteriosi
si sono verificati nel 5,6% dei pazienti.
Un valore simile è stato anche riscontrato
negli studi Horizon (5,3%), Marina (5%) ed
Anchor (4,4%). Inoltre l'incidenza di eventi
avversi oculari e sistemici, non sembra
possa aumentare con una dose ancora più
elevata di ranibizumab, come dimostrato
dallo Studio Harbor52-53.
Attualmente lo studio LUMINOUS sta
raccogliendo dati per valutare nella
pratica clinica, la sicurezza a lungo
termine di ranibizumab, l’efficacia, i
modelli di trattamento ed i risultati correlati
alla qualità di vita dei pazienti affetti da
DMLE essudativa17-54 (www.clinicaltrials.
gov/ct2/show/NCT01318941
term=NCT01318941&rank=1).
Recentemente lo studio Harbor ha
confermato come il trattamento mensile di
ranibizumab 0.5mg rappresenti il regime
Year 2 ı Number 1 ı 2016
17
Terapie correnti per il trattamento della Degenerazione Maculare Legata all’Età (DMLE) neovascolare
treatment-naïve patients with subfoveal
neovascular AMD. At month 24, the
mean change from baseline in best
corrected visual acuity was (letters)
+9.1 (0.5 mg monthly), +7.9 (0.5 mg
PRN), +8.0 (2.0 mg monthly), and +7.6
(2.0 mg PRN). The proportion of patients
who gained ≥15 letters from baseline in
best corrected visual acuity at month
24 was similar in all groups (34.5%,
33.1%, 37.6%, and 34.8%, respectively),
while the mean number of ranibizumab
injections through month 24 was less for
the PRN groups (21.4, 13.3, 21.6, and
11.2, respectively)53.
Treat-and-extend is another flexible
strategy suggested to reduce
retreatment numbers. Treat-and-extend
trials are currently underway in Europe.
After the initial loading dose of three
monthly ranibizumab or bevacizumab
injections, usually a cohort of patients
were prospectively treated with monthly
injections until there was no CNV
activity55. The interval between visit
and treatment was then extended by
2 weeks to a maximum of 12 weeks.
When there was CNV activity, this
interval was shortened by 2 weeks.
Although the treat-and-extend protocol
is not standardized yet, outcomes
were similar to those of the clinical trials
of monthly ranibizumab with fewer
injections and fewer visits. At month 12,
visual acuity improved by 9.2 and 10.5
letters in the monthly and treat-andextend cohorts, respectively.
The mean number of injections
administered through month 12 was
13.0 and 10.1 in the monthly and treatand-extend cohorts, respectively56-57.
In conclusion, currently in Europe,
ranibizumab is licensed for monthly
dosing until VA is stable, followed by
monitoring and resumption of treatment
as needed. In the USA, ranibizumab
once monthly is recommended;
ottimale di trattamento dei pazienti con
DMLE neovascolare. Tuttavia non sono
stati notati degli svantaggi legati al regime
PRN associati a stretti monitoraggi mensili
con tecnologie SD-OCT52-53. Questo trial
è stato il primo ad utilizzare il trattamento
PRN SD-OCT-guidato nei confronti della
posologia mensile. Lo scopo infatti era
quello di valutare l’efficacia e la sicurezza
di 0.5 mg e 2.0 mg di ranibizumab
somministrato mensilmente od al bisogno
in pazienti naïve affetti da CNV subfoveali.
Al mese 24, la variazione media dal
basale dell’acuità visiva espressa in
lettere ETDRS è stata di + 9,1 (0,5 mg
trattamento mensile), + 7,9 (0,5 mg PRN),
+ 8.0 (2,0 mg mensile) e + 7,6 (2,0 mg PRN).
La proporzione di pazienti che ha
guadagnato ≥15 lettere rispetto al basale al
mese 24 era simile in tutti i gruppi (34,5%,
33,1%, 37,6% e 34,8%, rispettivamente),
mentre il numero medio di iniezioni di
ranibizumab fino al 24 mese è stata meno
per i gruppi PRN (21.4, 13.3, 21.6, e 11.2,
rispettivamente)53.
Il trattamento “treat and extend” costituisce
un’altra alternativa al trattamento mensile
per ridurre il numero di ritrattamenti.
In Europa sono in corso alcuni studi
clinici basati su tale regime. Dopo una
dose iniziale di carico di tre trattamenti
mensili con bevacizumab o ranibizumab,
si prosegue ad iniettare i pazienti fino alla
scomparsa dell’attività della lesione55.
A questo punto, in considerazione della
stabilizzazione della malattia, si aumenta
di 2 settimane, fino ad un massimo di 12
settimane, la finestra compresa tra le visite
di controllo. Con la riattivazione della CNV,
l’intervallo viene riportato a 4 settimane.
Sebbene il trattamento “treat and extend”
non sia stato ancora standardizzato, i
risultati sono stati simili a quelli degli studi
in cui il ranibizumab è stato somministrato
mensilmente con però un minor numero
di iniezioni e controlli. Al mese 12 l’acuità
visiva è aumentata di 9.2 e 10.5 lettere nel
18
Treatment for neovascular age related macular degeneration: the state of the art
however, patients may receive three
or four monthly doses followed by
less frequent dosing with regular
assessments.
AFLIBERCEPT
It is a dimeric recombinant fusion
glycoprotein. In aflibercept portions
of human VEGF receptors 1
and 2 (VEGFR-1 and VEGFR-2)
extracellular domains are fused
to the Fc portion of human IgG1
(www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_
docs/label/2014/125387s043lbl.pdf).
It acts as a soluble decoy receptor that
binds multiple members of the VEGF
family, with high affinity for the VEGF-A
and PlGF (Placental growth factor)
isoforms, blocking their activation17-49-58
(www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_
docs/label/2014/125387s043lbl.pdf ).
PlGF is a growth factor normally present
in the choroid59 and is proved to be
proangiogenic on retinal endothelial
cells60. Therefore, PlGF and its receptor
VEGFR-1 may represent a promising
target for CNV therapy59.
Its binding affinity (KDa=0.49 pmol/L)
is higher than that of ranibizumab
(KDa=0.46 pmol/L) and bevacizumab
(KDa=0.58 pmol/L)61-62. The molecular
size (115kD) is bigger than ranibizumab
and bevacizumab resulting in a longer
half-live (7.1 days intravitreal, 18 days
serum) due to the presence of the
Fc portion. The compound binds to
all VEGF-A isoforms and VEGF-B,
with higher affinity than their native
receptors63.
Aflibercept 2 mg received FDA approval
in November 2011 and EMA approval
in November 2012 for the treatment
of neovascular AMD based on results
of the VIEW 1 (US centers) and VIEW
2 (centers in Canada, South America,
Europe, Asia, Australia) studies64-65.
These are two Phase 3 trials that
braccio mensile e nel braccio “treat and
extend” rispettivamente. Il numero medio di
iniezioni a 12 mesi è stato di 13.0 e 10.1 per
il gruppo mensile e per il braccio “treat and
extend”, rispettivamente56-57.
In conclusione, ad oggi in Europa, il
ranibizumab è stato registrato per il
trattamento mensile fino al raggiungimento
della stabilizzazione della acuità visiva,
seguito da un monitoraggio mensile ed
un eventuale ritrattamento al bisogno.
Negli USA, ranibizumab è consigliato con
una posologia mensile; tuttavia i pazienti
possono ricevere una dose iniziale mensile
iniziale di tre o quattro trattamenti seguiti da
monitoraggi regolari ed un numero meno
frequente di ritrattamenti.
AFLIBERCEPT
È una glicoproteina dimerica ricombinante
di fusione. In aflibercept le porzioni dei
recettori extracellulari 1 e 2 del VEGF
umano (VEGFR-1 e VEGFR-2) sono fusi
con la porzione Fc delle IgG1 umane
(www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_
docs/label/2014/125387s043lbl.pdf).
Agisce come un recettore solubile che
lega numerosi membri della famiglia del
VEGF, con un’alta affinità per le isoforme
del VEGF-A ed il PIGF (Placental Growth
Factor), bloccandone l’attivazione17-49-58
(www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_
docs/label/2014/125387s043lbl.pdf ).
Il PIGF è un fattore di crescita normalmente
presente a livello della coroide59 ed
è in grado di avere anche un’azione
proangiogenica nei confronti delle cellule
retiniche endoteliali60. Per tale motivo sia il
VEGFR-1 che il PIGF rappresentano targets
ideali per la terapia delle CNV59.
La sua affinità di legame (KDa = 0,49
pmol/L) è superiore a quella di ranibizumab
(KDa = 0,46 pmol/L) e di bevacizumab
(KDa = 0,58 pmol/L)61-62. La dimensione
molecolare (115kD) è più grande di
ranibizumab e bevacizumab. Questo porta
ad un più lungo tempo di dimezzamento
Year 2 ı Number 1 ı 2016
19
Terapie correnti per il trattamento della Degenerazione Maculare Legata all’Età (DMLE) neovascolare
compared ranibizumab with two
doses of aflibercept (0.5 mg and
2.0 mg), administered monthly or
eight-weekly (for the 2.0 mg dose).
At 52 weeks, all aflibercept groups,
independent of doses and regimen,
were non-inferior to the control group
with equal maintenance of vision in
95% of eyes64. Also morphologically,
all treatment groups demonstrated a
similar rapid decline in CRT (Central
Retinal Thickness). In the eightweekly aflibercept groups, bimonthly
fluctuations in CRT were seen with
recurrent exudation between extended
aflibercept injections. However, there is
no evidence that these fluctuations in
OCT negatively translate to visual acuity
(Heier et al 2012)64.
From week 52 to week 96 a ‘capped’
regimen was followed with mandatory
injections at an interval of 12 weeks
since the previous treatment. Mean
best corrected visual acuity gains were
between +6.6 (aflibercept 0.5 mg) and
+7.9 letters (ranibizumab monthly), 7.6
letters (aflibercept monthly and eightweekly) confirming non-inferiority
for aflibercept and the bi-monthly
retreatment regimen. The retreatment
frequency was similar for both drugs
during the second year (4.1, 4.2
and 4.7 injections for the aflibercept
monthly, aflibercept eight-weekly,
and ranibizumab group, respectively).
Moreover, less patients required at
least six retreatments in the aflibercept
2 mg group (14%–16%) than in the
ranibizumab group (26.5%), and more
aflibercept-treated than ranibizumabtreated eyes were seen without retinal
fluid at weeks 52 and 9665.
Recent subgroup analyses of the
VIEW trials suggested a superior
morphologic efficiency of aflibercept
in reducing intraretinal and subretinal
fluid as well as reducing RPE elevation,
(7,1 giorni intravitreale, 18 giorni siero) a
causa della presenza della porzione Fc.
La molecola è in grado di legare tutte le
isoforme del VEGF-A e del VEGF-B, con
un’alta affinità per i loro recettori63.
Aflibecept 2mg ha ricevuto, per il
trattamento della DMLE neovascolare,
l’approvazione FDA nel novembre 2011 e
l’approvazione EMA nel novembre 2012
in base ai risultati degli studi VIEW1 (negli
USA) e VIEW2 (Canada, Sud America,
Europa, Asia, Australia)64-65.
Questi due studi di fase 3 avevano
l’obiettivo di paragonare il ranibizumab con
due dosi di aflibercept (0.5mg e 2.0mg)
somministrate mensilmente od ogni 8
settimane (per la dose di 2.0mg). Alla
52a settimana, tutti i gruppi che avevano
utilizzato aflibercept, indipendentemente
dal dosaggio o dallo schema terapeutico,
sono risultati non inferiori rispetto al gruppo
di controllo con un mantenimento uguale
della AV nel 95% degli occhi64. Anche dal
punto di vista anatomico, tutti i gruppi
di trattamento, hanno dimostrato una
riduzione simile e rapida dello spessore
retinico centrale (CRT). Nel gruppo trattato
ogni 8 settimane con aflibercept, si sono
verificate fluttuazioni del CRT nel periodo
compreso tra i ritrattamenti. Tuttavia queste
modifiche nello spessore retinico centrale
non hanno influenzato negativamente
l’acuità visiva64. Dalla settimana 52 alla
settimana 96, il disegno dello studio
prevedeva il trattamento obbligatorio
con iniezioni ad intervalli fissi di ogni 12
settimane. La media del guadagno di
acuità visiva è risultato essere di + 6,6
lettere (aflibercept 0,5 mg), e + 7,9 lettere
(ranibizumab mensile), con una media di
+7,6 lettere per aflibercept mensile ed ogni
8 settimane, confermando la non-inferiorità
di aflibercept e del regime di trattamento
bi-mensile. La frequenza del ritrattamento è
stata simile per entrambi i farmaci durante il
secondo anno (4.1 iniezioni per aflibercept
mensile, 4.2 per aflibercept bi-mensile e 4.7
20
Treatment for neovascular age related macular degeneration: the state of the art
which suggest a superior anatomic
efficacy of aflibercept compared with
ranibizumab17.
Individual variation in drug response
is a common phenomenon. Also in
anti-VEGF treatment for neovascular
AMD despite a good initial response,
some patients are refractory with loss
of vision and recurrences. Although
the mechanism responsible for this
resistance is unknown, it might be due
to the development of a tolerance or
tachyphylaxis, which is manifested
as a reduction in the response to
successive treatments owing to an
immune response. There are some
clinical evidence that better anatomical
and visual results can be obtained
by switching to a different intravitreal
medication, having observed that up to
81 % of patients favorably respond to
the switching49-66-67-68-69.
Various studies have analyzed
the results of changing treatment
in resistant patients, showing an
anatomical improvement and visual
acuity stabilization70-71-72. However, these
studies present several limitations, such
as small number, lack of well-balanced
control group of non-switch patients and
their retrospective analysis. Recently,
the ASSESS study demonstrated
that fixed intravitreal aflibercept 2 mg
dosing regimen for 12 months improved
anatomic and vision endpoints in
subjects with active neovascular AMD
previously treated with ranibizumab
and/or bevacizumab70. The switchback
(from aflibercept to ranibizumab) is also
a therapeutic option in patients who had
shown no benefit from the initial switch
from ranibizumab to aflibercept73.
In conclusion, currently in Europe,
aflibercept 2.0 mg is licensed for
monthly dosing for the first three months
followed by a fixed dosing every eight
weeks. After 12 months of treatment,
per ranibizumab mensile). Inoltre un minor
numero di pazienti ha richiesto almeno
sei ritrattamenti nel gruppo di aflibercept
2mg (14%-16%) rispetto al gruppo del
ranibizumab (26,5%) e più pazienti trattati
con aflibercept hanno presentato minor
fluido retinico alla settimana 52 e 96
rispetto a quelli trattati con ranibizumab65.
Recenti sottoanalisi degli studi VIEW
hanno suggerito una maggiore efficacia
dell’aflibercept nel ridurre il fluido intra
e sottoretinico oltre che i distacchi
dell’epitelio pigmentato retinico,
suggerendo quindi una maggiore efficacia
a livello anatomico dell’aflibercept nei
confronti del ranibizumab17.
Le variazioni individuali nella risposta ad
un farmaco sono comuni. Anche con i
farmaci anti-VEGF, nonostante una buona
reazione iniziale, alcuni pazienti possono
dimostrarsi refrattari al trattamento sia
in termini di recupero di acuità visiva che
di risultato anatomico. Nonostante sia
ancora sconosciuto il meccanismo alla
base di tale comportamento, questo
potrebbe essere dovuto allo sviluppo
di una sorta di tolleranza, ossia di una
tachifilassi, che potrebbe portare ad una
diminuzione con il tempo della risposta,
a causa probabilmente dell’attivazione
di un meccanismo autoimmune. Vi sono
alcune evidenze cliniche che dimostrano
una migliore risposta sia anatomica che
funzionale dopo lo “switch” terapeutico ad
altri farmaci intravitreali, con una reazione
favorevole in circa l’81% dei pazienti
trattati49-66-67-68-69.
Numerosi studi hanno analizzato i
risultati del cambio di trattamento nei
pazienti “non-responders”, dimostrando
un miglioramento anatomico ed una
stabilizzazione dell'acuità visiva70-71-72.
Questi studi presentano tuttavia numerose
limitazioni, quali il ridotto numero dei
pazienti, la presenza di gruppi controllo
non ben bilanciati e la loro insoddisfacente
analisi retrospettiva. Recentemente lo
Year 2 ı Number 1 ı 2016
21
Terapie correnti per il trattamento della Degenerazione Maculare Legata all’Età (DMLE) neovascolare
the intervals between injections may be
prolonged, depending on the functional
and morphological conditions of the
patient.
FUTURE PERSPECTIVES
The introduction of anti-VEGF drugs in
the clinical practice has revolutionized
the treatment of neovascular AMD
becoming the standard of care.
Despite the impressive benefits, reallife outcomes have evidenced several
limitations of antiangiogenic therapy.
A few questions remain open on the
safety of different molecules, choice of
therapeutic regimens, and monitoring
needs. Moreover, the price of the
drugs, the high frequency of injection,
the increasing number of the patients
and the chronic nature of the disease
generate an enormous burden
for the society.
The multifactorial pathogenetic
mechanism of AMD might explain the
lack or insufficient response to antiVEGF therapy observed in about 25%
of patients in clinical trials. Therefore,
different therapeutic approach is
needed. Current and future trials
are clinically evaluating potentially
more potent anti-VEGF molecules
and molecules targeting alternative
growth factors or pathways. Of course,
treatments must be non-inferior to
the current treatment regimen while
providing clinical benefit. Therefore,
the goals of new strategies are to
either eliminate the need for frequent
injections or increase number of patients
with improved vision. Alternative
delivery pathways, such as eye drop
or oral formulation, are also under
investigation74. Moreover, devices able to
sustain a constant and prolonged release
of drug are an interesting option that
would allow reducing the burden and the
incidence of risks of the injections.
studio ASSESS ha dimostrato che il regime
fisso di aflibercept 2mg per 12 mesi
porta ad un miglioramento anatomico
e funzionale nei pazienti con CNV attive
precedentemente trattati con ranibizumab
e/o bevacizumab70. Lo “switchback” (da
aflibercept a ranibizumab) è anche una
buona opzione terapeutica nei pazienti
che non hanno presentato un beneficio
dallo “switch” iniziale da ranibizumab ad
aflibercept73.
In conclusione, in Europa, l’aflibercept
2.0mg è approvato con un dosaggio
iniziale di tre iniezioni nei primi tre mesi di
trattamento, seguito da un regime fisso
ogni 8 settimane. Dopo il primo anno, gli
intervalli tra le somministrazioni possono
essere prolungati a seconda delle
condizioni funzionali ed anatomiche del
paziente.
PROSPETTIVE FUTURE
L’introduzione dei farmaci anti-VEGF nella
pratica clinica ha rivoluzionato il trattamento
della DMLE neovascolare diventandone
lo standard di trattamento. Nonostante
però i buoni risultati degli studi clinici, la
pratica quotidiana ha messo in evidenza
alcune limitazioni di questi farmaci. Alcune
questioni rimangono ancora ad oggi aperte,
come la sicurezza delle diverse molecole,
la scelta di un regime terapeutico, e la
necessità di un monitoraggio. Inoltre il
costo di tali farmaci, la numerosità dei
trattamenti, il numero sempre più crescente
dei pazienti e l’andamento cronico della
malattia, hanno reso questa patologia un
impegno molto gravoso per la società.
Il meccanismo patogenico multifattoriale
della DMLE potrebbe spiegare la scarsa
o mancata risposta al trattamento antiVEGF che è stata osservata in circa il 25%
dei pazienti degli studi clinici. Saranno
pertanto necessari in futuro nuovi approcci
terapeutici. I trials ad oggi in corso e quelli
futuri hanno come scopo quello di valutare
molecole anti-VEGF più potenti e target
22
Treatment for neovascular age related macular degeneration: the state of the art
Brolucizumab and DARPins represent
two molecules in clinical trials that
target VEGF but are taking advantage
of different molecular properties to
enhance durability and efficacy. Tyrosine
kinase inhibitors (pazopanib, regorafanib
and Pan-90806) are all attempting to
develop a topical anti-VEGF therapy.
Gene therapies delivering a soluble
VEGF receptor or endostatin/angiostatin
are being evaluated as a sustained
release construct. Anti-platelet-derived
growth factor (PDGF), SphingoMAB,
Quark RNAi, squalamine, PRM 167 and
ARC-1905 target other growth factors,
inflammation and vessel migration.
Clinical development of these molecules
attempts to increase effect and prolong
injection intervals in combination with or
compared with anti-VEGF therapies19-74.
Finally, due to the complexity of the
disease and the changing population,
future therapeutic approaches needs
to stratify patients on their genetic
polymorphisms and to develop better
sensitive biomarkers.
di attacco differenti. Ovviamente questi
nuovi farmaci non dovranno essere inferiori
a quelli già presenti portando quindi ad un
maggior beneficio. Lo scopo sarà infatti
quello di eliminare la necessità di numerosi
ritrattamenti ed aumentare il numero di
pazienti che beneficeranno di un incremento
dell’acuità visiva. Una via diversa di
somministrazione, come le gocce oculari
o l’assunzione orale, sono inoltre in fase
di studio74. Un’altra alternativa potrà poi
essere rappresentata da devices intravitreali
con un rilascio lento e costante del farmaco
in modo da ridurre il numero di ritrattamenti
e perciò i costi della terapia.
Il brolucizumab ed il DARPin rappresentano
due molecole in sperimentazione, in
grado di bloccare il VEGF, ma grazie alla
loro diversa struttura molecolare hanno
un’efficacia ed un tempo di permanenza
più elevati. Gli inibitori della tirosina chinasi
(pazopanib, regorafenib e Pan-90806)
saranno probabilmente il futuro della terapia
anti-VEGF topica. La terapia genica sta
inoltre sperimentando devices in grado
di rilasciare recettori solubili del VEGF o
delle endostatine/angiostatine. Altri fattori
di crescita, dell’infiammazione e della
migrazione dei vasi, saranno il bersaglio
di molecole come l’anti-platelet-derived
growth factor (PDGF), SphingoMAB, Quark
RNAi, squalamine, PRM 167 e l’ARC-1905.
Lo sviluppo di questi nuovi farmaci avrà lo
scopo di aumentare l’effetto o prolungare
l’intervallo tra le iniezioni sia se usati
singolarmente sia in associazione con le
molecole anti-VEGF già esistenti19-74.
Infine, a causa della complessità della
malattia e della diversità della popolazione,
le ricerche terapeutiche future dovranno
cercare di stratificare i pazienti a seconda
del loro polimorfismo genetico, in
modo da poter isolare dei biomarkers
specifici e rendere la terapia sempre più
personalizzata.
Year 2 ı Number 1 ı 2016
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