PATOGENESI, ANATOMIA PATOLOGICA E FISIOPATOLOGIA

CAPITOLO
4
PATOGENESI,
ANATOMIA
PATOLOGICA E
FISIOPATOLOGIA
CAPITOLO 4: PATOGENESI, ANATOMIA PATOLOGICA E
FISIOPATOLOGIA
MESSAGGI PRINCIPALI
• L’inalazione di sostanze tossiche causa flogosi
dell’apparato respiratorio. Tale infiammazione può
indurre BPCO se i normali meccanismi protettivi o di
riparazione vengono sopraffatti o sono imperfetti.
•
•
Le riacutizzazioni della malattia si associano ad un
peggioramento dell’infiammazione delle vie aeree.
•
Nonostante l’infiammazione sia importante nella
BPCO e nell’asma, il tipo di flogosi che si osserva in
queste due patologie presenta caratteristiche
notevolmente diverse.
L’ipertensione polmonare compare tardivamente nel
corso della malattia. Essa rappresenta la più
importante complicanza cardiovascolare in corso di
BPCO ed è associata ad una prognosi infausta.
•
La BPCO si associa a infiammazione sistemica e ad
alterazioni della muscolatura scheletrica che possono
contribuire alla limitazione della capacità di esercizio
ed al declino dello stato di salute
•
Oltre all’infiammazione, altri due importanti processi
nella patogenesi della BPCO sono l’alterazione
dell’equilibrio fisiologico del sistema proteinasiantiproteinasi e lo stress ossidativo.
•
Le alterazioni anatomo-patologiche caratteristiche
della BPCO sono presenti nelle vie aeree centrali,
periferiche, nel parenchima e nei vasi polmonari.
•
Le vie aeree periferiche rappresentano la regione che
contribuisce maggiormente all’ostruzione delle vie
aeree nella BPCO. Le alterazioni strutturali della
parete bronchiale costituiscono la causa più
importante di aumento delle resistenze nelle vie
aeree periferiche in tale malattia. Anche l’edema della
parete bronchiale e l’ipersecrezione di muco
contribuiscono a tale ostruzione bronchiale.
•
L’enfisema centrolobulare, che determina dilatazione
e distruzione dei bronchioli respiratori, rappresenta la
forma più comune nei pazienti con BPCO.
•
Le alterazioni fisiologiche caratteristiche della malattia
comprendono l’ipersecrezione di muco, le alterazioni
della funzionalità ciliare, la riduzione del flusso aereo
espiratorio, l’iperestensione polmonare, le alterazioni
degli scambi gassosi, l’ipertensione polmonare ed il
cuore polmonare. Tali alterazioni compaiono in
quest’ordine nella storia naturale della malattia.
•
La componente irreversibile della riduzione del flusso
aereo espiratorio è principalmente dovuta al
rimodellamento delle piccole vie aeree. Anche la
distruzione parenchimale (enfisema) determina un
contributo, che è tuttavia di minor importanza.
•
alterazioni dei vasi polmonari riducono gli scambi
gassosi a livello polmonare, determinando così
ipossiemia e successivamente ipercapnia. Le
alterazioni del rapporto ventilazione/perfusione (VA/Q)
sono il principale meccanismo che determina
l’ipossiemia nella BPCO.
Nella BPCO in fase avanzata l’ostruzione delle
piccole vie aeree, la distruzione parenchimale e le
28 PATOGENESI, ANATOMIA PATOLOGICA E FISIOPATOLOGIA
INTRODUZIONE
L’esposizione a sostanze tossiche inalate causa flogosi
polmonare e distruzione tissutale, danneggia i meccanismi
difensivi e riparativi; i primi utili per contrastare la distruzione
parenchimale, i secondi in grado di determinare “restitutio ad
integrum”. Le conseguenze di tale danno sono rappresentate
dall’ipersecrezione di muco, dalla broncoostruzione, dalla fibrosi,
dalla distruzione del parenchima (enfisema) e da alterazioni
vascolari. A loro volta, tali alterazioni determinano una riduzione
del flusso aereo espiratorio ed altre alterazioni funzionali
caratteristiche della BPCO.
La maggior parte delle conoscenze relative alla patogenesi della
BPCO provengono da studi condotti su animali o in vitro.
Questi modelli sperimentali sono tuttavia limitati, in quanto non
rappresentano a pieno la complessità di quanto avviene in vivo
nell’uomo. Gli studi condotti su soggetti umani, relativi alla
patogenesi, all’anatomia patologica ed alla fisiopatologia della
BPCO, sono spesso limitati dalla selezione dei pazienti, dal
limitato numero delle casistiche e dall’accesso limitato ai tessuti
interessati. Per tali ragioni una trattazione basata sull’evidenza di
tali argomenti risulterà necessariamente incompleta.
PATOGENESI
La BPCO si caratterizza per un’infiammazione cronica che
interessa le vie aeree, il parenchima polmonare ed i vasi
polmonari. Le caratteristiche cellulari e molecolari e l’entità della
flogosi variano in relazione alla progressione della malattia.
Con il tempo, il processo infiammatorio danneggia il polmone,
determinando le alterazioni anatomo-patologiche caratteristiche
della BPCO.
Oltre all’infiammazione, anche lo squilibrio del sistema
proteinasi-antiproteinasi a livello polmonare e lo stress
ossidativo sembrano avere un importante ruolo nella patogenesi
della BPCO. Essi possono essere conseguenza
dell’infiammazione oppure possono derivare da fattori ambientali
(ad esempio dagli ossidanti presenti nel fumo di tabacco) o
genetici (per esempio essere conseguenza di un deficit di
alfa-1 antitripsina).
La Figura 4.1 presenta in dettaglio le interazioni fra questi
meccanismi. La molteplicità di cellule e mediatori che si pensa
siano coinvolti nella patogenesi della BPCO è presentata
schematicamente nella Figura 4.2.
Cellule infiammatorie
La BPCO è caratterizzata da un aumento di neutrofili, macrofagi
e linfociti T (per lo più linfociti T CD8+) in varie parti del polmone
(Figura 4.3). In alcuni pazienti è presente un aumento degli
eosinofili, in particolare durante le riacutizzazioni.
Tale incremento dell’attività cellulare è determinato da un
aumento di cellule infiammatorie, della loro sopravvivenza e/o
della loro attivazione. Molti studi mostrano una correlazione fra il
numero di diverse cellule infiammatorie presenti nel polmone e
la gravità della malattia1-10.
Figura 4.3 - Siti in cui si verifica aumento delle cellule infiammatorie
nella BPCO
Figura 4.1 - Patogenesi della BPCO
Grandi vie aeree
•
•
•
•
Piccole vie aeree
• Macrofagi
• Linfociti T (soprattutto CD8+)
• Eosinofili (in alcuni pazienti)
Parenchima
• Macrofagi
• Linfociti T (soprattutto CD8+)
• Neutrofili
Arterie polmonari
• Linfociti T (soprattutto CD8+)
• Neutrofili
Particelle e gas nocivi
Fattori legati all’ospite
Infiammazione polmonare
Anti-ossidanti
Stress ossidativo
Anti-proteasi
Macrofagi
Linfociti T (soprattutto CD8+)
Neutrofili (solo nella malattia grave)
Eosinofili (in alcuni pazienti)
Proteasi
Meccanismi di riparazione
BPCO
Figura 4.2 - Cellule e mediatori coinvolti
CELLULE
Macrofagi,
neutrofili, linfociti
CD8+, eosinofili,
cellule epiteliali,
fibroblasti
MEDIATORI
LTB4, IL-8,
GRO-1α,
MCP-1, MIP-1α,
GM-CSF,
endotelina,
Sostanza P
-1
PROTEINASI
Elastasi neutrofila,
catepsine,
proteinasi 3,
MMPs
Stampato con il permesso del Dr. Peter J. Barnes
EFFETTI
Ipersecrezione
di muco
Fibrosi
Distruzione della
parete alveolare
Neutrofili. Sia nell’espettorato sia nel lavaggio broncoalveolare
(BAL) dei pazienti affetti da BPCO si è osservato un maggior
numero di neutrofili attivati4,5,8,9, nonostante il ruolo di tali cellule
nella BPCO non sia ancora chiaro. Un aumento dei neutrofili è
presente anche nei fumatori che non presentano la BPCO11.
Viceversa nelle biopsie bronchiali e del parenchima polmonare,
essi risultano solo modestamente aumentati. Questo dato può
indicare il loro rapido passaggio attraverso le vie aeree ed il
parenchima. Studi condotti sull’espettorato indotto hanno
mostrato un incremento della mieloperossidasi (MPO) e della
lipocalina umana neutrofila, entrambi indici di attivazione
neutrofila12. Si osserva inoltre un notevole aumento dei
neutrofili nel BAL durante le riacutizzazioni della BPCO13.
Questi secernono diverse proteinasi, tra cui l’elastasi neutrofila,
la catepsina G neutrofila e la proteinasi 3 neutrofila, che
possono contribuire alla distruzione parenchimale e
all’ipersecrezione cronica di muco.
Macrofagi. Gli studi istopatologici, sul lavaggio broncoalveolare
(BAL), sulle biopsie bronchiali e sull’espettorato indotto hanno
evidenziato un aumento dei macrofagi nelle piccole e grandi vie
aeree e nel parenchima polmonare di pazienti con BPCO2,4-6,9.
Nei pazienti con enfisema, i macrofagi sono localizzati nelle sedi
ove si osserva la distruzione delle pareti alveolari1; in corso di
BPCO sono probabilmente in grado di concertare
l’infiammazione. Tali cellule, una volta attivate, producono il
PATOGENESI, ANATOMIA PATOLOGICA E FISIOPATOLOGIA 29
fattore di necrosi tumorale (TNF-α), l’interleuchina-8 (IL-8) ed il
leucotriene B4 (LTB4), i quali determinano l’infiammazione
neutrofila.
Linfociti T. Gli studi istopatologici e le biopsie bronchiali
mostrano un aumento del numero di linfociti T nei polmoni dei
pazienti affetti da BPCO, per la maggior parte linfociti T CD8+
(citotossici)1,2,10,14. Non è tuttavia ancora chiaro il ruolo di tali
cellule nella flogosi presente nella BPCO, anche se si pensa che
possano agire attraverso il rilascio di perforine, granzyme B e
TNF-α determinando citolisi ed apoptosi delle cellule epiteliali
alveolari15, le quali possono essere responsabili della
persistenza dell’infiammazione. In pazienti con BPCO grave si è
anche osservato un aumento del numero di cellule NK di tipo
linfocitario3.
Eosinofili. Non è definita la presenza ed il ruolo degli eosinofili
nella BPCO. Alcuni studi condotti su biopsie bronchiali mostrano
un aumento di tali cellule nelle vie aeree di alcuni pazienti con
BPCO stabile6,16. Tuttavia, una possibile spiegazione è che tali
pazienti potrebbero presentare un’asma concomitante, dato che
altri studi non riportano un incremento degli eosinofili nei
pazienti affetti da BPCO2. Si osservano elevati livelli di proteina
cationica eosinofila (ECP) e di perossidasi eosinofila (EPO)
nell’espettorato indotto dei pazienti affetti da BPCO, il che
suggerisce che gli eosinofili possano essere presenti ma
degranulati e quindi non più riconoscibili al microscopio ottico12.
Inoltre gli elevati livelli di elastasi neutrofila (NE) in corso di
BPCO possono essere responsabili della degranulazione
eosinofila24. Un elevato numero di studi dimostra invece un
significativo aumento degli eosinofili nelle vie aeree durante le
riacutizzazioni18,19.
Cellule epiteliali. Le cellule epiteliali bronchiali ed alveolari sono
ritenute una probabile fonte di mediatori dell’infiammazione nella
BPCO, nonostante non sia stato ancora completamente studiato
il loro ruolo nella flogosi che si osserva in corso di BPCO.
L’esposizione di cellule epiteliali della mucosa nasale o
bronchiale di volontari sani al diossido di azoto (NO2), all’ozono
(O3) e alle particelle degli scarichi dei motori diesel determina la
sintesi ed il rilascio di mediatori proinfiammatori, che
comprendono eicosanoidi, citochine e molecole di adesione20. La
molecola di adesione E-selettina, implicata nel reclutamento e
nell’adesione dei neutrofili, è iperespressa sulle cellule epiteliali
di pazienti con BPCO21. Le cellule epiteliali bronchiali di tali
pazienti, coltivate in vitro, rilasciano quantità minori di mediatori
dell’infiammazione, quali il TNF-α e l’IL-8, rispetto alle cellule
epiteliali di soggetti non fumatori o fumatori senza BPCO,
suggerendo così la presenza di meccanismi di sottoespressione
nei soggetti affetti da BPCO che determinano il rilascio di minori
quantità di mediatori infiammatori20.
Mediatori della infiammazione
Le cellule infiammatorie attivate rilasciano molteplici tipi di
mediatori, che comprendono una serie di proteinasi22,23,
ossidanti24 e peptidi tossici25. Molti mediatori dell’infiammazione,
30 PATOGENESI, ANATOMIA PATOLOGICA E FISIOPATOLOGIA
compresi il LTB426, l’IL-84,7,27 ed il TNF-α4,16, sono in grado di
danneggiare le strutture polmonari e/o di mantenere la flogosi
neutrofila. Il danno determinato da tali mediatori può
ulteriormente potenziare la flogosi attraverso il rilascio di peptidi,
dotati di azione chemiotattica, da parte della matrice
extracellulare28. Sono ancora limitate le nostre conoscenze sulle
specifiche funzioni di tali mediatori nella BPCO. Studi relativi
all’utilizzo a scopo terapeutico di antagonisti di taluni di questi
mediatori dovrebbero contribuire ad identificare le molecole
importanti nella BPCO.
Leucotriene B4 (LTB4). L’LTB4, un potente fattore chemiotattico
per i neutrofili, è presente ad elevate concentrazioni
nell’espettorato dei pazienti con BPCO26. È probabilmente
sintetizzato dai macrofagi alveolari, i quali rilasciano più LTB4
nei pazienti con BPCO che nei soggetti sani. Sono stati
sintetizzati diversi antagonisti recettoriali LTB4, utilizzati per studi
clinici, i quali dovrebbero spiegare il ruolo di questi mediatori
nella BPCO. Fino ad ora non sono presenti evidenze che
dimostrino l’importanza dei cisteinil leucotrieni (LTC4, LTD4,
LTE4) nella BPCO. Antagonisti selettivi del recettore 1 dei
leucotrieni cisteinici (CysLT1) si sono rivelati efficaci in pazienti
con asma; sono pertanto in corso studi relativi all’utilizzo di
questi farmaci in pazienti con BPCO. Il ruolo del recettore 2
(CysLT2) nelle patologie respiratorie è ancora sconosciuto29.
Interleuchina 8 (IL-8). L’IL-8 è un fattore chemiotattico selettivo
per i neutrofili, che può essere rilasciato dai macrofagi, dai
neutrofili e dalle cellule dell’epitelio bronchiale, ed è presente ad
elevate concentrazioni nell’espettorato indotto e nel liquido di
BAL dei pazienti con BPCO4,7,27. L’IL-8 può essere di primaria
importanza nell’attivazione di neutrofili ed eosinofili nelle vie
aeree dei pazienti con BPCO e può essere utile come marcatore
per valutare la gravità dell’infiammazione bronchiale27.
Tumor necrosis factor-α (TNF-α). Il TNF-α attiva il fattore di
trascrizione nucleare κ B (NF-κ B), che a sua volta attiva il gene
dell’IL-8 nelle cellule epiteliali e nei macrofagi (Figura 4.4). Nei
pazienti con BPCO il TNF-α è presente in elevate concentrazioni
nell’espettorato4 e lo si riscontra anche nelle biopsie bronchiali16.
I livelli sierici di TNF-α e quelli prodotti dai monociti del sangue
periferico sono aumentati nei pazienti affetti da BPCO con
importante calo ponderale. Questo dato fa pensare che questo
mediatore possa giocare un ruolo nella cachessia presente in
pazienti con BPCO grave30.
Figura 4.4 - Interazione tra macrofagi, neutrofili e cellule epiteliali
rimodellamento (fibrosi ed ostruzione) delle vie aeree in tale
patologia34.
• Endotelina-1 (ET-1), è un potente vasocostrittore di origine
endoteliale che si trova in elevata concentrazione
nell’espettorato indotto di pazienti con BPCO35.
I pazienti con BPCO grave presentano elevate concentrazioni
plasmatiche di ET-1, probabilmente in relazione all’ipossiemia
cronica36.
Il fumo di sigaretta attiva i macrofagi e le cellule epiteliali a produrre il tumor
necrosis factor α (TNF-α), che a sua volta attiva il gene dell’interleuchina-8
(IL-8), che recluta e attiva i neutrofili. Questo processo avviene attraverso
l’attivazione del fattore di trascrizione nucleare-κB (NF-κB)
Riprodotta con autorizzazione del Dott. Peter J. Barnes
Altri. Altri mediatori della flogosi che possono essere implicati
nella BPCO comprendono:
• Il fattore chemiotattico proteico di derivazione macrofagica-1
(MCP-1), un potente fattore chemiotattico dei monociti; è
aumentato nel liquido di BAL dei pazienti con BPCO e nei
controlli fumatori, ma non negli ex fumatori o nei non
fumatori31. Di conseguenza, l’MCP-1 può essere coinvolto nel
reclutamento polmonare dei macrofagi nei fumatori.
• Il fattore infiammatorio proteico di derivazione macrofagica-1β
(MIP-1β) è aumentato nel liquido di BAL dei pazienti con
BPCO, rispetto ai fumatori, ex fumatori e non fumatori31.
Il fattore infiammatorio proteico di derivazione macrofagica-1α
(MIP-1α) presenta un’aumentata espressione nelle cellule
epiteliali bronchiali dei pazienti con BPCO3 rispetto ai controlli
fumatori.
• Fattore stimolante la formazione di colonie di granulociti e
macrofagi (GM-CSF): è presente in elevate concentrazioni nel
liquido di BAL di pazienti con BPCO stabilizzata ed a
concentrazioni ancor più elevate durante le riacutizzazioni17.
Il numero di macrofagi immunoreattivi nei confronti del GMCSF è aumentato anche nell’espettorato dei pazienti con
BPCO31,32. Tale molecola è importante per la sopravvivenza
dei neutrofili e può avere un ruolo nell’intensificare la flogosi
neutrofila.
• Neuropeptidi quali la sostanza P (SP), il peptide correlato al
gene per la calcitonina, ed il peptide intestinale vasoattivo
(VIP) hanno importanti effetti sui vasi e sulla secrezione
mucosa. Un’aumentata secrezione di sostanza P si osserva
nell’espettorato di pazienti con bronchite cronica37.
Uno studio eseguito su biopsie bronchiali ha osservato un
aumento delle terminazioni nervose immunoreattive per il VIP,
nelle vicinanze delle ghiandole sottomucose in pazienti con
bronchite cronica, ciò suggerisce che questa sostanza può
essere importante nell’ipersecrezione mucosa38.
Un altro studio non ha tuttavia mostrato la presenza di
differenze significative fra pazienti affetti da BPCO e controlli
sani39, per quel che riguarda il numero di terminazioni nervose
immunoreattive per la sostanza P, il peptide correlato al gene
per la calcitonina o il VIP.
• Complemento. L’attivazione del sistema del complemento
attraverso la sintesi del C5a, un potente fattore chemiotattico,
può avere un ruolo significativo nell’accumulo di neutrofili a
livello polmonare in pazienti con BPCO40.
Differenti tipi di infiammazione nell’asma e nella
BPCO
Sebbene la flogosi sia un elemento importante sia nella BPCO
che nell’asma, come riassunto nella Figura 4.5, la risposta
infiammatoria in corso di BPCO è diversa da quella dell’asma.
Tuttavia, alcuni pazienti con BPCO soffrono anche di asma e in
tali casi l’infiammazione delle vie respiratorie mostra
caratteristiche comuni ad entrambe le malattie.
Poiché l’infiammazione costituisce un elemento caratteristico
della BPCO, ne consegue che le terapie antinfiammatorie
possono produrre un beneficio clinico, prevenire le
riacutizzazioni e rallentare la progressione della malattia.
La flogosi in corso di BPCO sembra tuttavia essere molto meno
sensibile ai corticosteroidi, che sono invece i farmaci
antinfiammatori efficaci nell’asma.
• Il fattore di trasformazione della crescita-β (TGF-β) e il fattore
di crescita epidermica (EGF) presentano un’elevata
espressione nelle cellule epiteliali ed in quelle della
sottomucosa (eosinofili e fibroblasti) in pazienti con BPCO33.
Questi mediatori possono essere importanti nel
PATOGENESI, ANATOMIA PATOLOGICA E FISIOPATOLOGIA 31
Figura 4.5 - Caratteristiche dell’infiammazione nella BPCO e nell’asma
BPCO
ASMA
Cellule
• neutrofili
• notevole aumento di macrofagi
• aumento di linfociti T CD8+
• eosinofili
• lieve aumento di macrofagi
• aumento di linfociti Th2 CD4+
• attivazione mastociti
Mediatori
• LTB4
• IL-8
• TNFα
• LTD4
• IL-5
• e molti altri
Conseguenze
• metaplasia squamosa dell’epitelio
• distruzione parenchimale
• metaplasia delle cellule mucipare
• ipertrofia ghiandolare
• fragilità dell’epitelio
• ispessimento della membrana basale
• metaplasia delle cellule mucipare
• ipertrofia ghiandolare
Risposta al trattamento
• i glucocorticoidi possono dare poco o nessun beneficio
• i glucocorticoidi inibiscono l’infiammazione
Infiammazione e fattori di rischio per la BPCO
Squilibrio del sistema proteinasi-antiproteinasi
La relazione fra il fumo di sigaretta e l’infiammazione è stata
studiata41-52 molto dettagliatamente. Il fumo di sigaretta determina
la produzione da parte di macrofagi e cellule epiteliali di TNF-α;
può inoltre indurre i macrofagi a rilasciare altri mediatori
dell’infiammazione, fra cui IL-8 e LTB453,54.
Nel 1963 Laurell e Ericson hanno osservato che soggetti con un
deficit ereditario della proteina sierica alfa-1 antitripsina, che
inibisce molteplici proteinasi, tra cui l’elastasi dei neutrofili,
presentano un aumentato rischio di sviluppare l’enfisema62.
L’elastina, il bersaglio dell’elastasi neutrofila, costituisce il più
importante componente della parete alveolare. I frammenti di
elastina possono agire come agenti chemiotattici potenti per
macrofagi e neutrofili.
L’infiammazione è presente anche nei polmoni dei fumatori non
affetti da BPCO, dove presenta caratteristiche simili, ma risulta
meno intensa di quella osservata nei soggetti con BPCO.
Per esempio, studi condotti sull’espettorato indotto dimostrano
che i fumatori senza BPCO presentano una percentuale
maggiore di neutrofili a livello polmonare, rispetto ai coetanei
non fumatori, ma una percentuale minore rispetto ai pazienti con
BPCO4,9. Per tale ragione diversi ricercatori ritengono che
l’infiammazione caratteristica della BPCO rappresenti
un’esagerazione della fisiologica risposta protettiva agli irritanti
respiratori.
Tuttavia non è ancora chiara la ragione per cui non tutti i
fumatori sviluppano la BPCO, e perché la risposta infiammatoria,
dotata di significato protettivo, debba essere amplificata e
divenga dannosa solo in alcuni fumatori. Probabilmente
l’infiammazione causata dal fumo di sigaretta interagisce con
altri fattori, siano essi individuali o ambientali, per produrre
l’eccessiva degenerazione nel tempo della funzionalità
respiratoria che porta alla BPCO55. La flogosi è presente anche
nelle biopsie bronchiali di ex-fumatori, suggerendo così la
risposta infiammatoria nella BPCO può persistere anche senza
un’esposizione continua ai fattori di rischio56. Un certo numero di
studi ha dimostrato che vari tipi di particelle (ad esempio, gli
scarichi dei motori diesel o le polveri di cereali) possono
innescare l’infiammazione nelle vie respiratorie57-61. È probabile
che l’inquinamento degli ambienti interni, determinato dai
prodotti di combustione di combustibili da biomasse abbia effetti
simili.
32 PATOGENESI, ANATOMIA PATOLOGICA E FISIOPATOLOGIA
Tali osservazioni hanno condotto all’ipotesi che uno squilibrio fra
proteinasi ed antiproteinasi possa determinare la distruzione del
parenchima polmonare. Sembra pertanto chiaro che uno
squilibrio fra proteinasi ed antiproteinasi può portare sia ad
un’aumentata produzione od attività delle proteinasi, sia
all’inattivazione o alla ridotta produzione di antiproteinasi.
Spesso tale squilibrio rappresenta una conseguenza
dell’infiammazione indotta da irritanti respiratori.
Per esempio, i macrofagi, i neutrofili e le cellule dell’epitelio
bronchiale rilasciano una serie di proteinasi. Tale squilibrio può
anche essere causato da una diminuita attività delle
antiproteinasi dovuta a stress ossidativo (anch’esso una
conseguenza dell’infiammazione), al fumo di sigaretta63, 64 e
probabilmente anche ad altri fattori di rischio.
Il concetto è stato ulteriormente allargato e comprende altre
proteinasi ed antiproteinasi. Sebbene l’elastasi neutrofila sia
probabilmente la principale proteinasi coinvolta nella distruzione
del parenchima polmonare in caso di deficit di alfa-1 antitripsina,
essa non sembra essere coinvolta nella BPCO causata da fattori
di rischio ambientali. Altre proteinasi che si ritengono importanti
nell’insorgenza della BPCO sono la catepsina G neutrofila, la
proteinasi-3 neutrofila, le catepsine rilasciate dai macrofagi (in
particolare le catepsine B, L e S) e varie metalloproteinasi65.
Queste proteinasi sono in grado di degradare l’elastina ed il
collagene, un altro importante componente della parete
alveolare. Alcune proteinasi, quali l’elastasi neutrofila66 e la
proteinasi-3 neutrofila67, inducono la secrezione mucosa e
l’elastasi neutrofila determina anche l’iperplasia delle ghiandole
mucose68. Le proteinasi possono pertanto essere coinvolte
nell’ipersecrezione mucosa e nella distruzione parenchimale.
Le antiproteinasi che si ritengono implicate nella BPCO
comprendono, oltre all’alfa-1 antitripsina, l’inibitore della
secrezione di leucoproteinasi e gli inibitori tissutali delle
metalloproteinasi.
Stress ossidativo
Vi sono crescenti evidenze che in corso di BPCO è presente uno
squilibrio fra molecole ossidanti ed antiossidanti in favore delle
prime (il processo è sintetizzato nella Figura 4.6). I marcatori
dello stress ossidativo sono stati trovati sulla superficie
alveolare, nell’esalato e nelle urine dei fumatori e dei pazienti
con BPCO. Per esempio il perossido di idrogeno (H2O2) e
l’ossido nitrico rappresentano indici diretti degli ossidanti prodotti
dal fumo di sigaretta o rilasciati dai leucociti o dalle cellule
epiteliali in corso di infiammazione. L’H2O2 è aumentato
nell’esalato di pazienti con BPCO stabilizzata e durante le
riacutizzazioni della malattia69, mentre l’ossido nitrico è
aumentato nell’esalato soltanto durante le riacutizzazioni della
malattia70. Un isomero delle prostaglandine, l’isoprostano F2α-III,
che si ottiene dalla perossidazione dell’acido arachidonico da
parte di radicali liberi e che viene considerato un marcatore in
vivo dello stress ossidativo polmonare, è aumentato sia nel
condensato71 che nelle urine72 dei pazienti con BPCO se
paragonato ai controlli sani, e risulta maggiormente elevato nelle
riacutizzazioni. Lo stress ossidativo contribuisce all’insorgenza
della BPCO in molteplici modi. Gli ossidanti possono interagire
con un gran numero di molecole biologiche e danneggiarle; fra
queste le proteine, i lipidi e gli acidi nucleici. Tali eventi possono
determinare alterazioni cellulari, morte delle cellule o danno
della matrice extracellulare polmonare. Lo stress ossidativo
contribuisce anche allo squilibrio fra proteinasi ed antiproteinasi
sia inattivando le antiproteinasi (alfa-1 antitripsina e la SLPI) che
attivando le proteinasi (le metalloproteinasi).
Figura 4.6 - Aumento dello stress ossidativo nella BPCO
ANTIOSSIDANTI
Glutatione, acido urico,
bilirubina, vitamina C
e vitamina E
Anti-proteasi
SLPI α1-AT
NFNF-κB
IL-8
Proteolisi
O2-, H202
reclutamento
neutrofili
OH, ONOO-
Secrezione
di muco
Isoprostani
TNF-α
Broncoostruzione
Perdite plasmatiche
Gli ossidanti favoriscono inoltre l’infiammazione, per esempio
attivando il fattore di trascrizione NF-κB, il quale controlla
l’espressione di molti geni dell’infiammazione ritenuti
determinanti nella BPCO, quali IL-8 e TNF-α. Infine lo stress
ossidativo può contribuire alla broncoostruzione reversibile.
L’H2O2 determina la contrazione della muscolatura liscia
bronchiale in vitro e l’isoprostano F2α-III causa ostruzione
bronchiale nell’uomo73.
ANATOMIA PATOLOGICA
Le alterazioni morfologiche che si osservano nella BPCO
interessano le vie aeree centrali e periferiche, il parenchima
polmonare ed i vasi polmonari74. La patogenesi di queste lesioni
è riconducibile alla risposta infiammatoria cronica polmonare,
che è innescata dall’inalazione di gas e particelle tossici come
quelli contenuti nel fumo di sigaretta. Il polmone possiede
naturali meccanismi difensivi e capacità riparative molto
sviluppate, ma il funzionamento di tali meccanismi può variare in
rapporto al corredo genetico dell’ospite (vedi il deficit di alfa-1
antitripsina) e ad altri fattori di rischio presenti nell’ambiente (ad
esempio le infezioni e l’inquinamento atmosferico)75, ma anche in
conseguenza della natura cronica dell’infiammazione e per il
ripetersi di meccanismi lesivi.
Vie aeree centrali
Le vie aeree centrali comprendono la trachea, i bronchi ed i
bronchioli con diametro interno superiore a 2-4 mm. In pazienti
con bronchite cronica, un essudato infiammatorio ricopre
l’epitelio delle vie aeree centrali, delle ghiandole e dei dotti in
esso presenti2,42. In tale essudato prevalgono macrofagi e linfociti
T CD8+2, 76. La flogosi cronica si associa anche a metaplasia
delle cellule caliciformi mucipare e delle cellule squamose
dell’epitelio, ad un’alterata funzione, danno e/o perdita delle
ciglia, ad un’ipertrofia delle ghiandole che secernono muco,
localizzate nella sottomucosa77, ad iperplasia delle cellule
muscolari lisce e del tessuto connettivo bronchiale78, alla
degenerazione della cartilagine bronchiale79,80 ed
all’ipersecrezione mucosa. Non sono tuttavia ancora chiari i
meccanismi che determinano l’ipertrofia delle ghiandole mucose
e la metaplasia delle cellule caliciformi mucipare. Studi condotti
su animali81,82 mostrano che le sostanze irritanti, compreso il
fumo di sigaretta83, possono determinare tali alterazioni.
Queste alterazioni nelle vie aeree centrali (Figura 4.7) sono
responsabili della tosse cronica e dell’espettorazione, sintomi
che identificano i pazienti a rischio di BPCO e che possono
essere presenti per tutto il decorso della malattia. Tali alterazioni
anatomo-patologiche possono essere presenti da sole od
associarsi a quelle delle piccole vie aeree e del parenchima
polmonare sottodescritte.
Stampata con autorizzazione del Dott. Peter J. Barnes
PATOGENESI, ANATOMIA PATOLOGICA E FISIOPATOLOGIA 33
Figura 4.7 - Alterazioni anatomo-patologiche delle vie aeree centrali
nella BPCO
(A) Sezione di bronco centrale di fumatore con funzionalità ventilatoria
normale. Sono presenti solo piccole cellule muscolari e piccole ghiandole
mucipare. In contrasto ad un quadro patologico bronchiale. (B) Iperplasia
muscolare ed ipertrofia ghiandolare. (C) ulteriore ipertrofia ghiandolare.
Questo è presente in un processo infiammatorio cronico che coinvolge i
polimorfonucleati (punta di freccia) e i mononucleati, compreso le
plasmacellule (freccia).
Stampata con autorizzazione del Dott. James C. Hogg e di Stuart Greene
strutturale che funzionale. Il fumo di sigaretta può danneggiare i
processi riparativi a livello polmonare, contribuendo in tal modo
ad alterare ulteriormente la struttura del polmone84-86. Anche i
normali meccanismi di riparazione polmonare possono portare
al rimodellamento delle vie aeree, perché la riparazione tissutale
nelle vie aeree, come in ogni altra parte del corpo, può portare
alla formazione di tessuto cicatriziale. In ogni caso questi
fenomeni di danno, cui consegue la riparazione tissutale,
determinano un rimodellamento della struttura della parete
bronchiale, con un aumento del contenuto di collagene e con la
formazione di tessuto cicatriziale, che ostruisce il lume e
determina un’ostruzione bronchiale non reversibile87. Le vie
aeree periferiche costituiscono il principale sito di ostruzione
bronchiale nella BPCO e le misurazioni dirette della resistenza
delle piccole vie aeree88 dimostrano che le alterazioni strutturali
della parete bronchiale costituiscono la causa più importante
dell’aumento di tale resistenza. Le alterazioni infiammatorie,
quali l’edema bronchiale e l’ipersecrezione mucosa,
contribuiscono anch’esse all’ostruzione bronchiale nella BPCO;
anche la perdita di retrazione elastica è un fattore contribuente,
ma il ruolo principale è quello rivestito dalla fibrosi delle vie
aeree periferiche.
La fibrosi delle vie aeree periferiche, così come in qualunque
altro distretto dell’organismo, è caratterizzata dall’accumulo di
cellule mesenchimali (fibroblasti e miofibroblasti) e di matrice di
tessuto connettivale extracellulare.
Figura 4.8 - Alterazioni anatomo-patologiche delle vie aeree periferiche
nella BPCO
Vie aeree periferiche
Le vie aeree periferiche comprendono i piccoli bronchi ed i
bronchioli, questi ultimi con un diametro interno inferiore ai 2 mm
(Figura 4.8). La degenerazione precoce della funzionalità
respiratoria, che si osserva in corso di BPCO, è correlata alla
flogosi nelle vie aeree periferiche, del tutto simile a quella che si
osserva nelle vie aeree centrali: presenza di essudato nella
parete bronchiale e nel lume, metaplasia delle cellule epiteliali
caliciformi mucipare e squamose43, edema della mucosa
bronchiale determinato dall’infiammazione, eccesso di muco
nelle vie aeree determinato dalla metaplasia delle cellule
caliciformi mucipare.
Tuttavia l’alterazione più caratteristica delle piccole vie aeree dei
pazienti con BPCO è l’ostruzione bronchiale. L’infiammazione
prodotta dal fumo di sigaretta45 e da altri fattori di rischio75
determina ripetuti cicli di danno, a cui conseguono fenomeni
riparativi delle pareti delle vie aeree periferiche. Il danno è
determinato direttamente dalle particelle tossiche e dai gas
inalati, come quelli del fumo di sigaretta, o indirettamente
attraverso i mediatori dell’infiammazione. A tali eventi
conseguono i processi riparativi. Nonostante questi ultimi siano
conosciuti solo in parte, sembra probabile che essi determinino
un rimodellamento delle vie aeree e quindi un’alterazione sia
Sezione istologica delle vie aeree periferiche di paziente fumatore.
(A) normale; (B) muco nel lume con poca o nessuna evidenza di
infiammazione della parete bronchiale; (C) presenza di essudato infiammatorio
nella parete e nel lume; (D) riduzione del lume, rimodellamento della parete,
aumento della componente muscolare, e deposito di tessuto connettivale
peribronchiale.
Stampata con autorizzazione del Dott. James C. Hogg e di Stuart Greene
34 PATOGENESI, ANATOMIA PATOLOGICA E FISIOPATOLOGIA
Diversi tipi cellulari, compresi i fagociti mononucleati e le cellule
epiteliali, possono produrre mediatori che governano tale processo.
I mediatori che conducono all’accumulo di tali cellule e della
matrice extracellulare non sono completamente definiti; è tuttavia
probabile che diversi mediatori siano coinvolti, fra cui il TGF-β,
l’ET-1, il fattore insulino-simile di accrescimento, la fibronectina,
il fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGF)89.
Figura 4.10 - Bronchioli respiratori normali ed enfisema centrolobulare
Parenchima polmonare
Il parenchima polmonare comprende la superficie ove
avvengono gli scambi gassosi (bronchioli respiratori ed alveoli) e
la rete capillare polmonare (Figura 4.9).
La forma più comune di distruzione parenchimale nei pazienti
con BPCO è l’enfisema centrolobulare (Figura 4.10), nel quale
si ha dilatazione e distruzione dei bronchioli respiratori90. Nelle
forme più lievi questo tipo di enfisema insorge più
frequentemente nelle regioni polmonari superiori, ma nella
malattia avanzata può anche interessare diffusamente il
parenchima polmonare; è inoltre possibile osservare la
distruzione del letto capillare.
Figura 4.9 - Polmone normale ed enfisematoso
(A) sezione di superficie pleurica di un polmone normale collegato tramite un
setto di tessuto connettivale con un Iobulo secondario (freccia piena) e
bronchioli terminali (TB) colorati con materiale opaco. (B) sezione di un
bronchiolo terminale (RB) che finisce in un dotto alveolare (AD). (C) schema
dell’enfisema centrolobulare e (D) lesione visualizzate con broncografia.
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I vasi polmonari
Sezioni preparate da: (A) polmone normale; (B) polmone con enfisema
centrolobulare di lieve entità; (C) polmone con grave enfisema panacinare.
Nell’enfisema centrolobulare le lesioni sono più frequenti alle regioni superiori,
mentre l’enfisema panacinare è caratterizzato da un interessamento delle basi.
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L’enfisema panacinare, che interessa la totalità dell’acino, è la
lesione che si osserva caratteristicamente nel deficit di alfa-1
antitripsina e determina la dilatazione e distruzione dei dotti, dei
sacchi alveolari e dei bronchioli respiratori. Di solito colpisce
maggiormente le regioni polmonari inferiori rispetto a quelle
superiori. Visto che tali alterazioni colpiscono solitamente la
totalità degli acini del lobulo secondario, viene anche definito
enfisema panlobulare. Il principale meccanismo di distruzione
del parenchima polmonare, sia nella BPCO determinata dal
fumo di sigaretta che in quella da deficit di alfa-1 antitripsina, si
ritiene essere rappresentato da uno squilibrio fra le proteinasi e
le antiproteinasi endogene a livello polmonare. Anche lo stress
ossidativo, altra conseguenza dell’infiammazione, può
contribuire a tale meccanismo91.
Le modificazioni dei vasi polmonari nella BPCO (Figura 4.11) si
caratterizzano per un ispessimento della parete vasale che
insorge precocemente nella storia naturale della malattia,
quando la funzionalità ventilatoria e la pressione del piccolo
circolo, in condizioni di riposo92 , sono ancora pressoché normali.
Le alterazioni endoteliali delle arterie polmonari, che possono
essere direttamente causate dal fumo di sigaretta93 o
indirettamente dai mediatori dell’infiammazione14, insorgono
precocemente nella BPCO94. Poiché l’endotelio riveste un ruolo
importante nella regolazione del tono vascolare e nella
proliferazione cellulare, è probabile che le alterazioni endoteliali
possano dare inizio alla sequenza di eventi che determina tali
alterazioni strutturali. L’ispessimento della parete intimale
rappresenta la più precoce alterazione strutturale92, seguito da
un aumento delle cellule muscolari lisce e dall’infiltrazione della
parete vasale da parte di macrofagi e linfociti T CD8+14.
Tali alterazioni strutturali sono correlate ad un aumento della
pressione polmonare che insorge inizialmente solo durante
l’esercizio e successivamente anche a riposo. Il peggioramento
della BPCO determina un aumento della quantità di muscolo
liscio, di proteoglicani e collagene95, con un ulteriore
ispessimento della parete vasale.
Nella malattia in fase avanzata le alterazioni delle arterie
muscolari possono essere associate alla distruzione
enfisematosa del letto capillare.
PATOGENESI, ANATOMIA PATOLOGICA E FISIOPATOLOGIA 35
Figura 4.11 - Alterazioni anatomo-patologiche dei vasi polmonari
nella BPCO
Tali modificazioni costituiscono di solito le prime alterazioni
fisiologiche che insorgono nella BPCO e possono costituire per
molti anni le sole alterazioni presenti.
Riduzione del flusso aereo espiratorio ed iperestensione
polmonare
Piccoli (A) e grandi (B) vasi del polmone di fumatore con funzionalità
ventilatoria normale e piccoli (C) e grandi (D) vasi del polmone di paziente con
grave enfisema. Si nota già uno ispessimento della parete vasale dei piccoli
vasi (A e C) ed un ispessimento della media dei grandi vasi (B e D) nei
pazienti con grave enfisema.
La riduzione del flusso aereo espiratorio rappresenta
l’alterazione fisiologica più caratteristica della BPCO. Essa è in
gran parte irreversibile, con una piccola componente di
reversibilità. Molteplici alterazioni anatomo-patologiche
contribuiscono a determinare la riduzione del flusso aereo
espiratorio e le modificazioni della meccanica polmonare, come
riassunto nella Figura 4.12. Il rimodellamento delle vie aeree
periferiche, determinato in particolare dalla fibrosi e
dall’ostruzione delle piccole vie aeree, che crea una
broncoostruzione non reversibile e un conseguente aumento
della resistenza delle vie aeree, è il principale responsabile della
componente irreversibile della riduzione del flusso aereo
espiratorio42,43,87,88,96,97. L’ostruzione delle vie aeree si verifica
soprattutto a livello di bronchi e bronchioli, con diametro interno
inferiore ai 2 mm. Nel polmone normale, la resistenza dei
bronchi più piccoli contribuisce solo in minima parte alle
resistenze totali88. In pazienti con BPCO invece, le resistenze
totali delle piccole vie aeree raddoppiano e l’incremento delle
resistenze nella BPCO è in buona parte dovuto a questo
incremento a carico delle vie aeree più distali88. Nonostante
alcuni Autori ritengano che nel polmone normale la parte più
rilevante delle resistenze totali sia determinata dalle vie aeree
periferiche, vi è ampio accordo che ciò accade nella BPCO.
Stampata con autorizzazione del Dott. James C. Hogg e di Stuart Greene
FISIOPATOLOGIA
Le alterazioni anatomiche sono direttamente responsabili delle
modificazioni funzionali che di solito insorgono prima, solo
durante l’esercizio fisico, e successivamente anche a riposo.
Le alterazioni fisiologiche caratteristiche della malattia
comprendono l’ipersecrezione mucosa, la disfunzione delle
ciglia, la riduzione del flusso aereo espiratorio, l’iperestensione
polmonare, le alterazioni dello scambio gassoso, l’ipertensione
polmonare ed il cuore polmonare; nel decorso della malattia tali
alterazioni si sviluppano di solito in questo ordine. A loro volta,
varie alterazioni fisiologiche contribuiscono all’insorgenza dei
caratteristici sintomi della malattia, cioè la tosse cronica,
l’espettorazione e la dispnea.
La distruzione parenchimale (enfisema) determina un modesto
contributo a tale componente irreversibile, contribuendo tuttavia
in diversi modi alla riduzione del flusso aereo espiratorio ed
all’aumento delle resistenze bronchiali. La distruzione delle
pareti alveolari attaccate alle piccole vie aeree impedisce alle
piccole vie aeree di mantenere la pervietà98. La distruzione
alveolare si associa anche alla perdita del ritorno elastico
polmonare99,100, ed in conseguenza di ciò si riduce la pressione
intra-alveolare che produce l’espirazione.
Ipersecrezione e disfunzione ciliare
Sebbene la distruzione degli attacchi alveolari delle vie aeree
distali e la perdita del ritorno elastico polmonare, presenti
entrambe in corso di enfisema, siano implicate nella patogenesi
dell’ostruzione delle piccole vie aeree98,100, la misurazione diretta
delle resistenze delle piccole vie aeree88 dimostra che le
alterazioni strutturali della parete bronchiale rappresentano la
causa più importante dell’aumento della resistenza nelle vie
aeree periferiche in corso di BPCO.
Nella BPCO l’ipersecrezione mucosa è indotta dalla
stimolazione delle ghiandole mucosecernenti, che appaiono di
dimensioni aumentate, e dalla proliferazione delle cellule
caliciformi mucipare da parte dei mediatori della flogosi, quali i
leucotrieni, le proteinasi ed i neuropeptidi. Le cellule epiteliali
ciliate vanno incontro a metaplasia squamosa, che determina il
deterioramento dei meccanismi di clearance mucociliare.
La contrazione della muscolatura liscia, l’infiammazione
bronchiale e l’accumulo endoluminale di muco e di essudato
sono considerati responsabili di quella piccola quota di riduzione
del flusso aereo espiratorio che si dimostra reversibile a seguito
di terapia. L’infiammazione e l’accumulo di muco e di essudato
possono essere particolarmente importanti durante le
riacutizzazioni101.
36 PATOGENESI, ANATOMIA PATOLOGICA E FISIOPATOLOGIA
Il miglior modo di misurare la riduzione del flusso aereo
espiratorio nella BPCO è la spirometria, che è fondamentale per
la diagnosi e per il trattamento. Gli indici spirometrici essenziali
per la diagnosi ed il monitoraggio sono il volume espiratorio
massimo in un secondo (VEMS) e la capacità vitale forzata
(CVF). La progressione della malattia, cui si associa
l’ispessimento della parete bronchiale, la perdita degli attacchi
alveolari e la perdita del ritorno elastico polmonare, determina
un peggioramento sia del VEMS sia della capacità vitale forzata
(CVF). Una riduzione del rapporto fra VEMS e CVF è spesso il
primo segno dell’insorgenza di una riduzione del flusso aereo
espiratorio. Il VEMS si riduce con l’età, ma l’entità di tale
peggioramento è di solito maggiore nei pazienti con BPCO che
nei soggetti normali.
Con il peggioramento della riduzione del flusso aereo,
l’espirazione diviene flusso-limitata durante la respirazione a
volume corrente. All’inizio ciò avviene solo durante lo sforzo
fisico, con il progredire della malattia tale fenomeno compare
anche a riposo. Parallelamente si ha un aumento della capacità
funzionale residua (CFR), determinato da una riduzione delle
proprietà elastiche polmonari, dalla prematura chiusura delle vie
aeree e da un elemento dinamico variabile che riflette il tipo di
respirazione assunto per adattarsi all’alterata meccanica
respiratoria.
La riduzione del flusso aereo espiratorio comporta un
allungamento della fase espiratoria e l’intervallo fra due
inspirazioni non consente un’espirazione al volume di
rilassamento del sistema respiratorio; questo conduce
all’iperestensione polmonare dinamica.
L’aumento della CFR può danneggiare la funzione e la
coordinazione dei muscoli respiratori; la contrattilità del
diaframma sembra invece essere conservata quando
normalizzata per il volume polmonare.
Tali variazioni insorgono con il progredire della malattia, ma si
osservano quasi sempre all’inizio, durante lo sforzo fisico,
quando cioè il maggiore stimolo metabolico alla ventilazione
determina un notevole impegno della pompa ventilatoria per
mantenere lo scambio gassoso.
Figura 4.12 - Cause di riduzione del flusso aereo nella BPCO
Irreversibile
• fibrosi e riduzione delle vie aeree
• perdita di forza di retrazione elastica in seguito a
distruzione alveolare
• distruzione degli attacchi alveolari di sostegno ai
bronchioli respiratori
Reversibile
Anomalie dello scambio gassoso
Nella BPCO in stadio avanzato, l’ostruzione bronchiale
periferica, la distruzione parenchimale e le alterazioni dei vasi
polmonari determinano una ridotta capacità polmonare
nell’attuare lo scambio gassoso con conseguente ipossiemia,
seguita dall’ipercapnia. Esiste una scarsa correlazione fra gli
indici consueti della funzionalità respiratoria ed i gas del sangue
arterioso, tuttavia è difficile osservare una significativa
ipossiemia od una condizione di ipercapnia quando il VEMS è
maggiore di 1,00 L102. Nelle fasi iniziali l’ipossiemia è presente
solo durante l’esercizio fisico, ma la progressione della malattia
ne determinerà poi la comparsa anche a riposo.
Si ritiene che le alterazioni del rapporto ventilazione/perfusione
(VA/Q) costituiscano il principale meccanismo dell’ipossiemia
arteriosa nella BPCO, indipendentemente dallo stadio della
malattia103. Nelle vie aeree periferiche, il danno alle pareti
vascolari è associato all’alterazione del rapporto VA/Q, come
dimostrato dalla significativa correlazione fra flogosi bronchiolare
e distribuzione della ventilazione. Nel parenchima, la distruzione
di aree polmonari da parte dell’enfisema riduce la capacità di
diffusione ed interferisce con lo scambio gassoso104. Un elevato
rapporto VA/Q riflette probabilmente la presenza di regioni
enfisematose, caratterizzate da distruzione degli alveoli e dei
vasi polmonari. La gravità dell’enfisema polmonare sembra
essere in relazione all’inefficienza degli scambi gassosi a livello
polmonare. Questo concetto è evidenziato dalla buona
correlazione fra la capacità di diffusione del monossido di
carbonio per litro di volume alveolare (DLCO/VA) e la gravità
dell’enfisema grossolano. Nel polmone enfisematoso, una ridotta
ventilazione conseguente alla perdita del ritorno elastico,
associata ad una riduzione del letto capillare e ad una
disomogeneità generale della ventilazione dovuta alla
distribuzione irregolare delle alterazioni, determina la presenza
di aree in cui vi è un’alterazione del rapporto VA/Q, che a sua
volta determina ipossiemia arteriosa.
La relazione fra le alterazioni dei vasi polmonari ed il rapporto
VA/Q è stata studiata in pazienti con BPCO lieve. Maggiore è la
distruzione della parete vasale, minore è la possibilità di
regressione della vasocostrizione ipossica con l’ossigeno105.
Questo suggerisce che le alterazioni anatomo-patologiche della
parete arteriosa polmonare, in particolare quelle a carico
dell’intima, possono giocare un ruolo centrale nella mancanza di
risposta vasale all’ipossia che contribuisce a determinare
l’alterazione del rapporto VA/Q. L’ipercapnia cronica riflette
solitamente le alterazioni dei muscoli inspiratori e
l’ipoventilazione alveolare.
• ostruzione dei bronchi da parte di cellule infiammatorie,
muco ed essudato
Ipertensione polmonare e cuore polmonare
• contrazione del muscolo liscio a livello delle vie aeree
centrali e periferiche
L’ipertensione polmonare si presenta tardivamente nella storia
naturale della BPCO (Stadio IV: BPCO molto grave), di solito
dopo l’insorgenza di ipossiemia severa (Pa O2 < 8 Kpa o
60 mm Hg) e di ipercapnia. Essa costituisce la più importante
complicanza cardiovascolare in corso di BPCO e si associa
• iperestensione dinamica durante l’esercizio fisico
PATOGENESI, ANATOMIA PATOLOGICA E FISIOPATOLOGIA 37
all’insorgenza di cuore polmonare e ad una prognosi infausta106.
Anche in pazienti con malattia grave, la pressione arteriosa
polmonare è di solito solo modestamente aumentata a riposo,
sebbene possa aumentare significativamente durante lo sforzo.
Si ritiene che nella BPCO l’ipertensione polmonare peggiori
piuttosto lentamente anche se non trattata. Sono tuttavia
necessari ulteriori studi per stabilire con certezza la storia
naturale dell’ipertensione polmonare nella BPCO.
dell’apparato osteo-muscolare comprendono la perdita
progressiva di massa muscolo-scheletrica e la presenza di
diverse anormalità bioenergetiche113. Questi effetti sistemici
presentano importanti conseguenze cliniche, poiché
contribuiscono a limitare la capacità di esercizio, determinando
pertanto un peggioramento delle condizioni cliniche del paziente
con BPCO, ed un conseguente impatto negativo sulla loro
prognosi114.
Diversi elementi contribuiscono allo sviluppo di ipertensione
polmonare in pazienti con BPCO, fra questi la vasocostrizione, il
rimodellamento delle arterie polmonari che determina
ispessimento delle pareti vasali riducendone il lume, e la
distruzione del letto capillare da parte dell’enfisema che
aumenta ulteriormente la pressione richiesta per la perfusione
del letto capillare stesso. La vasocostrizione può avere varie
cause che comprendono l’ipossia, che causa contrazione della
muscolatura liscia dei vasi polmonari, il danno ai sistemi di
vasodilatazione dipendenti dall’endotelio, quali la ridotta sintesi o
rilascio di NO, ed il rilascio di peptidi dotati di azione
vasocostrittrice (quali l’endotelina-1 che è prodotta dalle cellule
infiammatorie). Nella BPCO avanzata, l’ipossia rappresenta la
principale causa o la comparsa di ipertensione polmonare,
causando vasocostrizione delle arterie polmonari e
determinando un rimodellamento della parete vasale (attraverso
il rilascio di fattori di crescita107 o quale conseguenza dell’insulto
meccanico determinato dalla vasocostrizione ipossica).
Fisiopatologia e sintomatologia della BPCO
L’ipertensione polmonare si associa allo sviluppo di cuore
polmonare definito come “l’ipertrofia del ventricolo destro
determinata da malattie che riguardano la funzionalità e/o la
struttura polmonare, tranne i casi in cui queste alterazioni
polmonari dipendono da malattie che interessano principalmente
il cuore sinistro, come accade nelle patologie cardiache
congenite”. Trattasi di una definizione anatomopatologica, in
quanto è difficile porre la diagnosi clinica di ipertrofia ventricolare
destra in vita.
La prevalenza e la storia naturale del cuore polmonare non sono
ancora chiare. L’ipertensione polmonare e la riduzione del letto
vascolare secondaria ad enfisema possono determinare
ipertrofia ventricolare e scompenso cardiaco destri, ma in alcuni
pazienti la funzionalità ventricolare destra sembra essere
conservata nonostante l’ipertensione polmonare108. Lo
scompenso cardiaco destro si associa a stasi venosa ed a
trombosi che può portare all’insorgenza di embolia polmonare
con ulteriore compromissione del circolo polmonare.
Effetti sistemici
La BPCO si associa ad effetti sistemici (cioè extrapolmonari),
quali l’infiammazione sistemica e le anomalie dell’apparato
osteo-muscolare.
Le evidenze di un’infiammazione sistemica comprendono la
presenza di stress ossidativo sistemico109, l’anormale
concentrazione di citochine circolanti110 e l’attivazione delle
cellule infiammatorie111,112. Viceversa le evidenze di anomalie
38 PATOGENESI, ANATOMIA PATOLOGICA E FISIOPATOLOGIA
La tosse cronica e l’espettorazione, talvolta etichettate come
bronchite cronica, sono la conseguenza dell’infiammazione
bronchiale, che determina ipersecrezione mucosa e alterazione
dei meccanismi fisiologici di clearance ciliare.
A seguito della risposta infiammatoria, in corso di BPCO viene
prodotto un espettorato che contiene proteine plasmatiche,
presenti per un aumento della permeabilità del microcircolo,
cellule infiammatorie ed una piccola quantità di muco prodotta
dalle cellule caliciformi mucipare. La quantità di espettorato
prodotto è superiore alle possibilità dei meccanismi di clearance
e la conseguenza di tale disequilibrio è rappresentata dalla
comparsa di tosse ed espettorazione. Alcune anomalie
patologiche, come l’infiammazione delle ghiandole poste sotto la
mucosa e l’iperplasia delle cellule caliciformi mucipare, possono
contribuire alla produzione cronica di espettorato, sebbene esse
non siano presenti in tutti i pazienti che presentano questo
sintomo.
La dispnea è una percezione patologica della respirazione, che
di solito è espressione di uno squilibrio fra lo stimolo nervoso ai
muscoli respiratori e l’efficacia della conseguente ventilazione.
Tale percezione viene espressa in modo differente dai singoli
individui, e la sua intensità viene influenzata da altri fattori, quali
l’umore.
Nella BPCO la dispnea è soprattutto la conseguenza di
un’alterata meccanica respiratoria (aumentata resistenza dei
bronchi, ridotto ritorno elastico). Negli stadi iniziali essa compare
soltanto dopo sforzi di notevole entità, ma può essere presente
anche a riposo se le alterazioni della meccanica respiratoria
divengono gravi.
ANATOMIA PATOLOGICA E
FISIOPATOLOGIA DELLE
RIACUTIZZAZIONI
La storia naturale della BPCO è complicata dalle riacutizzazioni
che hanno varie cause e insorgono con crescente frequenza
man mano che la malattia progredisce.
Anatomia patologica
È difficile la distinzione delle alterazioni anatomo-patologiche
che si osservano in corso di riacutizzazione rispetto a quelle
osservabili in corso di patologia stabilizzata, poiché la gravità dei
pazienti in corso di riacutizzazione non consente di studiarli
adeguatamente. Le limitate evidenze a nostra disposizione
sembrano evidenziare che le riacutizzazioni lievi di BPCO si
associano con la presenza, nell’escreato e nelle biopsie, di
neutrofili ed eosinofili, mentre le riacutizzazioni gravi presentano
un aumento di neutrofili ed eosinofili nell’escreato18,19. È
interessante osservare che, almeno nell’escreato,
l’infiammazione presente nelle riacutizzazioni di BPCO presenta
caratteristiche analoghe a quelle che si osservano durante le
riacutizzazioni asmatiche115-119. Non sono finora disponibili studi
che esaminano le alterazioni anatomo-patologiche associate a
riacutizzazioni di BPCO che conducono a morte, cioè allo stadio
massimo di gravità.
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Fisiopatologia
Non si osservano significative variazioni dei flussi espiratori in
corso di riacutizzazioni di lieve entità18. Le riacutizzazioni gravi
determinano invece riduzione di modesta entità di tali flussi120,121.
Nonostante la fisiopatologia delle riacutizzazioni non sia
completamente nota, quando queste ultime sono gravi, il
principale cambiamento fisiologico è l’ulteriore peggioramento
degli scambi gassosi, che è principalmente determinato da un
peggioramento del rapporto ventilazione/perfusione.
Il peggioramento di tale rapporto determina un aumentato lavoro
dei muscoli respiratori, con conseguente incremento del
consumo d’ossigeno, riduzione della pressione parziale
dell’ossigeno nel sangue venoso misto ed aumento delle
alterazioni dello scambio gassoso120. Il peggioramento di questo
rapporto riconosce diverse cause in corso di riacutizzazione
della malattia.
L’infiammazione e l’edema bronchiali, l’ipersecrezione mucosa e
la broncocostrizione possono contribuire alle variazioni della
distribuzione della ventilazione, mentre la vasocostrizione
arteriolare polmonare indotta dall’ipossia può modificare la
distribuzione della perfusione. Ulteriori elementi che
contribuiscono al peggioramento degli scambi gassosi nelle
riacutizzazioni della malattia comprendono un “modello” di
respirazione anormale e una ridotta capacità contrattile dei
muscoli respiratori, che possono causare un ulteriore
peggioramento dei gas ematici e dell’equilibrio acido-base, che
a loro volta possono condurre ad un’insufficienza respiratoria
grave ed a morte120-123. Anche l’ipoventilazione alveolare
contribuisce a peggiorare l’ipossiemia, l’ipercapnia e l’acidosi
respiratoria. A loro volta, l’ipossiemia e l’acidosi respiratoria
determinano poi vasocostrizione polmonare, che incrementa la
pressione arteriosa polmonare, aumentando il lavoro del
ventricolo destro.
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