Il trattamento dell`osteoporosi da glucocorticoidi: Attualità

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Attualità
Recenti Prog Med 2010; 101: 330-332
Il trattamento dell’osteoporosi da glucocorticoidi:
recenti acquisizioni
Anna Valentina De Marino1, Sabrina Lisi2, Margherita Sisto2, Massimo D’Amore1
Riassunto. L’osteoporosi è una malattia caratterizzata da
una riduzione della resistenza ossea, da alterazioni della
massa e da modificazioni qualitative e quantitative che
coinvolgono sia l’osso corticale sia l’osso spugnoso. Essa
può essere primitiva o secondaria, generalizzata o distrettuale, in base al coinvolgimento scheletrico. Tra le forme secondarie, quella da glucocorticoidi è la forma più comune
che si manifesta indipendentemente dall’età, dal sesso e anche dopo somministrazione di dosi minime di steroidi.
Summary. The treatment of the glucocorticoids-induced
osteoporosis: recent knowledges.
Parole chiave. Fratture, glucocorticoidi, osteoporosi.
Key words. Fractures, glucocorticoid, osteoporosis.
Osteoporosis is a skeletal disorder characterized by compromised bone strength predisposing to an increased risk
of fractures that affects both cortical bone and trabecular
bone. Osteoporosis may be either primary or secondary.
Among the secondary forms, the glucocorticoid-induced
osteoporosis is most common form that occurs, regardless
of age, sex, and even with low doses of glucocorticoid.
Introduzione
L’osteoporosi è una malattia caratterizzata da
riduzione della resistenza ossea con decremento
della massa, rarefazione e riduzione dello spessore
delle trabecole dell’osso spugnoso e assottigliamento della corticale. Nell’osso compatto tali alterazioni causano un aumento del rischio di fratture
anche per traumi di piccole entità. È noto che esistono varie forme di osteoporosi: le primitive
(osteoporosi post-menopausale, senile e idiopatica
giovanile); e quelle secondarie a patologie sistemiche (endocrinopatie, malattie gastrointestinali, patologie epatiche, renali, trapianti d’organo, emopatie, malattie che causano acidosi) oppure secondarie a farmaci quali difenildantoina, eparina e sopratutto glucocorticoidi (GC)1.
Osteoporosi indotta da glucocorticoidi
L’osteoporosi indotta da glucocorticoidi è la forma più comune di osteoporosi secondaria e si manifesta, indipendentemente dal sesso e dall’età, nel
30-50% di pazienti trattati anche con dosi minime
di steroidi e per periodi anche non prolungati.
I glucocorticoidi riducono la densità ossea attraverso diversi meccanismi:
– l’effetto inibitorio (dimostrato sia in vivo sia in
vitro) sulla secrezione dell’ormone della crescita (GH), del fattore di crescita insulinosimile
(IGF1), del TGFa, delle proteine morfogenetiche ossee (BMP2), con aumentata espressione
–
–
–
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–
della collagenasi 3 che degrada il collagene di
tipo 1 e 2 avendo, così, un effetto negativo sulla
neoformazione ossea e sulla formazione della
matrice2.
l’inibizione della trascrizione della osteocalcina,
la principale proteina della matrice ossea sintetizzata dagli osteoblasti e che promuove la
mineralizzazione delle ossa;
l’inibizione diretta ed indiretta degli ormoni steroidei gonadici, responsabili di un’aumentata
apoptosi degli osteoblasti e ridotta apoptosi degli osteoclasti, contribuendo alla riduzione di
massa ossea;
la riduzione dell’assorbimento intestinale di calcio e fosforo;
l’aumento secondario dei livelli di paratormone;
l’incremento dell’escrezione urinaria di calcio
con conseguente ipercalciuria1.
La perdita di massa ossea avviene in due fasi:
una precoce e una tardiva.
Nella prima fase il riassorbimento osseo avviene
grazie all’attivazione del sistema RANKL/OPG. Il
RANK (Receptor for Activating NFkB) è una proteina degli osteoclasti la cui espressione è richiesta
per il riassorbimento osseo. Il suo ligando naturale
(RANK) è una proteina di transmembrana presente sugli osteoblasti, che dopo essersi legata al
RANKL, induce l’attivazione degli osteoclasti maturi e la differenziazione dei precursori degli osteoclasti. Gli osteoblasti producono anche un inibitore
del RANKL chiamato osteoprotegerina (OPG)3.
1Sezione Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Pubblica; 2Dipartimento di Anatomia Umana ed Istologia, Università di Bari.
Pervenuto il 7 aprile 2010.
A.V. De Marino et al.: Il trattamento dell’osteoporosi da glucocorticoidi: recenti acquisizioni
I glucocorticoidi, infatti, aumentano l’espressione del RANKL ed inibiscono la produzione dell’OPG da parte degli osteoblasti, determinando così un aumentata differenziazione ed attivazione
degli osteoclasti (riducendo l’apoptosi) e una riduzione dei livelli di osteoprotegerina.
La fase tardiva si realizza per inadeguata neoformazione determinata dalla ridotta osteoblastogenesi, attività osteoblastica e aumentata apoptosi sia degli osteoblasti sia degli osteociti, che determinano un rapido incremento del rischio di frattura2.
L’effetto negativo dei corticosteroidi si manifesta prevalentemente a livello del compartimento
osseo metabolicamente più attivo (l’osso trabecolare), mentre la massa ossea corticale si riduce in misura inferiore e più lentamente. Come conseguenza di questo effetto, saranno più precoci e frequenti le fratture in corrispondenza delle vertebre e delle coste, dove è maggiormente presente l’osso trabecolare4.
L’effetto sulla riduzione di massa ossea è dose- e
durata-dipendente, ma un dosaggio di prednisone
≥ a 2,5mg/die aumenta il rischio di fratture, riducendo la massa ossea anche dopo un breve trattamento. Circa un terzo dei pazienti che assumono
GC per oltre 3 mesi sviluppa osteoporosi e fratture, soprattutto se si tratta di donne in post-menopausa, pazienti di età ≥65 anni, oppure se le dosi
utilizzate sono elevate (≥15 mg/die di prednisone
equivalente)5.
Le fratture dei corpi vertebrali si presentano
con un dolore acuto a livello della colonna, esacerbato dai movimenti, dalla stazione eretta e dalla manovra di Valsalva. Tale dolore è causato da
un collasso più o meno completo dei corpi vertebrali. Le sedi più coinvolte sono quelle del tratto
lombare e dorsale. Obiettivamente si può rilevare
una deformità della colonna con ipercifosi. Nelle
forme avanzate si nota una riduzione dell’altezza
del paziente, mentre nell’episodio acuto si può verificare una distensione delle anse intestinali che
nei casi più drammatici può provocare un ileo paralitico causato dall’emorragia retroperitoneale
dovuta al collasso vertebrale6,7. L’invalidità del
paziente, inoltre, innesca un meccanismo a cascata, poiché l’immobilità comporta il peggioramento
dell’osteoporosi, che a sua volta induce un aumento ulteriore del rischio di fratture non solo
vertebrali.
Terapia
È stato dimostrato che i bisfosfonati devono essere utilizzati come farmaci di primo livello in pazienti affetti da osteoporosi da glucocorticoidi ed in
seconda battuta – quando questi risultino inefficaci – si può utilizzare il teriparatide associato al calcio e alla vitamina D38.
I bisfosfonati sono efficaci nella prevenzione e
nel trattamento della osteoporosi indotta da glu-
cocorticoidi (GIOP), ma esistono nuove strategie
terapeutiche. Studi sperimentali e clinici indicano
che teriparatide (1-34), la porzione attiva dell’ormone paratiroideo intero (PTH), è efficace per il
trattamento di GIOP, essendo in grado di indurre
un aumento della massa ossea in questi pazienti.
La somministrazione intermittente di PTH umano (1-34) stimola la formazione ossea, aumentando
il numero degli osteoblasti .
Inoltre, il teriparatide (1-34) modula il livello
e/o l’attività dei fattori di crescita prodotti localmente e delle citochine. In diversi studi clinici è
stato dimostrato che il teriparatide è in grado di
diminuire significativamente l’incidenza di fratture in pazienti colpiti da osteoporosi da glucocorticoidi9-11.
Uno studio randomizzato, controllato e in doppio cieco, ha confrontato il teriparatide alla dose
di 20 microg/die con l’alendronato alla dose di
10mg/die nel trattamento dell’osteoporosi indotta da corticosteroidi. In questo studio sono stati
arruolati, per una durata di 36 mesi, 428 soggetti con osteoporosi (età 22-89 anni) che avevano
ricevuto ≥ 5 mg/die di prednisone equivalente per
≥3 mesi precedenti10 lo screening. Nel gruppo
trattato con teriparatide si è avuto un aumento
della densità di massa ossea (BMD) rispetto al
gruppo trattato con bisfosfonato e a 36 mesi i risultati sono stati 11,0% versus 5,3% per la colonna lombare, 5,2% versus 2,7% per l’anca, e 6,3%
versus 3,4% per collo femorale (p<0,001 per tutti). I soggetti trattati con teriparatide hanno mostrato una minore incidenza di fratture vertebrali rispetto a quelli trattati con alendronato: 3
(1,7%) su 173, versus 13 (7,7%) su 169, P=0,007
nei primi 18 mesi; mentre non vi era nessuna differenza significativa tra i gruppi nell’incidenza
di fratture non vertebrali (16 [7,5%] di 214 soggetti che assumevano teriparatide rispetto a 15
[7,0%] di 214 soggetti trattati con alendronato,
P=0,843)11.
Attualmente non ci sono studi sull’efficacia del
PTH (1-84) nel trattamento dell’osteoporosi da glucocorticoidi nonostante quest’ultimo sia entrato, da
tempo, nell’armamentario terapeutico dell’osteoporosi post-menopausale in donne ad alto rischio
di fratture (studio TOP, OLES).
Come per il teriparatide e per il paratormone
intatto, la via di somministrazione è quella sottocutanea e il picco di concentrazione plasmatica avviene, la prima, dopo 5-10 minuti, mentre la seconda si verifica dopo 1,5-2 ore.
Tra gli effetti collaterali rilevati con più frequenza vi sono: nausea, dolore agli arti, cefalea e
vertigini. È preferibile evitare la somministrazione
in gravidanza ed allattamento.
Uno studio del 2004 condotto da Vahle13 e collaboratori ha sottolineato l’importanza sia della dose sia della durata del trattamento e dell’età all’inizio del trattamento con teriparatide.
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Recenti Progressi in Medicina, 101 (9), settembre 2010
Questo studio è stato condotto su ratti femmine
F344 e aveva come end-point primari l’incidenza
di neoplasie ossee, gli effetti sulla massa e sull’architettura ossea (valutata sia con tomografia computerizzata quantitativa, sia con isto-morfometria). In questo studio è stato documentato l’aumento significativo dell’incidenza di tumori ossei
(osteoma, osteoblastoma, e osteosarcoma) nei ratti trattati con 30 µg/kg per 20 o 24 mesi, mentre
alla dose di 5 µg/kg non solo non ci sono stati effetti cancerogeni, ma vi era un sostanziale incremento della massa ossea13.
A causa degli elevati costi, la Nota AIFA 79 riserva l’utilizzo del teriparatide e dell’ormone paratiroideo ai pazienti con una osteoporosi severa e
altissimo rischio di nuove fratture da fragilità.
Questo livello di rischio è identificato dalla presenza di multiple fratture vertebrali severe o dalla comparsa di nuove fratture dopo un congruo periodo di terapia con altri farmaci. La nota prevede
che un paziente può essere in nota 79 per teriparatide o paratormone se ha multiple, pregresse
fratture vertebrali moderate-severe o di femore o,
limitatamente a teriparatide, se sono presenti fratture pregresse moderate-severe ed il paziente è in
terapia steroidea cronica. La definizione di severità di frattura è quella descritta da Genant (Nota
AIFA 79).
Il metodo di Genant et al.14 è definito semiquantitativo e contempla una valutazione soggettiva. In generale, una frattura lieve si caratterizza
per una diminuzione dell’altezza del 20-25% dei
corpi vertebrali rispetto alle dimensioni originarie.
Questi valori aumentano a >25-40% per le fratture moderate e >40% per le fratture severe. Con il
metodo di Genant le riduzioni dell’altezza non sono stimate rispetto a vertebre adiacenti. Ciò invece viene chiaramente richiesto nella Nota 79, senza peraltro indicare se la vertebra di riferimento
sia quella sovra o quella sottostante. In mancanza
di indicazioni, è autorizzato l’utilizzo o del muro
posteriore della stessa vertebra o della prima vertebra integra sottostante. In quest’ultimo caso, i
valori soglia sopra-indicati possono essere ragionevolmente stabiliti a 25-35%, >35-50% e >50%
per fratture lieve, moderate e severe, rispettivamente. Questa interpretazione della Nota qualifi-
Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Massimo D’Amore
Viale Salandra 43
70124 Bari
E-mail: [email protected]
ca la diminuzione in altezza >50% come deformità
vertebrale severa.
In conclusione, l’uso del teriparatide offre un’efficace e valida alternativa alle terapie tradizionali
nella prevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi post-steroidea.
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