Studi sperimentali

Studi sperimentali
Esperimenti
Esposti
Studi osservazionali
Eventi
Non esposti
Non eventi
1
Una sperimentazione di James Lind
On the 20th of May 1747 I took twelve patients in the scurvy on board
the Salisbury at sea. Their cases were as similar as I could have them.
. . and had one diet common to all. Two of these were ordered each a
quart of cyder a day.
day Two others took 25 gutts of elixir vitriol
[sulfuric acid] three times a day. . . . Two others took two spoonfuls of
vinegar three times a day. . . . Two of the worst patients . . . were put
under a course of sea water. Of this they drank half a pint every day. . .
The two remaining patients took the bigness of a nutmeg three times a
day of an electuray of garlic, mustard seed, rad. raphan, balsam of
Peru and gum myrrh. . . . The consequence was that the most sudden
and visible good effects were perceived from the use of oranges and
lemons, one of those who had taken them being at the end of six days,
fit four [sic] duty.
Fonte: The James Lind library (www.jameslindlibrary.org)
2
Then the king ordered Ashpenaz, his chief eunuch to take certain of the Israelite
exiles of the blood royal and of the nobility, who were to be young men of good
looks and bodily without fault…. well-informed, intelligent and fit for service in the
royal court; and he was to instruct them in the literature and the language of the
Chaldeans.
The king assigned them a daily allowance of food and wine from the royal table.
Their training was to last for three years…
Now Daniel determined not to contaminate himself by touching the food and wine
assigned to him by the king, and he begged the master of the eunuchs not to
make him do so. God made the master show kindness and goodwill to Daniel and
he said to him 'I am afraid of my lord the king: he has assigned you your food and
drink and if he sees you looking dejected unlike the other young men of your own
age, it will cost me my head.'
Then Daniel said to the guard whom the master of the eunuchs had put in charge
of Hananiah, Mishael and Azariah and himself 'Submit us to this test for ten days.
… Give us only vegetables to eat and water to drink; then compare our looks with
those of the young men who have lived on the food assigned by the king and be
guided in your treatment of us by what you see.'
At the end of ten days they looked healthier and were better nourished than all the
young men who had lived on the food assigned them by the king.
Decisione Clinica Tradizionale
¾ SCIENZA: Opinione (indipendente) del
medico
Æ Università, specializzazione, casi
osservati, letture, congressi, colleghi, il
“primario”
• COSCIENZA: Esclusivo interesse del
paziente (stabilito dal medico)
Modificato da: Paolo Bruzzi, Università di Genova
3
Decisione Clinica Moderna
• SCIENZA: Opinione COLLETTIVA della
comunita’ medica BASATA SU PROVE
SCIENTIFICAMENTE VALIDE
• COSCIENZA: Esclusivo interesse del
paziente (stabilito dal PAZIENTE, CON
L’AIUTO del medico)
Concezione tradizionale Concezione Moderna
¾ Una volta riconosciute
le cause della malattia,
e’ possibile prevederne
l’esito nel singolo
¾ E’ possibile prevedere
nel singolo l’effetto della
terapia
¾ La guarigione è merito
del medico (e del
trattamento utilizzato)
¾ L’evoluzione della
malattia, una volta
riconosciuta, e’
imprevedibile nel
singolo
¾ L’effetto del
trattamento nel singolo
non e’ prevedibile
¾ Ragionamento in
termini probabilistici
¾ Il medico bravo e’
quello che applica i
trattamenti appropriati
4
Esempio: trattamento con aspirina
per sospetto Infarto miocardico
Su 1000 pazienti
115 muoiono per infarto miocardico
4 hanno un ictus
2 muoiono per altre cause
879 sopravvivono
Probabilità da Lilford et al. BMJ 1998;317:405-9
Tipi di studi sperimentali controllati
¾ Clinical trials
- valutazione di nuovi trattamenti
- individui malati
¾ Trial sul campo
- valutazione di interventi di prevenzione
- soggetti sani
- su individui o gruppi di individui (comunità, scuole,
ecc.)
5
Perche’ un gruppo di controllo?
Senza gruppo di controllo
Bisogna confrontare l’osservato contro la
predizione d’esito in assenza di trattamento:
come si fa a predire l’esito? (ad es: pazienti
con tumore sopravvivono anche in assenza di
trattamento)
Controlli storici
Nel tempo si modificano tanti fattori che
potrebbero causare “false” differenze tra
trattati e controlli storici: selezione dei paz,
diagnosi della malattia, altre terapie, ecc.
Causalità controfattuale: paragone tra gli
effetti in presenza ed assenza dell’esposizione
quando tutti gli altri fattori sono gli stessi
Pop A (esposti)
Osservato ControF
Outcome
Y=1
30
20
Y=0
70
80
Totale
100
100
Rischio
0.30
Pop B (non esposti)
Osservato
0.20
20
80
100
0.20
Greenland S, et al. Annu Rev Public Health 2001;22:189-212
6
Aspetti principali dei CT
¾ C’e’ una chiara ipotesi di ricerca, un trattamento
ben definito da testare e un endpoint primario
misurabile
¾ Viene identificata la popolazione in studio. I
partecipanti sono selezionati in base ai criteri di
eleggibilità
eleggibilità
¾ Il trattamento è allocato in maniera random
¾ Il gruppo di intervento e il gruppo di controllo, che
riceve il placebo o trattamento standard,
standard sono
seguiti nel tempo per la verifica dell’endpoint
primario.
Popolazione dello studio
RANDOMIZZAZIONE
Trattamento
Controllo
Esito primario
Esito primario
7
Scelta della popolazione dello studio
¾ Validità vs. generalizzabilità
¾ Gruppi molto selezionati per partecipazione e
compliance
¾ Criteri di eligibilità molto severi Æ difficoltà di
reclutamento
¾ Gruppi con un alto livelli di esposizione (trial
sul campo) o un alto rischio dell’evento (trial
clinici)
¾ Scelta in base ai costi ed a problemi di tipo
logistico
Arruolamento in trial, NCI Clinical
Trial Cooperative Group 2000-2002
No. di partecipanti
Proporzione di
arruolamento
Etnia
Bianchi
Ispanici
Neri
32 633
1 094
3 062
1.7% (ref)
1.3% (p<0.001)
1.3% (p<0.001)
Età (anni)
30-64
65-74
75+
25 199
9 140
3 296
3.0% (ref)
1.3% (p<0.001)
0.5% (p<0.001)
Source: Murthy VH et al. JAMA 2004;2720-6
8
Selezione dei pazienti
Esempio di criteri di selezione per un trial su un
chemioterapico per cancro del polmone
Su 1000 pazienti:
1.
2.
3.
4.
Età: 60-75 anni
Stadio tumorale
Non precedente altro tumore
Non concomitanti patologie, quali diabete, BPCO,
ipertensione
5. Non problemi cognitivi
Æ
160 pazienti
Randomizzazione
¾ Serve ad eliminare il bias di selezione
¾ Serve a minimizzare il confondimento (le
caratteristiche associate all’evento sono
probabilmente bilanciate nei due gruppi di
trattamento)
¾ A questo proposito bisogna randomizzare il piu’
tardi possibile
Esempio: trattamento post-chirurgico con radioterapia
vs. non trattamento. Tutti i pazienti ricevono la
chirurgia. Bisogna randomizzare dopo l’intervento
chirurgico.
9
Randomizzazione
La randomizzazione deve essere:
1) Ignota al medico ed al paziente
2) Imprevedibile (non si deve poter dire quale
sarà il trattamento per il prossimo paziente)
3) Casuale
4) Riproducibile
Deve essere preferibilmente centralizzata ed
esternalizzata
Metodi di randomizzazione
¾ semplice (numeri casuali)
¾ A blocchi
¾ stratificata
¾ Altri
Il metodo utilizzato deve essere sempre
esplicitato
Si può utilizzare qualsiasi rapporto di
randomizzazione tra trattamento e controllo
10
Per quali fattori stratificare (bilanciare)?
¾ Si puo’ sempre correggere in fase di analisi,
cosa forse più semplice della stratificazione
durante la randomizzazione
¾ Per centro pero’ spesso si stratifica
Per avere bilanciamento tra gruppo in
trattamento e gruppo di controllo si possono
usare i blocchi. Ad esempio, blocchi da 4:
1. AABB 2. BABA 3.BBAA
4. ABAB
5. ABBA 6.BAAB
Una tipica Tabella 1
Non ha qui senso
fare test statistici.
Se si fanno con un
p<0.05 il 5%, per
solo effetto del caso
(!), sarà
statisticamente
significativo
Modificata da: Holmberg L, et al.
New Engl J Med 2002
11
Mascheramento
Doppio cieco Æ il medico ed il paziente non sanno
quale trattamento stanno prendendo
Triplo cieco Æ anche chi fa le analisi non sa se il
gruppo A era in trattamento e se invece il trattamento
era dato al gruppo B
¾ Serve ad evitare:
1) bias nella rilevazione dell’endpoint, nella decisione
di interrompere lo studio, nell’interpretazione dei
risultati,
2) Contaminazione, non-compliance
¾ Non sempre e’ possibile
Trattamento e controllo
¾ L’intervento deve essere ben definito in fase di
protocollo
¾ E’ consigliabile studiare l’effetto del trattamento alle
dosi massime che si pensa di dover utilizzare
Il controllo può essere il trattamento standard o placebo
o niente.
niente
1. Trattamento
vs.
placebo
standard
2. Trattamento + standard vs.
standard
12
endpoint (1)
¾ L’endpoint primario deve essere definito in
protocollo
¾ La dimensione del campione è calcolata sulla
base dell’endpoint primario.
NOTA: la potenza dello studio dipende dal
numero degli eventi NON dal numero di
pazienti arruolati
Studio 1
Studio 2
Trattamento
Controllo
Potenza
N
eventi
N
eventi
1000
20
1000
40
0.70
500
30
500
60
0.89
endpoint (2)
¾ L’endpoint deve essere misurato nello stesso
modo per i pazienti in trattamento ed i
pazienti in controllo. Limitare i persi al followup
¾ Possibili endpoint: proporzione di
complicanze, mortalità, proporzione di
recidive, QoL, mortalità causa-specifica
¾ Ci sono endpoint primari e secondari
Ad esempio la mortalità a 2 anni può essere il primario,
ma QoL, recidive, numero di interventi chirurgici nei 2
anni seguenti al trattamento sperimentale potrebbero
essere i secondari
13
Efficacia
Efficacy
Efficacia del trattamento in situazione ideale,
con pazienti selezionati, in centri specializzati
e personale specializzato
Effectiveness
Efficacia del trattamento nella pratica clinica
Trial esplicativi vs. pragmatici
Trial esplicativi
• Valutazione dell’efficacia.
• Pazienti selezionati
• Centri specializzati
• Endpoint specifico
Trial pragmatici
• Valutazione dell’effectiveness
• Pazienti generici
• Centri non specializzati
• Endpoint generici
14
(Bill-Axelson A et al, NEJM 2005)
a. Scopo della ricerca: valutare se sia meglio la
chirurgia radicale o l’osservazione nel cancro alla
prostata a stadi precoci
b. Clinical trial multicentrico (14 centri in Swe, Fi,
Islanda 1989-1999)
c. Selezione dei pazienti:
Pazienti di <75 anni, tumore localizzato di nuova
diagnosi, istologicamente confermato, stadio T0 a
T2, buona condizione di salute, attesa di vita >10
anni, PSA <50 ng/ml
d. Trattamento 1
Resezione transuretrale (t.tto ormonale se necessario)
e. Trattamento 2
Prostectomia radicale + dissezione dei linfonodi pelvici
(t.tto ormonale se necessario)
f. Endpoint primario
Mortalità per tumore della prostata. Cause di morte
valutate da un comitato indipendente e in cieco.
g. Endpoint secondari
metastasi a distanza; progressione locale; morte per
altre cause
15
h. Randomizzazione
Centralizzata per telefono. Stratificata per
centro e stadio tumorale
l. Mascheramento
Non per il medico, non per il paziente.
Valutazione della causa di morte in cieco
Compliance
¾ Bisogna monitorare quanto i partecipanti rimangono
nello studio. La compliance deve essere alta!
¾ Trial esplicativi Æ condizioni ideali, alta compliance,
SCOPO: stabilire il massimo effetto
¾ Trial pragmatici Æ nella pratica clinica, SCOPO:
stabilire se il trattamento funziona nella pratica
¾ L’efficacia stimata nei trial esplicativi e’ maggiore. I
trial pragmatici arruolano un maggior numero di
persone Æ la potenza dello studio dipende infatti
dalla dimensione del campione e dall’effetto atteso
16
Ragioni di non compliance
¾ Non eleggibili ugualmente randomizzati
¾ Il paziente non segue il protocollo: rifiuto della
terapia, tossicità,contaminazione
¾ Endpoint sconosciuto: Paziente perso al
follow-up, abbandono volontario dallo studio
17
Aspetti di carattere etico
¾ Il ricercatore da’ il trattamento, non e’ solo un
osservatore
¾ Deve esserci genuina incertezza
sull’efficacia del nuovo trattamento
¾ Deve essere interrotto lo studio? (analisi
intermedie, comitato esterno)
¾ Consenso informato
¾ Diritto di abbandonare lo studio in ogni
momento
Individuo vs. etica collettiva
Ammettiamo che una sperimentazione clinica
sia interrotta perche’ il braccio in trattamento
ha una mortalità ridotta rispetto al placebo.
I pazienti che hanno ricevuto il placebo non
hanno ricevuto il miglior trattamento possibile,
anche se tale trattamento era disponibile
(vedi l’altro braccio)
18
Razionale e Background scientifico:
– non è etico sottoporre degli individui al rischio
di una sperimentazione non necessaria o con
obiettivi di scarsa rilevanza clinica
– importante documentare la necessità e
l’importanza dello studio
– doveroso menzionare eventuali revisioni
sistematiche/metanalisi e i quesiti che sono
considerati senza adeguata risposta
ESEMPIO
Metanalisi dell’utilizzo di
aprotinin per il controllo del
sanguinamento periporatorio
Odds ratio da 64 trial. Dopo il
12° trial (in bianco) gli altri 52
si sono rilevati non necessari
(Fergusson-D et al. Clin Trial 2005;2:218-35)
19
Scheda informativa
• Identificazione della ricerca
• Scopo della ricerca
• Procedure dello studio
• Indagini cliniche /strumentali previste
• Benefici prevedibili
• Rischi prevedibili
• Polizza assicurativa
¾ Libertà di non partecipazione, volontarietà,
interruzione, trattamento dati personali,
pubblicazione in forma anonima,
20
Analisi
¾ Il piano di analisi deve essere stabilito in fase
di protocollo!
¾ Analisi dell’endpoint primario
¾ Analisi secondarie (altri endpoint, sottogruppi)
¾ Analisi non previste
¾ Analisi intermedie Æ quando fermare un trial?
¾ Analisi secondo l’Intention-to-treat
Endpoint primario
L’analisi sull’endpoint primario è quella che risponde
alla domanda della ricerca.
ESEMPIO: trial di 200 pazienti per braccio. endpoint
primario: mortalità
Trattati
N
200
Eventi
50
Controllo
N
200
Eventi
100
Rischio= 25%
Rischio=50%
Rischio relativo: 0.25/0.50 = 0.5
P<0.001
IC 95% =(0.38-0.66)
21
Significatività statistica
P<0.05
I risultati sono improbabili data l’ipotesi nulla di
uguaglianza dei due trattamenti. E’ probabile
che i due trattamenti non sono ugualmente
efficaci
P>0.05
I risultati non sono improbabili data l’ipotesi
nulla di uguaglianza tra i due trattamenti.
Potenza
Decisioni
Ipotesi nulla è vera
sull’ipotesi nulla
Ipotesi nulla è falsa
Non rifiuto
Errore del II tipo
Probabilità: β
Decisione corretta
Probabilità: (1- α)
Rifiuto
Errore del I tipo
Probabilità: α
Decisione corretta
Probabilità 1- β
(potenza)
22
2
1.5
1
.5
β
0
densità di probabilità
α
4.5
5
5.4
5.73
6
media livello acido urico (mg/100 ml)
hp nulla vera
hp alternativa vera
Significatività statistica
Il valore p dipende da:
1) Numerosità campionaria
2) Effetto osservato.
Non basta guardare il valore p. Bisogna anche
guardare la dimensione dell’effetto.
RIPORTARE LA STIMA DI EFFETTO CON GLI
INTERVALLI DI CONFIDENZA
23
Quale misura di effetto?
ESEMPIO:
Trattamento
Placebo
Mortalità
30%
40%
• Relative risk:
0.3 / 0.4 = 0.75
risk
• Risk difference:
difference 30% - 40%: 10 morti in
meno ogni 100 pazienti
• Relative risk difference : 10%/40% = 25%
• Number Needed to Treat (NNT): 1/0.1 = 10
10 pazienti devono essere trattati per avere un
decesso in meno
Esempio
Per 5 anni:
2051 con gemfibrozil
2030 con placebo
eventi cardiaci
2.73%
4.14%
Risk difference:
Relative Risk difference:
NNT:
Morti
2.19%
2.07%
4.14% – 2.73% =1.41%
1.41%/4.14% = 34%
1/1.41% = 71
Bobbio M et al. Lancet 1994;343:1209-11
24
¾ 148 medici hanno ricevuto descrizioni dello
studio (come se fossero studi diversi) che
riportavano ciascuna una misura di effetto
diversa.
¾ Si chiedeva ai medici di dire su una scala da
1 a 100 quanto avrebbero prescritto la
medicina dopo i risultati di questi studio
VOLONTA’ DI PRESCRIZIONE
Risk difference
24%
Rel Risk diff
77%
NNT
34%
Analisi secondarie
Se si conducono numerose analisi per sottogruppi e
su endpoint secondari si troverà sempre qualcosa di
statisticamente significativo al 5%.
Æ Per solo effetto del caso 5 confronti su 100 avranno
un p<0.05
SOLUZIONI
• Le analisi su endpoint secondari (e su sottogruppi)
devono essere decise a priori
• Il p complessivo deve essere 5%
• Omogeneità dell’effetto tra sottogruppi, invece che
stima dell’effetto in ogni sottogruppo
25
Ipotetico trial su un chemioterapico e
mortalità per ca polmonare a 12 mesi
Endpoint secondari:
1) Mortalità a 24 mesi, 2) recidiva, 3) QoL
Sottogruppi:
1) Giovani vs. vecchi, 2) Mts vs. no Mts, 3) maschi e
femmine, 4) fumatori vs. no fumatori,
¾ Considerando l’endpoint primario e gli endpoint
secondari per sottogruppi ci sono almeno 16
confronti
¾ Ciascuno ha la probabilità del 5% di avere un
p<0.05 per solo effetto del caso. La probabilità che
almeno un’associazione sia statisticamente
significativa (p<0.05) è 56%
Potreste trovare scritto
Risultati:
Non si sono trovate differenze statisticamente
significative per la mortalità a 12 mesi. La
probabilità di recidiva e la stima della QoL era
simile nei due gruppi. Abbiamo però trovato
una riduzione di mortalità a 24 mesi nei
pazienti trattati rispetto al gruppo di controllo
(p=0.02). Tale differenza era particolarmente
evidente nei fumatori.
26
Nota
Se il rischio relativo vero è di 1.00 (no effetto) e
si fanno 15 confronti, c’e’ una probabilità del
56% che almeno un confronto sia
statisticamente significativo, ma:
28% a favore del trattamento
28% a favore del controllo
Analisi intermedie
¾ Sono utili per accorgersi per tempo di un effetto
(positivo o negativo) forte del trattamento
¾ Vale lo stesso discorso delle analisi secondarie sul
valore p. L’alfa complessivo deve essere 5%, da
ripartire tra le analisi intermedie
¾ In ogni caso l’interruzione deve essere decisa da un
comitato a questo preposto
27
Intention to treat
Le analisi dei dati devono essere condotte
secondo il principio dell’ Intention to treat
“Tutti i pazienti randomizzati devono essere
inclusi nelle analisi”
ÆAnche I pazienti poi scoperti non essere
eleggibili
ÆAnche I pazienti che hanno smesso di
prendere il trattamento (ad esempio
intolleranza al farmaco)
Esempio
N
Trattamento
100
Controllo
100
tossicità
no tossicità
40
60
0
100
Morti
20+ 20
40
Rischio relativo (Intention-to-treat) =
(40/100)/(40/100) =1.0
Rischio relativo (tossicità escluse)
(20/60)/(40/100) = 0.75
28
Che cosa fare dei pazienti per cui
l’endpoint non è stato rilevato?
Innanzitutto vedere quanti sono e se c’è un
motivo specifico.
¾ Analisi di sensibilità
¾ Imputazione
29
Validità
Interna
Correttezza del disegno dello studio, della
conduzione dello studio secondo protocollo e
delle analisi statistiche
Esterna
E’ lo studio generalizzabile?
Disegni crossover
I due trattamenti (A) e (B) sono dati allo stesso
paziente.
Randomizzazione
Trattamento A
Trattamento B
Esito
Esito
Trattamento B
Trattamento A
Esito
Esito
30
Disegni crossover
I due trattamenti (A) e (B) sono dati allo stesso
paziente.
Randomizzazione
Anti-ipertensivo A
Anti-ipertensivo B
PaD
PaD
Anti-ipertensivo B
Anti-ipertensivo A
PaD
PaD
Assunti
¾ Si possono valutare effetti acuti
¾ Il primo farmaco non deve avere effetti sul
secondo periodo di valutazione dell’esito
(effetto di carryover)
¾ Non interazione tra I due farmaci
31
Disegno fattoriale
Quattro gruppi di trattamento
Esempio valutazione della terapia per infarto miocardico
a. Trombolitico standard
b. Tromboitico standard + eparina
c. Nuovo trombolitico
d. Nuovo trombolitico + eparina
CONFRONTI
Effetto del nuovo trombolitico (c+d vs. a+b)
Effetto dell’aggiunta dell’eparina (b + d vs. a+c)
Sinergismo ed antagonismo
Valutazione di uno studio sperimentale
• Molte revisioni della letteratura hanno documentato che
la qualità dei RCT pubblicati è spesso insoddisfacente
(con conseguenze negative per la scienza e per i
pazienti)
• Nel 1996 un gruppo di scienziati e di editori delle
principali riviste ha sviluppato gli standard CONSORT
(Consolidate Standards of Reporting Trials), aggiornato
nel 2001.
• http:/www.consort-statement.org
32
CONSORT: checklist
33
Obstet Gynecol 2005; 105: 1114–8
L’intervento:
Modifica l’e.p. surrogato, ma
non l’outcome finale
Agisce solo sulla via dell’e.p.
surrogato, non su altri
meccanismi
Non agisce sulla via dell’e.p.
surrogato, ma solo su altri
meccanismi
Agisce direttamente
sull’outcome, senza influenzare
l’e.p. surrogato
34
Su 143 trial interrotti:
•sono aumentati negli
ultimi 10 anni
•48 non riportano il
criterio a-priori per
l’interruzione
•129 non riportano se
l’analisi ha tenuto conto
il fatto di essere ad
interim
BMJ 2001;323:42–6
35
BMJ 2005; 330:1057-8
Su 270 articoli su
clinical trials
pubblicati nel 1998:
•139 riportano il
diagramma di
partecipazione
•32 riportano il
numero di soggetti
inclusi nelle analisi
36
Total Number of Outcomes per Trial
Chan, A.-W. et al. JAMA 2004;291:2457-2465.
Copyright restrictions may apply.
37
Trial preventivi: the Women Health Initiative
¾ Cominciato negli anni novanta
¾ 50.000 donne post menopausa coinvolte
¾ 700 milioni di dollari di spesa stimata
Scopo:
1. La terapia ormonale sostitutiva (HRT) riduce
il rischio di malattia cardiaca?
2. Dieta povera di grassi riduce il rischio di
tumore alla mammella?
3. Supplementi di calcio e vitamina D
prevengono le fratture?
Terapia ormonale sostitutiva
Scopo: valutare gli effetti sulla salute dell’HRT
Disegno Studio di intervento randomizzato
(durata prevista: 8.5 anni) su 16608 donne
postmenopausa di età 50-79 anni e con l’utero
intatto all’inizio dello studio
Intervento Estrogeni + progesterone (n =
8506) o placebo (n = 8102).
JAMA 2002;288:321-33
38
¾ Outcome primari: malattie cardiache (HRT protettivo) e il
tumore della mammella (HRT aumenta il rischio).
¾Altri outcome: indice globale, altri tumori, fratture,
Cumulative Dropout and Drop-in Rates by Randomization Assignment and Follow-up Duration
Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators, JAMA 2002;288:321-333.
Copyright restrictions may apply.
39
La fine officiale dello studio era prevista
nel 2005.
Il trial è stato interrotto nel maggio 2002
alla decima analisi intermedia, perchè
era stato osservato un aumento di
tumore della mammella, di malattie
cardiache e di ictus.
40
Conclusioni dell’articolo
Results from WHI indicate that the
combined postmenopausal hormones
CEE, 0.625 mg/d, plus MPA, 2.5 mg/d,
should not be initiated or continued for
the primary prevention of CHD. In
addition, the substantial risks for
cardiovascular
disease
and
breast
cancer must be weighed against the
benefit for fracture in selecting from the
available
agents
to
prevent
osteoporosis.
Studi osservazionali avevano
riportato una diminuzione di malattie
cardiache
•
•
•
•
•
Problemi nel WHI?
Differenze nelle popolazioni in studio?
Confondimento?
Effetti a breve termine?
Differenze nei trattamenti?
41
Studio osservazionale
Alle donne che non erano eleggibili o non erano
interessate a partecipare al trial è stato
chiesto se volevano partecipare in uno studio
di coorte con questionari simili al baseline
N=93 676 Æ 53 054 erano con utero e non
assumevano estrogeni senza progestinici al
reclutamento.
Risultati: Hazard ratio per malattia
coronarica
Clinical trial
exp casi HR (95% CI)
Totale 188
1.21
Totale (Adj) 1.27 (1.00-1.61)
Coorte
exp casi HR (95% CI)
0.71
158 0.87 (0.72-1.05)
Anni dalla prima assunzione di estrogeni + progestinici
<2
80
1.68 (1.15-2.45)
5 1.12 (0.46-2.74)
2-5
80
1.25 (0.87-1.79)
27 1.05 (0.70-1.58)
>5
28
0.66 (0.36-1.21) 126 0.83 (0.67-1.01)
42
Relazione tra consumo pro capite di grassi e mortalità per tumore
della mammella (1975)
Bingham et al. Nat Review Cancer 2004
Riduzione dei grassi
Scopo: valutare gli effetti sull’incidenza di
cancro della mammella e colon della riduzione
del consumo di grassi
Disegno Studio di intervento randomizzato
su 48835 donne postmenopausa di età 50-79
• Intervento Sessioni di gruppo per ridurre il
consumo di grassi del 20% ed aumentare il
consumo di frutta e verdura ad almeno 5
porzioni al giorno vs. copia del Nutrition and
Your Health: Dietary Guidelines for Americans
Prentice RL et al. JAMA 2006;295:629-42
43
40%
60% (per bilanciare
costi e potenza)
Outcome primari: incidenza di tumore della mammella e
tumore del colon.
44
In conclusion, among postmenopausal women, a lowfat dietary pattern did not result in a statistically
significant reduction in the risk of invasive breast
cancer over an 8.1-year average follow-up period.
However, nonsignificant trends were observed
suggesting a reduced risk with a low-fat dietary
pattern and incidence rate differences between
groups are in agreement with design assumptions on
acknowledging the dietary differences achieved.
Because the health implications of a low-fat dietary
pattern may take years to be fully realized, longer,
planned, nonintervention follow-up may yield a more
definitive comparison
Vitamina D e Ca
Scopo: Valutare se prendere supplementi di vit.
D e calcio previene la frattura d’anca
Disegno Studio di intervento randomizzato
(durata prevista: 8.5 anni) su 36282 donne
postmenopausa di età 50-79 anni
Intervento: 500 mg di calcio elementare + 200 IU di
vitamin D3 due volte al giorno
Jackson RD et al. New Engl J Med 2006;354:669-83
45
Outcome primario:
Fratture d’anca
Outcome
secondari:
Fratture totali,
tumore del colon
46
Conclusioni
Among healthy postmenopausal women,
calcium with vitamin D supplementation
resulted in a small but significant
improvement in hip bone density, did
not significantly
reduce hip fracture, and increased the risk
of kidney stones.
Vitamin D
¾ Health Professionals Follow-up Study
¾ 51529 uomini impiegati in campo sanitario
americani, di età 40-74 anni
¾ Iinformazioni sulla dieta nel 1986 e
aggiornate ogni 4 anni
¾ Informazioni sulla residenza, etnia,
esposizione al sole, BMI.
Giovannucci E et al, J Natl Cancer Inst 2006;98:451-9
47
Risultati
Women’s Health Initiative
Wactawski-Wende et al, N Engl J med 2006;354:684-96
48
Altri ESEMPI
Physician’s health study
Heart protection study
Hennekens CH. N Engl J med 1996;334:1145-9. Davey Smith G. Int J Epidemiol 2003;32:1-22
Meta-analisi di coorte sul consumo di
calcio e rischio di tumore della prostata
1.4 (95% CI: 1.1-1.8)
Gao X, J Natl Cancer Inst, 2005
49
Trial clinico randomizzato
• 327 uomini hanno ricevuto 3 g di calcio/die tra
il 1988 e il 1996 [Baron JA et al, CEBP2005]
• 345 hanno ricevuto il placebo
Trial su agopuntura vs. “usual care” per mal di schiena
persistente e aspecifico (Thomas KJ et al, BMJ
2006)
a. Scopo della ricerca: efficacia dell’agopuntura per
trattare il mal di schiena cronico
b. Trial pragmatico (UK)
c. Selezione dei pazienti:
Pazienti di 18-65 anni, con dolore alla schiena
aspecifico da 4-52 settimane, visti e selezionati da
un GP
Criteri di esclusione: in trattamento con agopuntura,
severi o ingravescenti problemi motori, malattie
spinali (es: ca), ernia del disco, precedente chirurgia
spinale, disturbi della coagulazione.
50
d. Trattamento sperimentale
Ciclo di non più di 10 sessioni di agopuntura
somministrato da 6 agopunturisti con almeno 3 anni
di esperienza
e. Trattamento nel gruppo di controllo
Deciso dal medico
f. Endpoint primario
Dolore misurato a 12 mesi con una scala da 0 a 100
con un questionario sulla stato di salute SF-36 (100
= assenza di dolore). [Stessa valutazione anche a
24 mesi]
g. Endpoint secondari
1) Oswetry pain disability index, 2) McGill present
pain index, 3) altre domande del SF-36 al baseline,
3 mesi, 12 mesi e 24 mesi; 4) uso di analgesici a 12
e 24 mesi
h. Monitoraggio degli eventi avversi e accettabilità del
trattamento
i. Randomizzazione
A blocchi, centralizzata per telefono. Il numero di
soggetti per blocco non era conosciuto ai medici
l. Mascheramento
Non per il medico, non per il paziente. Analisi in cieco
m. Dimensione del campione
Calcolata sull’endpoint di 12 mesi (con una potenza del
90%, alfa del 5%) Æ 240 pazienti, rapporto t.tto –
controllo 2:1
51