La quetiapina nel Disturbo Bipolare. Una rassegna sistematica degli

Rassegne
La quetiapina nel Disturbo Bipolare.
Una rassegna sistematica degli studi internazionali
Quetiapine in Bipolar Disorder: a systematic review of the international studies
CESARIO BELLANTUONO*, MICAELA NICOLI*, GIUSEPPE IMPERADORE*, CLAUDIO VAMPINI**
*Unità di Psicofarmacologia Clinica, Sezione di Psichiatria e Psicologia Clinica,
Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Università di Verona
**Dipartimento per la Salute Mentale di Verona
RIASSUNTO. Introduzione. Negli ultimi anni, una serie di studi clinici controllati e randomizzati sono stati effettuati per stabilire l’efficacia e la tollerabilità degli antipsicotici (AP) di seconda generazione nel Disturbo Bipolare (DB). Lo scopo di questa revisione della letteratura internazionale è quello di presentare i risultati degli studi finora pubblicati (1995-2005) sull’efficacia della quetiapina (QTP) nelle fasi acute e nella terapia di mantenimento del DB. Risultati. Nella mania bipolare la QTP ha dimostrato in cinque studi controllati, sia in monoterapia sia in terapia aggiuntiva a stabilizzatori dell’umore, di possedere (a dosaggi
fino 800 mg/die) una buona efficacia “antimaniacale”. In uno studio multicentrico internazionale (studio BOLDER), la QTP (a
dosaggi di 300-600 mg/die) ha dimostrato, inoltre, di possedere una significativa efficacia sui sintomi depressivi e ansiosi, in pazienti affetti da depressione bipolare. Risultati preliminari provenienti da due studi naturalistici a lungo termine hanno di recente documentato una buona attività della QTP anche nella prevenzione delle ricadute maniacali e depressive di pazienti bipolari.
Conclusioni. La QTP si è dimostrata una terapia ben tollerata a breve e lungo termine nella maggior parte dei pazienti trattati;
sedazione e sonnolenza sono stati gli effetti collaterali più di frequente riportati. L’impiego della QTP nel trattamento delle fasi
acute (maniacale e depressiva) del DB è stato proposto anche dalle recenti linee-guida pubblicate dal CANMAT e dal TIMA.
PAROLE CHIAVE: quetiapina, disturbo bipolare, mania bipolare, depressione bipolare, studi controllati randomizzati.
SUMMARY. Introduction. A number of randomized controlled clinical trials have been conducted in the last years with the aim
of assessing the efficacy of the second-generation antipsychotic drugs (AP) in Bipolar Disorder (BD). The aim of this comprehensive review is to present the results of the studies so far published (1995-2005), supporting the efficacy of quetiapine (QTP)
in the acute phases of the disease as well as in the long-term treatment. Results. In the bipolar mania, five randomized controlled trials have well documented the “antimanic” efficacy of QTP (at dosages up to 800 mg/die), both in monotherapy as well
as in add-on with the mood-stabilizers. In a large multicenter placebo-controlled trial, it has also been documented a clear antidepressant and antianxiety effect of QTP (300-600 mg/die) in patients affected by bipolar depression (BOLDER study). Preliminary positive results on the effectiveness of QTP in the prevention of manic and depressive episodes in a small sample of
bipolar patients have been recently documented in two long-term naturalistic studies. Conclusions. QTP has shown to be welltolerated in the vast majority of patients; the most common side-effect reported were sedation and somnolence. The use of QTP
in the treatment of acute mania and depression, both in monotherapy and as adjunctive therapy in bipolar patients, has recently been supported by the CANMAT and TIMA guidelines.
KEY WORDS: quetiapine, bipolar disorder, bipolar mania, bipolar depression, randomized controlled trials.
INTRODUZIONE
Diverse sono, infatti, le classi di farmaci proposte
nel tempo per il trattamento in acuto e a lungo termine di questa patologia tendenzialmente cronica e
caratterizzata da livelli significativi di disabilità sociale.
Il trattamento farmacologico del Disturbo Bipolare (DB) rappresenta uno degli interventi più complessi e difficili nell’ambito della pratica psichiatrica.
E-mail: [email protected]
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 1
1
Bellantuono C, et al.
La scelta del trattamento farmacologico più adeguato, del dosaggio ottimale e la pianificazione della
durata del trattamento costituiscono le basi di un approccio farmacologico razionale al paziente con DB.
Sin dalla loro introduzione, i farmaci antipsicotici
(AP) tradizionali sono stati ampiamente impiegati nella pratica clinica, sia nel trattamento della mania acuta
sia nella fase di mantenimento del DB, nonostante la
carenza d’evidenze forti che ne sostenessero l’efficacia. Altrettanto chiari erano, inoltre, i limiti relativi alla loro tollerabilità, con un elevato rischio di indurre
disturbi extrapiramidali (EPS) invalidanti e talora irreversibili (nel 30% circa dei casi), e alla loro capacità
di influire negativamente sull’evoluzione della patologia di base determinando o favorendo l’induzione di
“viraggi” verso la polarità depressiva.
Il successivo impiego dei sali di litio e di alcuni anticonvulsivanti come stabilizzatori dell’umore ha generalmente favorito il passaggio degli AP tradizionali da
trattamento di prima scelta a trattamento aggiuntivo
(add-on), soprattutto negli stati maniacali caratterizzati dalla presenza di sintomi psicotici e/o d’agitazione
psicomotoria.
La complessità del DB e la parziale risposta ai trattamenti disponibili, sia nelle fasi acute sia nel mantenimento, hanno indirizzato la ricerca clinica verso la sperimentazione di nuove strategie terapeutiche. L’introduzione sul mercato dei nuovi AP (o AP di seconda generazione) ha rappresentato, anche per il trattamento
del DB, un indubbio vantaggio clinico sia perché l’efficacia di questi farmaci è stata ben documentata da studi controllati e randomizzati, sia per la loro bassa o assente (quetiapina e clozapina) propensione a indurre
EPS.
Nel corso di questa rassegna saranno valutate le evidenze scientifiche disponibili in letteratura che supportano l’efficacia della quetiapina (QTP) nel trattamento delle diverse fasi del disturbo bipolare (mania,
depressione e mantenimento). Verrà, inoltre, definito,
sulla base delle indicazioni fornite dalle più recenti linee-guida internazionali, il ruolo di questo nuovo AP
nell’ambito delle strategie di trattamento proposte nel
paziente bipolare.
Cochrane Library; dalla consultazione di periodici e
riviste internazionali e italiane; dagli abstract di convegni e congressi internazionali, dalla consultazione di
alcuni siti web specifici per la psichiatria e per il trattamento farmacologico del DB, identificati tramite i
motori di ricerca medici più usati e dalla bibliografia
dei principali articoli selezionati con le suddette ricerche.
PROFILO FARMACOLOGICO
DELLA QUETIAPINA
Farmacodinamica
La QTP è un AP che appartiene chimicamente alla
classe delle dibenzotiazepine.
La QTP è un antagonista dei recettori serotoninergici 5-HT2A (di cui determina una down-regulation);
agisce, inoltre, come agonista parziale dei recettori 5HT1A e antagonista dei recettori D2 (bassa percentuale
di occupazione recettoriale D2 e rapida cinetica di dissociazione). QTP è anche un bloccante dei recettori
noradrenergici, in particolare degli 1, e dei recettori
istaminici H1, con una debole azione anticolinergica di
scarsa rilevanza clinica.
Studi effettuati con la PET dopo somministrazione
in acuto nell’uomo hanno dimostrato che l’occupazione dei recettori D2 varia dal 40% al 53%, mentre quella relativa ai 5-HT2 è del 70% circa. Come altri AP di
seconda generazione, la QTP dimostra una maggiore
affinità nei confronti dei recettori D2 del sistema limbico (area A10) rispetto a quelli del nigrostriatale
(area A9) e tuberoinfundibolare. Secondo una recente ipotesi sul meccanismo d’azione degli AP di seconda generazione (1), l’efficacia e il miglior profilo di
tollerabilità e sicurezza di tali farmaci rispetto ai tradizionali (soprattutto per quanto riguarda gli EPS)
troverebbero spiegazione nella peculiare modalità di
questi farmaci di legare i recettori D2 postsinaptici. Tale legame sarebbe caratterizzato da un’alta cinetica di
dissociazione, perciò il legame ai recettori D2 sarebbe
di breve durata, ma sufficientemente stabile e duraturo per produrre l’azione antipsicotica (teoria della
Fast Dissociation). Secondo questa teoria la dissociazione sarebbe particolarmente rapida per farmaci
quali QTP e clozapina (2,3). Vista la superiore affinità
di QTP per i recettori 5-HT2A rispetto ai D2, quando si
richiede un maggiore antagonismo dei recettori D2
(fase maniacale) è opportuno utilizzare dosaggi più
elevati di QTP rispetto a situazioni (fase depressiva)
in cui si richiede principalmente un antagonismo sui
recettori 5-HT2A.
METODOLOGIA IMPIEGATA NELLA REVISIONE
DELLA LETTERATURA
I lavori utilizzati nella presente rassegna provengono da una ricerca bibliografica effettuata nella banca
dati Med-line (1995-2005) (parole chiave: quetiapine,
randomized clinical trial, bipolar mania, bipolar depression, bipolar disorder); dalla consultazione della
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 1
2
La quetiapina nel Disturbo Bipolare. Una rassegna sistematica degli studi internazionali
Farmacocinetica
70
La QTP è ben assorbita ed estensivamente metabolizzata a livello epatico, con un elevato first pass effect
che determina una bassa biodisponibilità. Il picco plasmatico è raggiunto dopo circa 1 ora dalla somministrazione di una dose orale. Il legame alle proteine plasmatiche è dell’ordine dell’83%. L’isoenzima 3A4 del
citocromo P-450 è il principale responsabile del suo
metabolismo epatico. Nonostante siano stati identificati almeno 20 metaboliti, nessuno sembra farmacologicamente attivo. Solo una porzione minima del farmaco (meno del 5%) viene escreta immodificata nelle
urine e nelle feci. L’emivita plasmatica è di circa 7 ore,
con una cinetica di tipo lineare. L’uso di farmaci induttori del citocromo P-450 3A4 può determinare, a parità
di dose somministrata, una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di QTP. Nella terapia del DB, è fondamentale tenere presente che l’utilizzo di un’associazione tra QTP e carbamazepina (potente induttore del
P-450 3A4, spesso utilizzato come stabilizzatore dell’umore) potrebbe richiedere un aggiustamento (incremento) del dosaggio di QTP. La clearance della QTP
può essere ridotta del 30-50% negli anziani rispetto
agli adulti giovani e del 25% in soggetti con insufficienza epatica; pertanto, in questi pazienti è opportuno
l’impiego di dosaggi ridotti rispetto a quelli utilizzati in
soggetti adulti. Non sono, invece, necessari aggiustamenti di dosaggio nei pazienti con insufficienza renale.
% di pazienti “responder”
*
*
60
50
NS
40
NS
30
20
10
0
21° giorno
QTP
84° giorno
PBO
ALO
*P < 0.001 vs placebo
NS = non significativo vs placebo
Figura 1. Quetiapina (QTP) vs aloperidolo (ALO) vs placebo
(PBO) nella mania bipolare. McIntyre, et al. (4).
antimaniacale di QTP in monoterapia è supportata,
inoltre, dai risultati di uno studio multicentrico placebo-controllato e randomizzato di confronto diretto
con il litio (5).
Nel suddetto studio, metodologicamente simile al
precedente, QTP (impiegata fino a un dosaggio di 800
mg/die), litio (impiegato fino a un dosaggio di 900
mg/die, con concentrazioni plasmatiche comprese tra
0,6 e 1,4 mEq/L) e placebo sono stati somministrati in
modo randomizzato a 302 pazienti bipolari con episodio maniacale per un periodo di 12 settimane. QTP ha
dimostrato un’efficacia analoga al litio e significativamente superiore al placebo, con tassi di risposta alla
YMRS al 21° giorno di trattamento pari al 50% per
QTP e 53% per litio (Figura 2).
STUDI NELLA MANIA BIPOLARE
Studi in monoterapia
Dati provenienti da un recente studio controllato
hanno documentato l’efficacia di QTP in monoterapia
nel trattamento della mania acuta in pazienti affetti da
DB tipo I (4) (Figura 1). In questo studio, della durata
di 12 settimane, QTP (impiegata fino a un dosaggio di
800 mg/die) è stata confrontata con placebo e aloperidolo (impiegato fino a un dosaggio di 8 mg/die) su un
campione di 302 pazienti maniacali, di cui il 42% con
sintomi psicotici. Non sono stati, invece, inclusi pazienti con attuale episodio misto o decorso a cicli rapidi.
Nel periodo d’osservazione entrambi i trattamenti attivi sono risultati significativamente superiori al placebo
nel controllo della sintomatologia maniacale sia come
response (riduzione del 50% rispetto al punteggio basale) sia come remission (punteggio alla YMRS<12).
Il miglioramento clinico dei pazienti trattati con
QTP era confermato anche dalle misure d’efficacia
“secondarie” (GAS, MADRS e PANSS). L’efficacia
Variazione dal baseline
nel punteggio YMRS
— 25
Quetiapina (N = 107)
Placebo (N = 95)
Litio (N = 98)
— 20
†
*
†
— 15
*
— 10
—5
0
4 7
14
21
28
42
56
70
84
giorni
Figura 2. Quetiapina vs litio vs placebo nella mania bipolare. Bowden, et al. (5).
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 1
3
Bellantuono C, et al.
Vieta, et al. (6), per valutare l’efficacia e la tollerabilità di QTP in monoterapia nella mania bipolare,
hanno condotto un’analisi combinata (pooledanalysis) dei dati provenienti dai due studi placebocontrollati. L’analisi includeva un totale di 403 pazienti di cui 208 erano stati trattati con QTP e 198 con placebo. I risultati dell’analisi hanno evidenziato un significativo miglioramento alla YMRS nei pazienti che assumevano QTP rispetto al gruppo con placebo già al
quarto giorno di trattamento. Successivamente, la differenza tra i due gruppi in termini di miglioramento
continuava ad aumentare fino al termine dello studio.
Anche i dati relativi alla response e alla remission sostengono l’efficacia di QTP nel trattamento della mania acuta. Alla terza settimana il tasso di risposta risultava pari al 48% per i pazienti trattati con QTP, la
maggior parte dei quali (89%) manteneva la risposta
fino al termine dello studio. I tassi di remissione erano
significativamente più alti nei pazienti in trattamento
attivo rispetto al placebo sia alla terza settimana
(37,5%) sia alla fine dello studio (65,4%).
Tabella 1. Quetiapina in add-on con SU vs SU in monoterapia nella mania bipolare
QTP + Li/DVP
n (%)
Randomizzati
Popolazione ITT
Ritiro al 21° giorno
Mancanza di efficacia
Ritiri concordati
Eventi avversi o
patologie concomitanti
Persi al follow-up
Mancata adesione
al protocollo
Altro
Pazienti che hanno completato
lo studio
PBO + Li/DVP
n (%)
197
185 (93,6)
52 (26,4)
22 (11,2)
16 (8,1)
6 (3,0)
205
185 (90,2)
71 (34,6)
30 (14,6)
22 (10,7)
8 (3,9)
2 (1,0)
4 (2,0)
4 (2,0)
4 (2,0)
2 (1,0)
133 (67,5)
3 (1,5)
114 (55,6)
% di pazienti “responder”
SU = stabilizzatori dell’umore (litio, valproato di sodio); Li = litio;
DVP = valproato di sodio. Yatham, et al. (8)
Studi in terapia aggiuntiva
Due studi controllati hanno valutato l’efficacia di
QTP come trattamento aggiuntivo agli stabilizzatori
dell’umore. Nel primo, della durata di 3 settimane, effettuato su 191 pazienti con episodio maniacale, la QTP,
associata al valproato di sodio o al litio si è dimostrata
più efficace dei soli stabilizzatori dell’umore, con tassi
di risposta alla YMRS rispettivamente del 54% e del
33% (7). L’efficacia antimaniacale è stata confermata
anche da un lavoro successivo condotto da Yatham, et
al. (8), i quali hanno condotto un’analisi combinata dei
dati provenienti da questo studio e da quelli emersi da
un nuovo studio, metodologicamente simile, in cui l’efficacia di QTP è stata valutata nel corso di 6 settimane.
In questa analisi, i 185 pazienti trattati in add-on con
valproato o litio evidenziavano un miglioramento (sia
in termini di risposta sia di remissione), alla YMRS e alla CGI, maggiore e statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo in monoterapia con lo stabilizzatore. Un maggior numero di pazienti che riceveva
QTP in add-on ha completato lo studio, rispetto a quelli in monoterapia (67,5% vs 55,6% rispettivamente)
(Tabella 1, Figura 3).
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
*
*
QTP + Li/DVP
*
PBO + Li/DVP
Risposta alla
YMRS
Remissione alla
YMRS
Risposta alla
CGI-BP
*P < 0.01 vs PBO + Li/DVP
SU = stabilizzatori dell’umore
Li = litio
DVP = Valproato di sodio
Figura 3. Quetiapina in add-on con SU vs SU in monoterapia nella
mania bipolare. Yatham, et al. (8).
pine: the BipOLar DEpResion study)] ha evidenziato
una significativa efficacia della QTP in monoterapia nel
trattamento della depressione bipolare (9) (Tabella 2).
Nello studio sono stati inclusi 542 pazienti che soddisfacevano i criteri diagnostici del DSM-IV per DB tipo I (360 pazienti) o DB tipo II (182 pazienti), sia a cicli rapidi sia non, con attuale episodio depressivo maggiore. I criteri d’esclusione erano la comorbilità per disturbo in Asse I, un attuale episodio depressivo di durata superiore a 12 mesi o inferiore a 4 settimane e l’anamnesi di non-risposta, nell’episodio depressivo in
corso, a un adeguato trattamento (6 settimane) con almeno due antidepressivi di classe diversa. Dei pazienti arruolati, 180 sono stati assegnati in maniera randomizzata al trattamento con QTP a un dosaggio di 600
STUDI NELLA DEPRESSIONE BIPOLARE
Recentemente uno studio randomizzato, in doppio
cieco, placebo-controllato [studio BOLDER (Quetia-
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 1
4
La quetiapina nel Disturbo Bipolare. Una rassegna sistematica degli studi internazionali
Variazione media dal baseline nel punteggio totale della
Montgomery-Åsberg Depression Scale
Tabella 2. Schema riassuntivo dello studio BOLDER: quetiapina vs placebo in monoterapia nella depressione bipolare
Pazienti esaminati (N = 838)
Pazienti selezionati per l’assegnazione randomizzata (N = 542)
Pazienti bipolari I (N = 360)
Pazienti bipolari II (N = 182)
Pazienti assegnati
random a quetiapina,
600 mg/die
(N = 180)
Drop-out
(N = 82)
Persi al follow-up
(N = 21)
Eventi avversi
(N = 47)
Non compliance
al protocollo
(N = 4)
Ritirati con consenso
informato
(N = 6)
Mancanza di efficacia
(N = 1)
Altro
(N = 3)
Pazienti che hanno
completato lo studio
(N = 98)
Pazienti assegnati
random a quetiapina,
300 mg/die
(N = 181)
Drop-out
(N = 60)
Persi al follow-up
(N = 12)
Eventi avversi
(N = 29)
Non compliance
al protocollo
(N = 10)
Ritirati con consenso
informato
(N = 5)
Mancanza di efficacia
(N = 4)
Pazienti che hanno
completato lo studio
(N = 121)
Pazienti assegnati
random a placebo
(N = 181)
Drop-out
(N = 74)
Persi al follow-up
(N = 11)
Eventi avversi
(N = 16)
Non compliance
al protocollo
(N = 11)
Ritirati con consenso
informato
(N = 12)
Mancanza di efficacia
(N = 24)
Pazienti assegnati al placebo (N = 169)
Pazienti assegnati a quetiapina, 300 mg/die (N = 172)
Pazienti assegnati a quetiapina, 600 mg/die (N = 170)
0
–5
a
a
– 10
a
a
a
a
– 15
a
a
a
a
a
a
a
a
6
7
a
a
– 20
0
1
2
3
4
5
8
Settimane di studio
Figura 4. Studio BOLDER: quetiapina vs placebo in monoterapia
nella depressione bipolare. Calabrese, et al. (9).
mento nei pazienti che ricevevano QTP rispetto al placebo per quanto riguarda la tristezza apparente, la tristezza riferita, l’apatia, l’ideazione pessimistica e l’ideazione suicidaria (Figura 5). In particolare, al termine
della valutazione, l’ideazione suicidaria risultava ridotta quasi della metà. Complessivamente, dei 10 item
della MADRS, 9 item nel gruppo trattato con QTP
(600 mg) e 8 item nel gruppo trattato con QTP (300
mg) hanno mostrato un significativo miglioramento
dei punteggi rispetto al basale.
Le misure d’efficacia “secondarie” hanno evidenziato, inoltre, un significativo miglioramento dei sintomi
depressivi e ansiosi, della qualità del sonno e della qualità della vita nei pazienti con il trattamento attivo rispetto al placebo; la QTP, infine, non è risultata diversa dal placebo nell’indurre viraggi maniacali.
Per quanto riguarda i dati relativi al profilo di tollerabilità e sicurezza dello studio BOLDER, la QTP si è
dimostrata decisamente ben tollerata: gli effetti collaterali più comunemente osservati erano rappresentati
da modica sedazione, sonnolenza, vertigini e stipsi.
L’incidenza di sintomi extrapiramidali e di acatisia, valutati rispettivamente con la Simpson-Angus Rating
Scale e la Barnes Rating Scale for Drug-Induced
Akathisia risultava sovrapponibile nei tre gruppi.
Pazienti che hanno
completato lo studio
(N = 107)
Calabrese, et al. (9).
mg/die, 181 a un dosaggio di 300 mg/die e 181 al trattamento con placebo. Il protocollo prevedeva un’osservazione di 8 settimane, utilizzando come principale misura d’efficacia la MADRS. Nella valutazione dell’efficacia sono state considerate anche la HAM-D, la CGI,
la HAM-A, la Pittsburgh Sleep Qualità Index (PSQI)
e la Qualiy of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire (Q-LES-Q).
I risultati ottenuti hanno dimostrano un’efficacia
antidepressiva superiore al placebo per QTP a entrambi i dosaggi. Entrambi i gruppi trattati mostravano,
infatti, un significativo miglioramento alla MADRS
già alla prima settimana di trattamento rispetto al
gruppo assegnato al placebo. Tale miglioramento si accresceva, inoltre, fino all’ottava settimana (Figura 4).
Il tasso di risposta è risultato pari al 36% per il placebo, al 57,6% e al 58,2% per dosaggi rispettivamente di
300 e 600 mg/die; il tasso di remissione era del 28% per
il placebo e del 53% per la QTP a entrambi i dosaggi.
Sia la response sia la remission sono risultate più elevate nei gruppi che assumevano il trattamento attivo.
Considerando poi ciascun item della MADRS (item
analisys), è stato osservato un significativo migliora-
STUDI NELLA FASE DI MANTENIMENTO
L’efficacia della QTP nella prevenzione delle ricadute depressive e maniacali nei pazienti bipolari (fase
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 1
5
Bellantuono C, et al.
TOLLERABILITÀ E SICUREZZA
Tristezza
apparente
I dati sulla tollerabilità e sicurezza della QTP si riferiscono a un database di 3393 pazienti che hanno partecipato al programma dei trial clinici sui pazienti schizofrenici e bipolari (12). Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati la sonnolenza e la sedazione; nel 5% dei pazienti sono stati osservati vertigini, stipsi, secchezza delle fauci e tachicardia. Un incremento
ponderale (incremento 7% del peso basale) è stato osservato nell’11-17% dei pazienti trattati. Riportati case
report di iperglicemia, diabete tipo II e leucopenia. Nell’intero ambito dei dosaggi impiegati negli studi clinici,
la QTP presenta un’incidenza di EPS sovrapponibile a
quella dei pazienti trattati con placebo. Per quanto concerne il rischio di discinesia tardiva, nello studio di Glazer (13) in pazienti trattati con QTP per due anni si è riscontrata un’incidenza molto bassa di discinesia, pari a
0,004 casi/anno. Nessuna modificazione di rilevanza clinica è stata riscontrata, per quanto riguarda la conduzione, il ritmo e la frequenza cardiaca. Anche ai dosaggi
più elevati la QTP è risultata sovrapponibile al placebo
nell’incremento dei livelli plasmatici di prolattina.
Tristezza
riferita
Tensione
interna
Riduzione
del sonno
Riduzione
dell’appetito
Difficoltà di
concentrazione
Apatia
Incapacità
di provare
emozioni
Ideazione
pessimistica
Ideazione
suicidaria
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Variazione media percentuale nel punteggio agli item
della Montgomery-Åsberg Depression Scale
IMPLICAZIONI PER LA PRATICA CLINICA
Pazienti assegnati a quetiapina, 600 mg/die (N = 170)
L’insieme dei dati provenienti dagli studi clinici controllati effettuati nelle diverse fasi del DB permette di
trarre alcune indicazioni importanti sul ruolo della
QTP nella pratica psichiatrica attuale (Tabella 3).
Nel trattamento dell’episodio maniacale la QTP in
monoterapia a dosaggi variabili dai 600 agli 800 mg/die
si è dimostrata efficace e sicura sul breve-medio termine,
riducendo significativamente la sintomatologia maniacale rispetto a pazienti di controllo trattati con placebo.
Anche nei trial di confronto diretto con aloperidolo e litio, la QTP ha dimostrato di possedere una sostanziale
equivalenza nell’efficacia “antimaniacale”, ma un migliore profilo di tollerabilità e sicurezza. La QTP può essere utilizzata (a dosaggi fino a 800 mg/die), anche come
trattamento aggiuntivo a un classico stabilizzatore dell’umore. Studi controllati e randomizzati hanno, infatti,
documentato come questa strategia terapeutica possa
migliorare circa del 30% la risposta dei pazienti bipolari
in fase maniacale nei quali la monoterapia con litio o valproato non abbia dato risultati clinicamente soddisfacenti (pazienti poor-responder o resistenti). Questi dati
sostengono, di fatto, il punto di vista delle più recenti guideline ed expert consensus internazionali, che inseriscono
la QTP tra i trattamenti di prima scelta da impiegare nella mania bipolare, sia in monoterapia sia come terapia
aggiuntiva al litio o valproato (14,15) (Figura 6a).
Pazienti assegnati a quetiapina, 300 mg/die (N = 172)
Pazienti assegnati a placebo (N = 169)
Figura 5. Studio BOLDER: quetiapina vs placebo in monoterapia
nella depressione bipolare. Analisi per singoli item alla MADRS.
Calabrese, et al. (9).
di mantenimento) è sostenuta da evidenze provenienti da due studi clinici.
Risultati a favore di un’azione preventiva sulle ricadute a lungo termine sono state, infatti, riportate da
uno studio della durata di 88 settimane, condotto su un
piccolo campione di pazienti adolescenti con diagnosi
di disturbo schizoaffettivo o bipolare con sintomi psicotici, utilizzando dosaggi compresi tra 300 e 800
mg/die (10).
Più di recente, Hardoy, et al. (11) hanno pubblicato
uno studio naturalistico a lungo termine (da 28 fino a 78
settimane) per valutare l’effectiveness della QTP come
terapia aggiuntiva in 21 pazienti bipolari non-responder
ad AP e/o stabilizzatori dell’umore. I risultati di questo
studio hanno evidenziato una riduzione del numero di
ricadute sia depressive sia maniacali, con un miglioramento del quadro clinico globale valutato alla CGI.
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 1
6
La quetiapina nel Disturbo Bipolare. Una rassegna sistematica degli studi internazionali
Tabella 3. Studi sull’efficacia della quetiapina nel Disturbo Bipolare
Autori
Trattamento
Studi nella mania: monoterapia
McIntyre, et al. (4)
QTP vs placebo e
vs ALO
Bowden, et al. (5)
QTP vs placebo e
vs Li
Vieta, et al. (6)
QTP vs placebo
Studi nella mania: add-on
Sachs, et al. (7)
Yatham, et al. (8)
QTP+Li/DVP
vs placebo+Li/DVP
QTP+Li/DVP
vs placebo+Li/DVP
Studi nella depressione bipolare
Calabrese, et al. (9)
QTP 600 mg/die
(studio BOLDER)
vs QTP 300 mg/die
vs placebo
Studi nel mantenimento
Delbello, et al. (10)
QTP
Hardoy, et al. (11)
QTP+AP/SU
Tipologia
dello studio
Numero
pazienti
Durata
Risultati
RCT
320
12 sett.
QTP ~ ALO > placebo
RCT
302
12 sett.
QTP ~ Li > placebo
pooled
analysis
studi 1 e 2
403
12 sett.
QTP > placebo;
tasso di risposta:
48% vs 31,3%
RCT
191
3 sett.
QTP+Li/DVP>P+Li/DVP
pooled
analysis
402
6 sett.
QTP+Li/DVP>P+Li/DVP
RCT
542
8 sett.
QTP 600-300 mg >placebo;
tassi di risposta:
58,2%, 57,6%, 36%
in aperto
naturalistico
10
21
88 sett.
da 28 a
78 sett.
Risultati positivi per QTP;
rischio di ricaduta senza
QTP=2,9 (RR)
SU: stabilizatori dell’umore; AP: antipsicotici; Li: litio; DVP: sodio valproato; ALO: aloperidolo; RR: rischio relativo.
Mania euforica
Stato misto
1A: Li, VPA, ARP, QTP, RIS, ZIP
1A: VPA, ARP, RIS, ZIP
Fase 1
Monoterapia
Non risposta:
monoterapia
alternativa
1B: OLZ o CBZ
1B: OLZ o CBZ
Risposta
Risposta
CONT
Risposta parziale
Non risposta:
monoterapia
alternativa
Risposta parziale
Li, VPA, AAP
Fase 2
Scegli 2 (non 2 AAP, non ARP o CLOZ)
Terapia
combinata
Risposta
CONT
Risposta parziale
o non risposta
Fase 3
Li, VPA, AAP, CBZ, OXC, TAB
Scegli 2 (non 2 AAP, non CLOZ)
Terapia
combinata
Risposta
Risposta parziale
o non risposta
Fase 4
ECT
o
Add CLOZ
o
Li + [VPA o CBZ o OXC] + AAP
Figura 6a. Linee-guida del TIMA sul trattamento della mania bipolare. Suppes, et al. (15).
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 1
7
CONT
Bellantuono C, et al.
Fase 1
Con Li
Con altro
antipsicotico
Aumentare a
≥ 0.8 mEq/L
(Continua)
Senza antipsicotico,
senza storia di
mania grave e/o
recente
Senza antipsicotico,
con storia di
mania grave e/o
recente
Antipsicotico + LTG
LTG
Risposta
CONT
Risposta parziale
o non risposta
QTP o OFC
Fase 2
Risposta
CONT
Risposta parziale
o non risposta
Combinazione da Li, LTG, QTP o OFC
Fase 3
Risposta
CONT
Risposta parziale
o non risposta
Li, LTG, QTP, OFC, VPA o
CBZ + SSRI, BUP o VEN
o ECT
Fase 4
Risposta
CONT
Risposta parziale
o non risposta
MAOI, triciclici, pramipexolo,
altri AAP, OXC, altre combinazioni
di farmaci a tappe, inositolo,
stimolanti, tiroide
Fase 5
LTG: lamotrigina; OFC: olanzapina e fluoxetina in combinazione; BUP: bupropione; VEN: venlafaxina; OXC: oxacarbazepina; CBZ: carbamazepina;
OLZ: olanzapina; ARP: aripiprazolo; ZIP: ziprasidone; RIS: risperidone.
Figura 6b. Linee-guida del TIMA sul trattamento della depressione bipolare. Suppes, et al. (15).
2. Vieta E, Goikolea JM: Atypical antipsychotics: newer options
for mania and maintenance therapy. Bipolar Disorders, 2005, 7
(suppl. 4), 21-33.
3. Kapur S, Zipursky R, Jones C, Shammi CS, Remington G, Seeman P: A positron emission tomography study of quetiapine in
schizophrenia: a preliminary finding of an antipsychotic effect
with only transiently high dopamine D2 receptor occupancy.
Archives of General Psychiatry, 2001, 57, 553-559.
4. McIntyre RM, Brecher M, Paulsson B, Huizar K, Mullen J: Quetiapine or haloperidol as monotherapy for bipolar mania: a 12
week, double-bind, randomized, parallel-group, placebo-controlled trial. European Neuropsychopharmacology, 2005, 15,
573-585.
5. Bowden CL, Grunze H, Mullen J, Brecher M, Paulsson B, Jones
M, et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy and safety study of quetiapine or lithium as monotherapy for
mania in bipolar disorder. Journal of Clinical Psichiatry, 2005, 66,
111-121.
6. Vieta E, Mullen J, Brecher M, Paulsson B, Jones M: Quetiapine
Nella depressione bipolare, l’impiego della QTP è sostenuto dai recenti risultati dello studio BOLDER, che
hanno documentato una buona efficacia antidepressiva
di questo AP a dosaggi di 300 e 600 mg/die. Tali evidenze
giustificano l’interesse per l’impiego di QTP nei pazienti
con depressione in corso di DB (16,17) e l’inserimento
nelle più recenti linee-guida internazionali della QTP tra
i farmaci da considerare sia in monoterapia sia in add-on
(con SSRI, litio o lamotrigina), nei pazienti poor-responder o resistenti a una monoterapia (14,15) (Figura 6b).
BIBLIOGRAFIA
1. Kapur S, Seeman P: Does fast dissociation from the dopamine
D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new
hypothesis. American Journal of Psychiatry, 2001, 158, 360-369.
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 1
8
La quetiapina nel Disturbo Bipolare. Una rassegna sistematica degli studi internazionali
7.
8.
9.
10.
11.
monotherapy for mania associated with bipolar disorder: analysis of two international, double-blind, randomised, placebo-controlled studies. Current Medical Research and Opinion, 2005, 6,
923-934.
Sachs G, Chengappa KN, Suppes T, Mullen JA, Brecher M,
Devine NA, et al.: Quetiapine with lithium or divalproex for the
treatment of bipolar mania: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Bipolar Disorders, 2004, 6, 213-223.
Yatham LN, Paulsson B, Mullen J, Vagero AM: Quetiapine versus placebo in combination with lithium or divalproex for the
treatment of bipolar mania. Journal of Clinical Psichopharmacology, 2004, 24, 599-606.
Calabrese JR, Keck PE, Macfadden W, Minkwitz M, Ketter
TA, Weisler RH, et al.: A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II
depression. American Journal of Psychiatry, 2005, 162, 13511360.
Delbello MP, Schwiers ML, Rosemberg HL, Strakowski SM: A
double-blind, randomized, placebo controlled study of quetiapine as adjunctive treatment for adolescent mania. Journal of the
American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 2002,
41, 1216-1223.
Hardoy MC, Garofalo A, Carpiniello B, Calabrese JR, Carta
12.
13.
14.
15.
16.
17.
MG: Combination quetiapine therapy in the long-term treatment of patients with bipolar I disorder. Clinical Practice and
Epidemiology in Mental Health, 2005, 1, 7.
Kasper S, Mueller-Spahn F: Review of quetiapine and its clinical
applications in schizophrenia. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2000, 1, 783-801.
Glazer WM, Morgenstern H, Pultz JA, Yeung PP, Rak IW: Incidence of persistent tardive dyskinesia is lower with quetiapine
treatment than with typical antipsychotics in patients with schizophrenia and schizoaffective disorders. Schizophrenia Research,
2000, 41, B45.
Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) guidelines for the management of patients with bipolar
disorder: consensus and controversies. Bipolar Disorders, 2005, 7
(suppl. 3), 5-69.
Suppes T, Dennehy EB, Hirschfeld RM, Altshuler LL, Bowden
CL, Calabrese JR, et al.: The Texas Implementation of Medication Algorithms (TIMA): update to the algorithms for treatment
of bipolar I disorder. J Clin Psychiatry, 2005, 66, 870-886.
Keck PE Jr: Bipolar depression: a new role for atypical antipsychotics? Bipolar Disorders, 2005, 7 (suppl. 4), 34-40.
Gao K, Calabrese JR: Newer treatment studies for bipolar depression. Bipolar Disorders, 2005, 7 (suppl. 5), 13-23.
Rivista di psichiatria, 2006, 41, 1
9