Strumenti informatici a supporto dell`attività di ricerca.
Transcript
Strumenti informatici a supporto dell`attività di ricerca.
“NUTRALP VdA” Nutraceutici in Valle d'Aosta 13 Marzo 2015 BIODIGITALVALLEY PRESENTAZIONE AZIENDA BioDigitalValley (BDV) inventa, sviluppa e commercializza soluzioni e servizi avanzati nel campo della bioinformatica. BDV è composta da 9 persone, tra cui: 3 programmatori, 3 biologi, 1 responsabile vendite, 1 coordinatore amministrativo e CEO. _inspired by science 2 Ufficio legale è basato a Milano. Le operazioni sono coordinate da Pont Saint Martin (AO). Più di 3 milioni di euro investiti in R & D www.biodigitalvalley.com INTRODUZIONE 3 PROGETTI OPERATIVI L’unità di ricerca “NUTRALP VDA” ha a carico due progetti operativi nell’ambito del settore agroalimentare: “Longevità in un sorso di mela” e “La vite per la vita” Obiettivi: Valorizzare l’eccellenza dei prodotti regionali quali mela ed uva. -Questi frutti sono ricchi in sostanze nutraceutiche che possono avere un effetto benefico sulla salute dell’uomo. Per la mela si vogliono individuare le varietà con quantità più elevate di nutraceutici -Inoltre il progetto considera e analizza il processo di trasformazione delle materie prime per la produzione di Sidro e Vino -Le molecole bioattive di mela e uva potrebbero essere sfruttate per formulare integratori alimentari da somministrare come coadiuvanti nella cura delle patologie cardiovascolari. _inspired by science www.biodigitalvalley.com INTRODUZIONE 4 PROGETTI OPERATIVI Biodigitalvalley: Supporto bioinformatico -Gli strumenti informatici permettono di analizzare e studiare in modo sistematico la dinamica delle interazioni tra molecole biologiche e come il sistema biologico venga influenzato dalla presenza di composti antiossidanti e/o nutraceutici presenti in mela e uva Sito internet dell’Unità di Ricerca “NUTRALP VDA” _inspired by science www.biodigitalvalley.com 5 INTRODUZIONE: INNOVAZIONE DEL PROGETTO VARIETA’ DI MELA E MARCATORI CARDIOVASCOLARI Qualità di mele prese in considerazione: Annurca-Blanche Neve-Braeburn-Campanina-Costa's Trade-Elstar-Fuji-Golden Delicious-Granny Smith-Imperatore-Jonagold-Pink lady-Red Delicious-Renetta-Renetta Grigia-RennetRome Beauty-Royal Gala-Seuka-Sonaglio-Stark-Stark Delicious-Stayman Winesap-Lady williams-Raventze-Marie Ménard-Northern Spy In blue le qualità di mela studiate nel progetto Nutralp In letteratura sono stati pubblicati 499 articoli che citano almeno una delle qualità di mele sopra elencate Marcatori cardiovascolari analizzati nel progetto: TNF-NOS3-ICAM1-ACE-AGTR1-MMP9-MMP2-AKT-P38MAPK-ERS1-GPR30-ERK1-ERK2 Tra gli 499 articoli trovati solo 4 parlano anche dei marcatori cardiovascolari usati come controlli nel progetto PMID Year Title Authors Journal Zhang D; Li YH; Mi M; Jiang FL; Yue ZG; Modified apple polysaccharides suppress the migration and invasion of colorectal 24074742 2013 Sun Y; Fan L; Meng J; Zhang X; Liu L; Nutr Res cancer cells induced by lipopolysaccharide. Mei QB Keddy PG; Dunlop K; Warford J; Samson Neuroprotective and Anti-Inflammatory Effects of the Flavonoid-Enriched 23251498 2012 ML; Jones QR; Rupasinghe HP; PLoS One Fraction AF4 in a Mouse Model of Hypoxic-Ischemic Brain Injury. Robertson GS Marie Ménard apples with high polyphenol content and a low-fat diet reduce 1,2- Femia AP; Luceri C; Bianchini F; Salvadori Mol Nutr Food 22715065 2012 dimethylhydrazine-induced colon carcinogenesis in rats: effects on inflammation M; Salvianti F; Pinzani P; Dolara P; Res and apoptosis. Calorini L; Caderni G Castagnini C; Luceri C; Toti S; Bigagli E; Caderni G; Femia AP; Giovannelli L; Reduction of colonic inflammation in HLA-B27 transgenic rats by feeding Marie Lodovici M; Pitozzi V; Salvadori M; 19622193 2009 Br J Nutr Ménard apples, rich in polyphenols. Messerini L; Martin R; Zoetendal EG; Gaj S; Eijssen L; Evelo CT; Renard CM; Baron A; Dolara P _inspired by science Royal gala Fuji Northern Spy Golden Delicious Marie Ménard www.biodigitalvalley.com 6 INTRODUZIONE: INNOVAZIONE DEL PROGETTO VARIETA’ DI MELE E INTERLEUCHINE Qualità di mele prese in considerazione: Annurca-Blanche Neve-Braeburn-Campanina-Costa's Trade-Elstar-Fuji-Golden Delicious-Granny Smith-Imperatore-Jonagold-Pink lady-Red Delicious-Renetta-Renetta Grigia-RennetRome Beauty-Royal Gala-Seuka-Sonaglio-Stark-Stark Delicious-Stayman Winesap-Lady williams-Raventze-Marie Ménard-Northern Spy In blue le qualità di mela studiate nel progetto Nutralp In letteratura sono stati pubblicati 499 articoli che citano almeno una delle qualità di mele sopra elencate Interleuchine: IL10 IL11 IL12A IL12B IL13 IL15 IL16 IL17A IL17B IL17C IL17D IL17F IL18 IL19 IL1A IL1B IL2 IL20 IL21 IL22 IL23A IL24 IL25 IL26 IL27 IL3 IL31 IL32 IL33 IL34 IL36A IL36B IL36G IL37 IL4 IL5 IL6 IL7 IL8 IL9 TXLNA Tra gli 499 articoli trovati solo 3 parlano di almeno una delle interleuchine sopra elencate PMID Year 24353343 2014 Title Dietary Flavonoids from Modified Apple Reduce Inflammation Markers and Modulate Gut Microbiota in Mice. Authors Journal Espley RV; Butts CA; Laing WA; Martell S; Smith H; McGhie TK; Zhang J; Paturi G; Hedderley D; Bovy A; Schouten HJ; Putterill J; Allan AC; Hellens RP J Nutr Neuroprotective and Anti-Inflammatory Effects of the FlavonoidKeddy PG; Dunlop K; Warford J; Samson ML; 23251498 2012 Enriched Fraction AF4 in a Mouse Model of Hypoxic-Ischemic Brain Jones QR; Rupasinghe HP; Robertson GS Injury. Marie Ménard apples with high polyphenol content and a low-fat diet Femia AP; Luceri C; Bianchini F; Salvadori M; 22715065 2012 reduce 1,2-dimethylhydrazine-induced colon carcinogenesis in rats: Salvianti F; Pinzani P; Dolara P; Calorini L; Caderni effects on inflammation and apoptosis. G _inspired by science Northern Spy Royal gala PLoS One Mol Nutr Food Res Marie Ménard www.biodigitalvalley.com INTRODUZIONE: INNOVAZIONE DEL PROGETTO 7 MARCATORI CARDIOVASCOLARI E UVE IN LETTERATURA Qualità di uve prese in considerazione: Petit Rouge-Fumin-Prenetta-Aglianico-Aglianicone-Aleatico-Alicante-Ancelotta-Barbera-Barbera dell'Emilia-Bombino nero-Bonarda-Bonarda piemontese-Bovale sardo-BrachettoBrunello-Cabernet franc-Cabernet-Sauvignon-Caddiu-Cagnulari-Calabrese-Canaiolo-Cannonau-Carignano-Casetta-Castiglione-Cesanese-Cigliegiolo-Clinton-Colorino-Corvina veroneseCorvinone-Croatina-Dolcetto-Enantio-Fortana-Fragolino-Franconia-Frappato-Freisa-Fumin-Gaglioppo-Gamay-Grappello Ruberti-Greco nero-Grignolino-Groppello-Lacrima-LagreinLambrusco-Magliocco-canino-Malvasia di Casorzo-Malvasia di Schierano-Malvasia nera di Brindisi-Malvasia nera di Lecce-Mammolo-Marzemino-Merlot-Molinara-Monica-MontepulcianoMoscato rosa-Nebbiolo-Negrara-Negroamaro-Nerello-Nerello mascalese-Nero Buono-Nero d'Avola-Neyret-Nieddera-Nocera-Notardomenico-Ottavianello-Perricone-Pignolo-Pinot-Pinot nero-Primitivo-Prugnolo-Raboso-Rebo-Refosco dal peduncolo rosso-Rondinella-Rossese-Rossignola-Ruchè-Sagrantino-Sangiovese-Schiava-Schioppettino-Sciascinoso-SusumanielloSyrah-Teroldego-Terrano del Carso Triestino-Tintilia-Tocai rosso-Traminer aromatico-Uva-di Troia-Uva rara-Vernaccia-Vespolina-Vin de Nus-Albana-Ansonica-Antiniello-Arneis-AsprinioBaratuciat-Bellone-Biancame-Bianchello-Biancolella-Bombino bianco-Bosco-Bovale grande-Carricante-Catarratto-Chardonnay-Chasselas-Cococciola-Coda di Volpe-Cortese-DurelloErbaluce-Falanghina-Fiano-Forastera-Francavidda-Garganega-Glera (prosecco)-Grecanico dorato-Grechetto-Greco-Greco bianco-Grillo-Guarnaccia-Impigno-Inzolia-Kerner-LumassinaMalvasia-Marchione-Maruggio-Minutolo-Montonico-Montù-Moscato-Moscatello selvatico-Müller Thurgau-Nasco-Nosiola-Nuragus-Ortrugo-Pampanuto-Passerina-Pecorino-Pepella-PicolitPigato-Pignoletto-Pinot bianco-Pinot grigio-Priè blanc-Ribolla gialla-Riesling-Sauvignon-Sylvaner Veltiner-Tocai-friulano-Torbato-Traminer aromatico-Trebbiano-Verdeca-VerdicchioVerduzzo-Vermentino-Vernaccia-Vitovska-Zibibbo In letteratura sono stati pubblicati 837 articoli che citano almeno una delle varietà di vitigno sopra elencate Marcatori cardiovascolari analizzati nel progetto: TNF-NOS3-ICAM1-ACE-AGTR1-MMP9-MMP2-AKT-P38MAPK-ERS1-GPR30-ERK1-ERK2 Tra gli 837 articoli trovati solo 5 parlano anche dei marcatori cardiovascolari usati come controlli nel progetto (non sono stati considerati gli articoli che trattano di resveratrolo) Negroamaro Chardonnay PMID Year Pinot noir Shiraz Niagara Concord 24372266 22965995 2012 20722961 2010 Antiangiogenetic effects of 4 varieties of grapes in vitro. 18991694 Cabernet Sauvignon Title Proteolytic Activity of Oenococcus Oeni Enables the Increase in Antioxidant and 2013 Antihypertensive Activities From Wine. 16377741 Effects of red wine and vodka on collateral-dependent perfusion and cardiovascular function in hypercholesterolemic swine. Authors Journal Apud GR; Stivala MG; Fernández PA; Rodríguez Vaquero MJ Chu LM; Lassaletta AD; Robich MP; Liu Y; Burgess T; Laham RJ; Sweeney JD; Shen TL; Sellke FW Liu M; Liu RH; Song BB; Li CF; Lin LQ; Zhang CP; Zhao JL; Liu JR Curr Pharm Biotechnol Molecular effects elicited in vitro by red wine on human healthy peripheral blood Magrone T; Panaro MA; Jirillo E; 2008 mononuclear cells: potential therapeutical application of polyphenols to diet-related Covelli V chronic diseases. Identification of the flavonoid hydroxylases from grapevine and their regulation during fruit Bogs J; Ebadi A; McDavid D; 2006 development. Robinson SP _inspired by science Circulation J Food Sci Curr Pharm Des Plant Physiol www.biodigitalvalley.com INTRODUZIONE: INNOVAZIONE DEL PROGETTO 8 INTERLEUCHINE E UVE Qualità di uve prese in considerazione: Petit Rouge-Fumin-Prenetta-Aglianico-Aglianicone-Aleatico-Alicante-Ancelotta-Barbera-Barbera dell'Emilia-Bombino nero-Bonarda-Bonarda piemontese-Bovale sardo-BrachettoBrunello-Cabernet franc-Cabernet-Sauvignon-Caddiu-Cagnulari-Calabrese-Canaiolo-Cannonau-Carignano-Casetta-Castiglione-Cesanese-Cigliegiolo-Clinton-Colorino-Corvina veroneseCorvinone-Croatina-Dolcetto-Enantio-Fortana-Fragolino-Franconia-Frappato-Freisa-Fumin-Gaglioppo-Gamay-Grappello Ruberti-Greco nero-Grignolino-Groppello-Lacrima-LagreinLambrusco-Magliocco-canino-Malvasia di Casorzo-Malvasia di Schierano-Malvasia nera di Brindisi-Malvasia nera di Lecce-Mammolo-Marzemino-Merlot-Molinara-Monica-MontepulcianoMoscato rosa-Nebbiolo-Negrara-Negroamaro-Nerello-Nerello mascalese-Nero Buono-Nero d'Avola-Neyret-Nieddera-Nocera-Notardomenico-Ottavianello-Perricone-Pignolo-Pinot-Pinot nero-Primitivo-Prugnolo-Raboso-Rebo-Refosco dal peduncolo rosso-Rondinella-Rossese-Rossignola-Ruchè-Sagrantino-Sangiovese-Schiava-Schioppettino-Sciascinoso-SusumanielloSyrah-Teroldego-Terrano del Carso Triestino-Tintilia-Tocai rosso-Traminer aromatico-Uva-di Troia-Uva rara-Vernaccia-Vespolina-Vin de Nus-Albana-Ansonica-Antiniello-Arneis-AsprinioBaratuciat-Bellone-Biancame-Bianchello-Biancolella-Bombino bianco-Bosco-Bovale grande-Carricante-Catarratto-Chardonnay-Chasselas-Cococciola-Coda di Volpe-Cortese-DurelloErbaluce-Falanghina-Fiano-Forastera-Francavidda-Garganega-Glera (prosecco)-Grecanico dorato-Grechetto-Greco-Greco bianco-Grillo-Guarnaccia-Impigno-Inzolia-Kerner-LumassinaMalvasia-Marchione-Maruggio-Minutolo-Montonico-Montù-Moscato-Moscatello selvatico-Müller Thurgau-Nasco-Nosiola-Nuragus-Ortrugo-Pampanuto-Passerina-Pecorino-Pepella-PicolitPigato-Pignoletto-Pinot bianco-Pinot grigio-Priè blanc-Ribolla gialla-Riesling-Sauvignon-Sylvaner Veltiner-Tocai-friulano-Torbato-Traminer aromatico-Trebbiano-Verdeca-VerdicchioVerduzzo-Vermentino-Vernaccia-Vitovska-Zibibbo In letteratura sono stati pubblicati 837 articoli che citano almeno una delle varietà di vitigno sopra elencate Interleuchine : IL10 IL11 IL12A IL12B IL13 IL15 IL16 IL17A IL17B IL17C IL17D IL17F IL18 IL19 IL1A IL1B IL2 IL20 IL21 IL22 IL23A IL24 IL25 IL26 IL27 IL3 IL31 IL32 IL33 IL34 IL36A IL36B IL36G IL37 IL4 IL5 IL6 IL7 IL8 IL9 TXLNA Tra gli 837 articoli trovati solo 3 parlano anche di interleuchine (non sono stati considerati gli articoli che trattano di resveratrolo). Chardonnay-Pinot Cannonau PMID Year Vermentino 23583258 22428764 18991693 Pinot noir Negroamaro Title Authors Journal Biasi F; Guina T; Maina M; Cabboi B; Deiana M; Phenolic compounds present in Sardinian wine extracts protect Tuberoso CI; Calfapietra S; Chiarpotto E; Sottero B; 2013 against the production of inflammatory cytokines induced by Gamba P; Gargiulo S; Brunetto V; Testa G; Dessì oxysterols in CaCo-2 human enterocyte-like cells. MA; Poli G; Leonarduzzi G A pilot randomized trial comparing long-term effects of red and 2012 white wines on biomarkers of atherosclerosis (in vino veritas: Taborsky M; Ostadal P; Petrek M IVV trial). Elicitation of immune responsiveness against antigenic Magrone T; Tafaro A; Jirillo F; Amati L; Jirillo E; 2008 challenge in age-related diseases: effects of red wine Covelli V polyphenols. _inspired by science Biochem Pharmacol Bratisl Lek Listy Curr Pharm Des www.biodigitalvalley.com INTRODUZIONE: INNOVAZIONE DEL PROGETTO 9 VARIETA’ DI MELA E UVA “NAVIGANDO AUTOMATICAMENTE” NELLA LETTERATURA SCIENTIFICA (PROTEINQUEST) PUBBLICATA NEGLI ULTIMI ANNI NON SI TROVANO MOLTI STUDI CHE VALUTINO GLI EFFETTI DI SPECIFICHE VARIETA’ DI MELA O UVA SU MARCATORI CARDIOVASCOLARI E INFIAMMATORI _inspired by science www.biodigitalvalley.com WORKFLOW DESIGN 10 METODO IDENTIFICAZIONE TARGET MOLECOLARI DEI NUTRACEUTICI PubChem Bioassay IDIVIDUAZIONE DEI TARGET DI INTERESSE PER IL PROGETTO IDENTIFICAZIONE DELLE RELAZIONI BIBLIOGRAFICHE Target analysis Pathway Il DataBase di PubChem Bioassay contiene i saggi di bioattività delle sostanze chimiche contenute in PubChem Substances. Da questo DB si possono ottenere le seguenti informazioni: Tutti i target individuati vengono filtrati sulla base dell’appartenenza ai pathway di interesse per il progetto. Tale filtro permette di ottenere: • Concentrazione utilizzata per valutare l’attività della sostanza •Un sottogruppo di target da studiare • Targets _inspired by science IDENTIFICAZIO DELLE RELAZIONI BIOLOGICHE Individuazione delle proteine associate bibliograficamente ai target appartenenti ai patway di interesse. • Interazioni bibliografiche targets-proteine System Biology Reactome identifica le interazioni biologiche esistenti tra i target individuati e le proteine co-citate in letteratura. Mediante il software Cytoscape si possono visualizzare i network: • Le interazioni biologiche potenzialmente alterabili dalla somministrazione del nutraceutico www.biodigitalvalley.com 12 RISULTATI ANALISI COMPOSTI 20 nutraceutici analizzati in Bioassay dove concentrazioni e target sono noti 36 nutraceutici studiati -25 procianidine a cui non è ancora possibile associare un Bioassay corrispondente -9 composti non definiti 70 nutraceutici identificati negli estratti di mela, uva, sidro e vino _inspired by science www.biodigitalvalley.com 13 Spettro Nutraceutici RISULTATI Quercetin 3-OGlucoside ANALISI TARGET Dall’analisi dei Bioassay abbiamo individuato 20 nutraceutici che inibiscono o attivano 173 target di cui 44 fanno parte di pathway di interesse e sono regolati da 14 dei 20 nutraceutici analizzati. Per ogni Apigenin Caffeic acid Catechin Epicatechin Epicatechingallate Epigallocatechin gallate Quercetin Gallic acid Isorhamnetin Kaempferol nutraceutico è stata considerata la concentrazione più elevata rilevata negli estratti per la scelta del Bioassay da considerare. Phloretin Protocatecuic acid Target regolati da almeno 2 Nutraceutici Kaempferol-3O-glucoside 4 La Quercetina è il nutraceutico che regola il maggior numero di target. Inoltre ogni Target può essere regolato da più Nutraceutici. 3 2 1 0 Dei 44 target individuati 25 appartengono ai pathway cardiaci, 17 ai pathway ossidativi e 18 ai pathway infiammatori _inspired by science www.biodigitalvalley.com 14 RISULTATI ANALISI DELLA BIOATTIVITA’ DEI NUTRACEUTICI MMP9 (matrix metallopeptidase 9) è inibita dall’acido caffeico e dalla quercetina. Acido caffeico: Il rage di concentrazione a cui avviene l’inibizione è 0.01-0.02 µM. Mela: Buccia, Polpa e Sidro possono inibire la proteina MMP9. (Tutte le qualità di mela e tutte le varietà di sidro) Uva: Buccia, Vinaccioli e Vino possono inibire la proteina MMP9. (Tutte le qualità di uva e tutte le varietà di vino) Quercetina: La concentrazione a cui avviene l’inibizione è 1.61 µM. Mela: Buccia e Sidro (tranne Sidro commerciale Raventze, sidro sperimentale fermo di renetta e il mosto sperimentale) possono inibire la proteina MMP9 Uva: Buccia, Vinaccioli (tranne vinaccioli Fumin e Prenetta) e Vino (tranne il vino prenetta) possono inibire la proteina MMP9. QUERCETINA ACIDO CAFFEICO _inspired by science www.biodigitalvalley.com 16 RISULTATI ANALISI DELLA BIOATTIVITA’ DEI NUTRACEUTICI Regolazione del tono miogenico: L'aumento della pressione intraluminale attiva direttamente o indirettamente le metalloproteinasi 2 e 9 (MMP2/9) che tagliano Heparin Binding Epidermal Growth Factor (HBEGF) liberando il ligando EGF. Il ligando EGF attiva il recettore EGFR, determinando una risposta cellulare alla variazione del tono miogenico in cellule endoteliali (Lucchesi et al., 2004). Gli effetti mitogenici e chemiotattici sono stati osservati in cellule endoteliali, periciti e cellule muscolari lisce (Zania et al., 2008). Pathway MMP9 QUERCETINA ACIDO CAFFEICO Implicazioni terapeutiche dell’inibizione di HB-EGF: In letteratura è già noto che il rilascio di HB-EGF da parte di un’altra metalloproteinasi (ADAM12) gioca un ruolo chiave nei cardiomiociti ipertrofici, suggerendo che l’inibizione di ADAM12 possa essere utilizzata come strategia terapeutica per curare l’ipertrofia cardiaca (Asakura et al., 2002). Allo stesso modo MMP9 potrebbe essere considerato un target terapeutico per il controllo della funzione vascolare con importanti implicazioni nella fisiopatologia cardiovascolare. _inspired by science CONTROLLO TONO MIOGENICO IN CELLULE VSMCS (Lucchesi et al., 2004) www.biodigitalvalley.com 17 RISULTATI ANALISI DELLA BIOATTIVITA’ DEI NUTRACEUTICI HIF1A (hypoxia inducible factor 1, alpha subunit) è attivata dalla quercetina e inibita dal kaempferolo. Quercetina: La concentrazione a cui avviene l’attivazione è 10 µM. Mela: non sono presenti concentrazioni sufficienti a determinare l’attivazione del target. Uva: Gli estratti di buccia di tutte le varietà contengono concentrazioni sufficienti per attivare la proteina HIF1A. Kaempferolo: La concentrazione a cui avviene l’inibizione è 1.58 µM Mela: non sono presenti concentrazioni sufficienti a determinare l’inibizione del target. Uva: Gli estratti di buccia di tutte le varietà contengono concentrazioni sufficienti per inibire la proteina HIF1A. _inspired by science Kaempferolo Quercetina www.biodigitalvalley.com 18 RISULTATI ANALISI DELLA BIOATTIVITA’ DEI NUTRACEUTICI Pathway HIF1A In condizioni normali di ossigeno, i livelli di proteina HIF1A sono mantenuti bassi a causa della massiccia ubiquitinazione e dalla conseguente degradazione proteosomiale. L'ipossia e altri fattori scatenanti possono inibire l’ubiquitinazione, causando la stabilizzazione della proteina HIF1A. HIF1A trasloca nel nucleo, forma un eterodimero con la subunità beta (HIF1B o ARNT è costitutivamente espresso) e si lega al DNA attivando la trascrizione di numerosi geni bersaglio quali il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), il trasportatore del glucosio-1, e l'eritropoietina (EPO). Il legame HIF-DNA promuove diversi processi tra i quali l’angiogenesi, la vasodilatazione e la migrazione cellulare (Gaber et al., 2005) Normossia Attivazione HIF1A _inspired by science www.biodigitalvalley.com 20 RISULTATI ANALISI DELLA BIOATTIVITA’ DEI NUTRACEUTICI Kaempferolo Quercetina Krock BL, Skuli N and Simon C (2011) Hypoxia-induced angiogenesis: good and evil. Genes Cancer. Dec 2 (12): 1117-1133 _inspired by science www.biodigitalvalley.com 21 RISULTATI ANALISI DELLA BIOATTIVITA’ DEI NUTRACEUTICI Pathway HIF1A HIF1A gioca un ruolo fondamentale nello stress infiammatorio cronico nelle pareti delle arterie che portano alla aterosclerosi (Gao et al., 2012). La quercetina attiva HIF-1a in tutte le fasi del suo percorso di attivazione, in modo simile all’ipossia. Wilsor e collaboratori hanno trovato che la quercetina stabilizza HIF1A e ne provoca la localizzazione a livello nucleare in uno stato trascrizionalmente attivo (Wilsor et al., 2002). Studi in topi hanno dimostrato che HIF1A è essenziale per l'angiogenesi/vasculogenesi quanto la sua proteina partner eterodimerica ARNT (Ryan et al.,1998). Questo fenotipo si spiega con il fatto che HIF1A è un fattore di trascrizione chiave nell'induzione del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), un importante fattore angiogenico richiesto per la formazione dei vasi, in cellule endoteliali cerebrali murine (Wilsor et al., 2002). Quercetina _inspired by science www.biodigitalvalley.com 22 RISULTATI ANALISI DELLA BIOATTIVITA’ DEI NUTRACEUTICI Pathway HIF1A Cancro Cellule del carcinoma epatico e cellule tumorali HeLa trattate con kaempferolo mostrano una riduzione di HIF1A a livello del nucleo, mentre a livello citoplasmatico si verifica un aumento. Il flavonolo presumibilmente regola il trasporto nucleo-citoplasmatico. Come risultato si ottiene l’inibizione del pathway delle MAPK, critico per la proliferazione cellulare (Triantafyllou et al., 2008; Mylonis et al., 2010 e 2012) Kaempferolo _inspired by science www.biodigitalvalley.com 23 X X Quercetin 3O-Glucoside Pathway ossidativo X X P P P X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X P P P P P P P P P P X X X X P P P P P P P P P P P P X X X X X X X X Pathway infiammatorio P P X X _inspired by science Pathway cardiaco P X X X X X X Quercetin Protocatecuic acid Phloretin Kaempferol-3O-glucoside Kaempferol Isorhamnetin Gallic acid Epicatechinga llate Epigallocatec hin gallate ALDH1A1 ALOX15 ALOX5 AVPR2 BCL2 CA9 CALM1 CDK5 CXCR1 CYP19A1 CYP1A1 CYP1A2 CYP1B1 CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A4 DRD1 ESR1 F2 GSK3B HIF1A HIF1AN HPGD MAOA MAOB MMP1 MMP3 MMP9 NFKB1 Nos2 NOS3 P4HB PLAU PTGS1 PTGS2 PTPN1 RACGAP1 RGS4 SELP STAT1 TERT TP53 Txnrd1 Epicatechin Aldehyde dehydrogenase 1 family, member A1 15-lipoxygenase Arachidonate 5-lipoxygenase Vasopressin V2 receptor Apoptosis regulator Bcl-2 Carbonic anhydrase 9 Calmodulin Cyclin-dependent kinase 5 C-X-C chemokine receptor type 1 Aromatase Cytochrome P450 1A1 Cytochrome P450 1A2 Cytochrome P450 1B1 Cytochrome P450 2C19 precursor Cytochrome P450 2C9 precursor Cytochrome P450 2D6 isoform 1 Cytochrome P450 3A4 isoform 1 D(1A) dopamine receptor Estrogen nuclear receptor alpha Prothrombin Glycogen synthase kinase-3 beta isoform 1 hypoxia-inducible factor 1, alpha subunit Hypoxia-inducible factor 1-alpha inhibitor 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase [NAD(+)] isoform 1 Amine oxidase [flavin-containing] A [Bos taurus] Amine oxidase [flavin-containing] B [Bos taurus] Interstitial collagenase Stromelysin-1 Matrix metalloproteinase-9 NFKB1 protein Nitric oxide synthase, inducible [Mus musculus] Nitric oxide synthase, endothelial [Bos taurus] Prolyl 4-hydroxylase, beta polypeptide Urokinase-type plasminogen activator Prostaglandin G/H synthase 1 [Ovis aries ] Prostaglandin G/H synthase 2 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Rac GTPase-activating protein 1 Regulator of G-protein signaling 4 P-selectin Signal transducer and activator of transcription 1-alpha/beta Telomerase reverse transcriptase Cellular tumor antigen p53 Thioredoxin reductase [Rattus norvegicus] Catechin Gene Symbol Caffeic acid Target ottenuti da Bioassay Apigenin STATO DELL’ARTE P P P P P P P P P P P P X X X X X X X P P P P P P X X X X X X X X P P P P P P P P X P X P P P X X X X X P P www.biodigitalvalley.com STATO DELL’ARTE _inspired by science 24 www.biodigitalvalley.com BiodigitalValley srl Via Circonvallazione, 58/D 11026 Pont Saint Martin (AO) - Italy [email protected] www.biodigitalvalley.com _inspired by science www.biodigitalvalley.com