LG per la corretta strategia di prevenzione del danno gastroenterico

Transcript

L
L INEE GU IDA PER L A CORRETTA
STRATEGIA DI PREVE NZIO NE
DEL DANNO GASTROENTERICO
DA FARMACI ANTINFIAMMATORI NON
STEROIDEI (FANS)
I NE E
GUIDA
I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono tra i
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AN
NS
S))
((FFA
più largamente usati nel mondo. La loro efficacia è ormai
saldamente documentata sia per la terapia delle malattie
osteoarticolari acute e croniche sia, nel caso dell’acido
acetilsalicilico, per l’effetto antiaggregante utile nelle
malattie
cardiovascolari.
contrappone
tuttavia
All’efficacia
un
loro
dei
FANS
importante
si
effetto
collaterale rappresentato dalla tossicità gastroenterica.
Il
numero
di
gastroenterico
relativamente
pazienti
da
FANS
modesta
che
subiscono
rappresenta
del
numero
un
una
di
danno
frazione
prescrizioni
effettuate ma, combinandosi con la grande diffusione
delle malattie per le quali gli antinfiammatori non
steroidei sono prescritti, fa sì che l’incidenza di eventi
gastrointestinali gravi ad essi correlati rappresenti un
problema di sanità pubblica di dimensioni ragguardevoli.
Lo scopo di questa breve rassegna è di fornire norme
semplici e chiare per la diffusione di comportamenti
prescrittivi volti a ridurre il più possibile il danno
gastrointestinale correlato all’uso dei FANS.
Linee guida prevenzione danno gastroenterico da FANS ASA
1
Possiamo
definire
consumatore
di
FANS/ASA
ogni
Il
paziente che, a motivo di malattie di lunga durata il cui
consumatore
quadro clinico o la cui evoluzione traggano beneficio
di FANS/ASA
dall’azione terapeutica dei FANS, assuma regolarmente
dosi
adeguate
di
questi
farmaci
per
mantenere
un’accettabile qualità di vita o per esercitare un’efficace
azione preventiva di danni maggiori. Esempio tipico sono
i
pazienti
affetti
da
reumoartropatie
o
mala ttie
cardiovascolari degenerative croniche.
I FANS sono usati frequentemente, in virtù del loro
I FANS come
potere antalgico, anche come analgesici puri. La loro
analgesici
efficace azione in questo ambito non è disgiunta dalla
possibilità di effetti collaterali loro connessi, che non
riguardano solo il danno gastroenterico ma possono
interessare anche i reni, il fegato, i polmoni, l’apparato
emopoietico. Di particolare importanza, al di fuori
dell’ambito gastroenterico, è l’effetto sodioritentivo, che
può
precipitare
uno
scompenso
cardiaco
o
un’insufficienza renale latenti o lievi.
Il danno da FANS sulla mucosa gastroenterica si esplica
I FANS e
attraverso la combinazione di effetti topici e di effetti
l’apparato
sistemici, con particolare azione sul metabolismo delle
gastroenterico
prostaglandine. Il rischio relativo di gravi complicanze
correlate
all’uso
di
FANS,
come
l’emorragia
gastroenterica o la perforazione, è da 2 a 4 volte
maggiore
nei
consumatori
cronici
rispetto
ai
non
consumatori. Il rischio assoluto, cioè la percentuale di
soggetti che presenta la c omplicanza fra coloro che
consumano FANS, è pari all’1-1,5% l’anno, con un
rischio di morte dello 0,13% l’anno.
2
L’elevato numero dei soggetti esposti rende tuttavia tale
rischio, apparentemente modesto, di grande rilevanza
sociale. Gli studi clinici controllati eseguiti in questo
campo hanno permesso di stabilire che, in circa il 6080% dei casi, il danno gastroenterico da FANS consiste
in erosioni mucose e sanguinamenti lievi, con emorragie
mucose o sottomucose, mentre in un 30-40% dei casi si
identifica con lesioni ulcerose asintomatiche.
In circa l’1- 4% dei casi, invece, il danno è rappresentato
da ulcere vere e proprie, con possibili complicanze
perforative o emorragiche (queste ultime note sotto
l’acronimo inglese di PUBs, “perforation, ulcers and
bleedings”).
Prevenzione
È importante definire quale danno da FANS debba essere
del danno
oggetto di profilassi. Questa dovrà essere indirizzata a
gastrointesti-
proteggere nel modo più efficace dallo sviluppo di ulcere
nale da FANS
gastroduodenali, con le loro complicanze emorragiche e
perforative, o di altre lesioni potenzialmente sanguinanti,
pericolose soprattutto nei pazienti anziani. Non deve
essere oggetto di sistematica gastroprotezione il
semplice
manifestarsi
di
turbe
dispeptiche
aspecifiche, spesso del tutto simili a quelle che possono
comparire con l’assunzione di qualunque altro farmaco.
Una norma semplice ed empirica nella prevenzione del
danno gastrointestinale è quella di considerare sempre
la possibilità di trattamenti alternativi ai FANS,
prescrivendo, qualora indicato ed efficace, terapie fisiche
coadiuvanti o sostitutive e, nel caso un trattamento
farmacologico fosse indispensabile, ricorrendo in prima
istanza al paracetamolo, ad analgesici centrali o
3
comunque all’impiego di un solo FANS, che sia il meno
gastrolesivo e somministrato alla dose minima efficace.
Studi epidemiologici sembrano infatti documentare un
diverso potenziale di gastrolesività a seconda del FANS
somministrato.
La seguente tabella riassume i dati di uno studio
comparativo.
Farmaco
“Odds ratio” di danno gastroenterico
Ibuprofene
2 (1,4-2,8)
Diclofenac
4,2 (2,6-6,8)
Naprossene
9,1 (5,5-15,1)
Indometacina
11,3 (6,3-20,3)
Piroxicam
13,7 (7,1-26,3)
Ketoprofene
23,7 (7,6-74,2)
(Langman MS et al., Lancet 1994)
Una volta stabilita la necessita’ di prescrivere
FANS, la decisione se intraprendere o no una
gastroprotezione sistematica comporterà l’attenta
valutazione del singolo caso e la conoscenza dei
fattori di rischio.
La recente entrata in uso degli inibitori selettivi della
ciclossigenasi-2 ha offerto la prospettiva di avere a
Inibitori
selettivi della
ciclossigenasi2 (COX-2 o
Coxib)
disposizione FANS efficaci e teoricamente con minore
potenziale gastrolesivo. L’esperienza sinora raccolta con i
farmaci di questa classe studiati ed entrati nell’uso
corrente permette di riconoscere una riduzione di
gastrolesività del 50% rispetto ai tradizio nali FANS non
selettivi, almeno in osservazioni protratte sino a sei
/dodici mesi.
4
Mancano sino ad ora sicuri dati ricavabili da osservazioni
di più lunga durata, tuttora in corso. Recenti studi hanno
segnalato
eventi
cardiovascolari
gravi
correlati
a
prolungata somministrazione di COXIB, tanto da indurre
al ritiro dal commercio del Rofecoxib. Il rapporto fra
questa classe di farmaci ed eventi cardiovascolari gravi,
necessita di ulteriori studi per una sicura definizione.
Invariate,
rispetto
ai
FANS
tradizionali,
sono
le
probabilità di effetti collaterali dannosi sulla funzione
renale
e
cardiaca
attraverso
il
comune
potere
sodioritentivo. Il trattamento con COXIB non richiede di
norma
alcuna
terapia
gastroprotettiva.
La
co-
somministrazione di acido acetilsalicilico (ASA), quando
quest’ultimo fosse necessario a scopo antiaggregante, e
di Coxib, inficia la minore gastrolesività del Coxib. Di
norma il trattamento con COXIB non richiede terapia
gastroprotettiva
Incidenza di PUBs:
- Inibitori COX-2
1,5%
- FANS tradizionali
3,0%
Fattori di
(Silverstein et al., JAMA 2000; Bombardier et al.,
rischio per
New Engl J Med, 2000)
danno
gastrointestinale da FANS
L’esperienza raccolta in anni di osservazioni cliniche ed
epidemiologiche ha permesso di confermare il ruolo dei
seguenti
fattori
di
rischio
nel
facilitare
il
danno
gastroenterico da FANS:
5
-
Anamnesi di ulcera peptica (ad eccezione
delle ulcere gastroduodenali H. Pylori positive
guarite
ed
eradicate
con
successo)
o
sanguinamento gastro-intestinale
-
Assunzione
di
FANS
ad
alte
dosi
o
in
multiterapia
-
Assunzione concomitante di ASA
-
Assunzione concomitante di anticoagulanti
-
Assunzione concomitante di steroidi
-
Età superiore ai 65 anni
-
Grave comorbilità
-
Infezione Helicobacter pylori
La
conoscenza
e
la
valutazione
dei
contesti
sopraindicati può correttamente orientare la scelta
del
medico
nel
prescrivere
il
farmaco
gastroprotettivo.
L’aspirina (ASA) è un
FANS con attività antipiretica,
La
antinfiammatoria
prevenzione
piastrinica. Per questa sua ultima attività essa è
del danno
ampiamente
gastroenteri
secondaria di eventi trombotici cardiovascolari. Il suo
co nei
meccanismo di inibizione delle prostaglandine comporta
pazienti
tuttavia effetti collaterali simili a quelli dei FANS, in
trattati con
particolare nel tratto gastroenterico, ove gli eventi gravi
Aspirina
sono costituiti da ulcere sintomatiche e complicate da
e,
usata
in
in
particolare,
cronico
perforazione ma, soprattutto,
fattori
che
aumentano
il
antiaggregante
nella
prevenzione
da sanguinamento. I
rischio
di
complicanze
gastrointestinali nei pazienti trattati con ASA sono
sovrapponibili a quelli dei FANS. Dati ormai consolidati
6
dimostrano inoltre un ruolo sinergico dell’aspirina e
dell’infezione da Helicobacter pylori nel favorire il
sanguinamento. Il rischio legato a questi fattori è
additivo.
L’età superiore ai 65 anni, in assenza di altri fattori, è di
per sé un fattore di rischio basso. L’anamnesi di ulcera
peptica Hp positiva, ma con avvenuta e documentata
eradicazione, non è un fattore di rischio. Il rischio
relativo di sanguinamento gastroenterico in corso di
terapia con acido acetilsalicilico è in rapporto con la dose
quotidiana
assunta
(2,3
con
75mg/die,
3,2
per
150mg/die e 3,9 per 300mg/die), mentre non è affatto
dimostrato
che
le
diverse
formulazioni
farmaceutiche “gastroprotette” e
“tamponate”
conferiscano alcun vantaggio gastroprotettivo, in
termini
di
riduzione
del
rischio
emorragico,
rispetto all’ASA “semplice”. I dati epidemiologici
stabiliscono in 1:250 pazienti per anno il rischio di
sanguinamento nei trattati con ASA, con una mortalità
fra il 5 e il 10%. Il contemporaneo uso di altri FANS
o di steroidi
aumenta il rischio emorragico nei
pazienti trattati con ASA. In questi casi va considerata
la possibilità di trattamenti alternativi, come ad esempio
la ticlopidina o il clopidogrel, che però hanno limitazioni
di prescrivibilità. Tra i farmaci accreditati, in varia
misura, di capacità gastroprotettiva, gli antiacidi e il
sucralfato non hanno mostrato alcuna efficacia nel
prevenire il danno gastroenterico da ASA, e possono
essere utili solo nel trattamento dei sintomi dispetici. Il
misoprostol si è invece dimostrato efficace alle dosi di
600-800mg/die, pur con la comparsa di diarrea nel 20%
dei casi.
7
Gli antagonisti dei recettori H2 si sono mostrati efficaci
nel proteggere dalla formazione di ulcere duodenali
(riduzione del RR a 0,6 contro il 2,4 del placebo), ma
non di ulcere gastriche, mentre gli inibitori di pompa
protonica hanno dimostrato efficacia nel prevenire sia le
ulcere duodenali sia le ulcere gastriche (riduzione di RR,
contro anti-H2RA, da 0,6 a 0,2). Si consiglia, in assenza
di condizioni che impongano l’uso di IPP (malattia da
reflusso gastroesofageo, pregressa ulcera con o senza
sanguinamento Hp negativa o Hp positiva già sottoposta
a trattamento di eradicazione ma
iniziare
con
la
somministrazione
senza successo) di
di
mi soprostolo,
valutando la tollerabilità e l’adesione del paziente ed
informandolo sulla possibiltà di effetti collaterali. Se
contemporaneamente all’ASA si somministra un Coxib, il
vantaggio della minore gastrolesività di quest’ultimo
viene sensibilmente ridotto.
L’infezione da Hp e l’uso di FANS/ASA sono i più
importanti fattori di rischio nella patogenesi delle ulcere
gastriche e duodenali e delle loro complicanze, e i più
recenti dati di letteratura li indicano come fattori
indipendenti, i cui rispettiv i potenziali di rischio si
Gastroprote-
sommano nel facilitare il danno gastroenterico.
zione ed
Il RR di emorragia da ulcera, stimato in 1,79 per la sola
Helicobacter
infezione da Hp e in 4,85 per la sola assunzione di FANS,
pylori (Hp)
sale a 6,13 nei pazienti che assumono FANS e sono Hp
positivi. Secondo i più recenti dati della letteratura, è
indicato ricercare l’Hp e, se presente, eradicarlo
nei pazienti cui viene prescritta per la prima volta
una terapia cronica con FANS/ASA, anche se a
basso dosaggio.
8
La diagnosi di infezione da H.Pylori può essere posta, in
modo non invasivo, mediante dosaggio degli anticorpi
sierici, Urea-Breath test o ricerca dell’antigene fecale.
L’avvenuta
Gastroprote-
eradicazione
deve
essere
confermata
mediante Breath-test o ricerca di antigene fecale dell’Hp.
zione e
farmaci
La
sola
assunzione
corticosteroidi
concomitanti
farmaci
di
corticosteroidi,
gastrolesivi,
senza
non
altri
aumenta
significativamente il rischio di danni gastrointestinali
maggiori, e non necessita pertanto di gastroprotezione
sistematica.
Gli
anticoagulanti
in
uso
corrente,
Acenocumarolo
(Sintrom) e Warfarin (Coumadin), si associano ad un
generico
aumentato
rischio
di
sanguinamento,
Gastroprote-
gastrointestinale o da altre sedi anatomiche, solo in caso
zione e
di INR superiore a 6, di insufficienza renale cronica, di
farmaci
neoplasia maligna in atto, di età superiore ai 65 anni. Il
anticoagulanti
rischio di ospedalizzazione per eventi emorragici gravi in
questi pazienti è maggiore nei primi 30 giorni di terapia.
Nei pazienti che si trovino nelle situazioni sopra elencate,
una gastroprotezione è indicata, almeno nei primi 30
giorni di terapia, o se concomiti un trattamento con
FANS/ASA.
9
I
FANS
vengono
ormai
correntemente
impiegati
Gastroprote-
nell’analgesia postoperatoria. In letteratura è assodato
zione ed
che il danno gastroenterico da FANS è inesistente o
analgesia
limitato
post-
durante la prima settimana di trattamento, e i FANS a
operatoria
scopo analgesico vengono generalmente somministrati
a
semplici
erosioni
della
mucosa
gastrica
per un periodo non superiore ai 2-7 giorni.
Un
modesto
aumento
del
rischio
di
emorragia
gastrointestinale o dalla sede anatomica dell’intervento è
stato rilevato solo nei pazienti di età superiore ai 65 anni
e trattati con alte dosi di FANS. In quasi tutti gli studi
effettuati sull’argomento non sono stati inclusi pazienti
affetti da ulcera peptica in atto o pregressa.
Sulla base di quanto finora noto si può concludere che
l’analgesia
postoperatoria
dovrebbe
essere
effettuata con farmaci diversi dai FANS nei pazienti
con ulcera peptica in atto o con anamnesi positiva
per
ulcera
e
comunque
nei
pazienti
di
età
superiore ai 65 anni.
L’analgesia postoperatoria con FANS non richiede
generalmente alcuna gastroprotezione se praticata
per non più di 5-7 giorni in pazienti con anamnesi
negativa per ulcera peptica o con età inferiore ai
65 anni. (Kehlet & Dahl, Drugs, 1992; Strom et al.,
JAMA, 1996).
10
Gli antagonisti dei recettori H2 dell’istamina, alle dosi
Farmaci
impiegate per indurre cicatrizzazione di ulcera peptica,
preventivi del
sono utili per
danno
hanno dimostrato alcuna efficacia nel prevenire l’ulcera
gastrointesti-
gastrica associata all’assunzione di FANS (French et al.,
nale da
Eur J Gastroenterol Hepatol, 1994). Per antiacidi e
FANS/ASA
sucralfato non è stata dimostrata alcuna efficacia nel
prevenire
il
prevenire l’ulcera duodenale ma non
danno
gastroenterico
da
farmaci
antinfiammatori. Il Misoprostol, analogo sintetico delle
prostaglandine
E1,
è
risultato
più
efficace
della
Ranitidina nella prevenzione dell’ulcera gastrica, con
percentuali di recidiva rispettivamente dell’1,1 e del
5,2% (Raskin JB et al., Am J Gastroenterol, 1996) e gli
inibitori
di
pompa
protonica
(IPP:
omeprazolo,
lansoprazolo, rabeprazolo, pantoprazolo, esomeprazolo)
sono efficaci nel ridurre del 50% il rischio di complicanze
gastroduodenali associate all’assunzione di FANS. Gli IPP
si sono dimostrati in grado di prevenire efficacemente, in
misura superiore alla ranitidina, le lesioni gastriche e
duodenali indotte da aspirina e naprossene (Graham et
al., Arch Int Med, 2002).
Gli IPP sono più efficaci del Misoprostol nella prevenzione
di ulcere duodenali rilevabili endoscopicamente (Hawkey
et al., New Engl J Med, 1998).
11
Gastroprotezione non indicata se:
Sintesi pratica
-
in paziente
non a rischio e di età
inferiore a 65 anni
sulla
gastroprote-
FANS/ASA
-
Uso di steroidi in paziente non sottoposto a FANS
e/o ASA
zione
-
Uso di COXIB in paziente senza altri fattori di
rischio
-
Uso di FANS in paziente postchirurgico senza
anamnesi di eventi gastrointestinali
-
Uso di eparina a basso peso molecolare nel
postoperatorio
-
Uso di Ticlopidina o Clopidogrel
-
Uso di solo Warfarin o Acenocumarolo in assenza
di pregressi eventi gastrointestinali
Gastroprotezione indicata se:
-
Uso cronico di FANS associato con ASA*
-
Uso cronico di FANS/ASA in paziente con pregresso
evento gastrointestinale (eradicazione se presente
Hp)
-
Uso cronico di FANS/ASA in pazie nte che assume
cortisone
-
Uso cronico di FANS in paziente in terapia
anticoagulante orale (TAO)
-
Uso acuto di FANS in pazienti con anamnesi di
ulcera peptica sanguinante non eradicata*
N.B. anche in assenza di fattori di rischio, valutare
stato Hp, e trattare se positivo, prima di
intraprendere terapia cronica con FANS/ASA
12
Gastroprotezione da valutare caso per caso:
In presenza di una o più delle seguenti situazioni:
-
Uso di Warfarin con anamnesi di pregresso evento
gastrointestinale
-
Uso acuto di FANS in paziente sotto TAO ad alto
rischio
-
Uso cronico di FANS/ASA in pazienti di età
superiore ai 65 anni **
* = indicazioni non previste in nota AIFA
** = l’età superiore ai 65 anni è di per sé un fattore di
rischio basso. La nota AIFA prevede la prescrivibilità a
carico del SSN per pazienti di età >75 anni. Deve
comunque essere valutata con attenzione l’eventuale
comorbilità.
13
Tabella riassuntiva
P
Pa
azziie
en
nttii
S
Scce
elltta
a cco
on
nssiig
glliia
atta
a
Basso rischio
- FANS meno ulcerogeni alla dose
(Nessun fattore di rischio)
minima efficace
Rischio moderato
(Uno-due fattori di rischio)
- FANS meno ulcerogeno più un
Preferire l’IPP all’antiH2
farmaco antisecretivo o misoprostol
misoprostol consigliato
-Inibitore COX-2
Alto rischio (=/> 3 fattori di rischio
o uso contemporaneo ASA, steroidi o
warfarin)
- Inibitore COX-2 + IPP o
misoprostol se concomitante ASA
- Inibitore COX-2 + Misoprostol se
concomitante warfarin
Rischio molto alto
(anamnesi di recenti complicanze da
ulcera)
O
Osssse
errvva
azziio
on
nii
o steroide
I consigli derivano solo da analisi di
sottogruppi
post
hoc
e
da
dati
preliminari
- Evitare i FANS
Non usare i FANS è la scelta migliore
- Inibitore COX-2 +IPP e/o
misoprostol
Consiglio non verificato clinicamente
Anamnesi di ulcera peptica o sanguinamento da FANS, assunzione di FANS ad alte dosi o in multiterapia, assunzione
concomitante di ASA, anticoagulanti, steroidi, età >65 anni, grave comorbilità, infezione da Helicobacter pylori
(adatta ta da Chan and Graham, Aliment Pharmacol Ther, 2004)
14
Tabella Farmaci usati nella Gastroprotezione (Dosi e Costi)
(prescrivibili a carico del S.S.N. secondo la nota CUF n.1)
IIn
niib
biitto
orrii d
dii P
Po
om
mp
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aP
Prro
otto
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a
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D
Do
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/d
diie
e
C
Co
osstto
o/
/d
diie
e
((e
eu
urro
o))
Omeprazolo *
1 cps da 20 mg
1,89
Esomeprazolo
1 cps da 40 mg
2,01
Pantoprazolo*
1 cps da 40 mg
1,87
Rabeprazolo
1 cps da 20 mg
1,61
1 cps da 30 mg o da 15 mg
1,78 / 0,99
Lansoprazolo *
Analoghi delle Prostaglandine
Misoprostol
3 – 4 cps da 200 mcg
0,92 / 1,23
* hanno indicazione ministeriale nella scheda tecnica per l’uso gastroprotezione nell’assunzione cronica di FANS
15
Nota 1
Nota 1
Motivazioni e criteri applicativi
È noto come il trattamento cronico con i FANS possa determinare
un aumentato rischio di ulcera peptica e delle sue complicanze
gravi (emorragia, perforazione, ostruzione). Il rischio di
ospedalizzazione per una complicanza grave è stimato fra l’1 e il
2% per anno, e aumenta fino a 4-5 volte nelle categorie a rischio
sopra spec ificate; il rischio è particolarmente elevato se i FANS
sono associati ad anticoagulanti (1).
Data la rilevanza clinica della tossicità gastroduodenale indotta dai
FANS, numerosi sono stati gli studi che hanno valutato l’efficacia di
una “gastroprotezione” utilizzando gli analoghi delle prostaglandine
(misoprostolo) e gli anti secretivi (inibitori di pompa e H2 –
antagonisti).
Misoprostolo
L’efficacia del misoprostolo nel ridurre l’incidenza delle complicanze
gravi (emorragie, perforazioni e ostruzione pilo rica) della
gastropatia da FANS è stata dimostrata in uno studio (MUCOSA
trial) di grandi dimensioni (8.853 pazienti) che ha documentato una
riduzione del 40% di dette complicanze rispetto al placebo (2). Una
metanalisi di 24 studi che ha valutato l’efficacia del misoprostolo
non in base alla riduzione delle complicanze ma solo in base alla
riduzione dell’incidenza di ulcere gastriche o duodenali
diagnosticate endoscopicamente ha confermato detta efficacia
(NNT = 8) per prevenire un’ulcera gastrica e (NNT = 30) per
prevenire un’ulcera duodenale.
Il misoprostolo somministrato alla dose di 800 µg ha però una
tollerabilità scarsa (dispepsia, dolore addominale, diarrea) e nel
trial MUCOSA (2) i pazienti che sospendevano il trattamento per
disturbi gastrointestinali erano più numerosi fra quelli trattati con
misoprostolo più FANS (27,4%) che fra quelli trattati con FANS più
placebo (20,1% p<0,001).
Inibitori della pompa protonica
Numerosi studi hanno dimostrato che nei soggetti trattati con
FANS, dosi standard di inibitori della pompa protonica riducono
significativamente l’incidenza di ulcere gastriche e duodenali
diagnosticate all’endoscopia rispetto al placebo (3-6). Due di essi
meritano particolare attenzione. Nel primo l’omeprazolo è stato
confrontato con ranitidina (7) e, nel secondo, con misoprostolo (8)
in due trial con uguale disegno sperimentale. In tutti e due gli studi
(ASTRONAUT e OMNIUM trials) venivano studiati soggetti che a
seguito della terapia con FANS presentavano una ulcera peptica o
almeno 10 erosioni gastriche o duodenali. Ognuno dei due trial
esaminava due fasi: a) la guarigione delle lesioni da FANS già
presenti; e b) la prevenzione della ricomparsa delle lesioni durante
16
ritrattamento con i FANS. In entrambe le fasi la terapia con
l’omeprazolo si è dimostrata più efficace del farmaco di confronto
(rispettivamente, ranitidina e misoprostolo) sia nel guarire le ulcere
sia nel prevenire le recidive.
Detti risultati vanno però valutati con prudenza in quanto entrambi
gli studi presentano limiti metodologici rilevanti quali: 1) la
dimostrazione di maggiore efficacia è basata su parametri
surrogati, infatti gli studi hanno utilizzato come “end-point”
terapeutico la riduzione del numero di ulcere endoscopiche e dei
sintomi dispeptici e non delle comp licanze gravi che sono il
parametro clinico più rilevante cui mira la profilassi farmacologica:
non è cioè la stessa cosa prevenire un’ulcera visibile alla
endoscopia routinaria in uno studio clinico e prevenire una
complicanza grave (emorragia, perforazio ne, ostruzione); 2) le dosi
utilizzate con i farmaci di riferimento (400 µg/d per il misoprostolo
e 300 mg/d per la ranitidina) sono probabilmente inadeguate;
infine, 3) è mancata soprattutto una attenta considerazione alla
presenza o meno nei pazienti tra ttati di una infezione da H. pylori.
Lo stato di portatore o meno di una tale infezione può, infatti,
avere grande rilevanza. Una recente metanalisi condotta su 16
studi dimostra, infatti, in modo convincente come sia l’infezione da
H. pylori sia l’impiego di FANS tradizionali possano aumentare il
rischio di causare un’ulcera peptica o un sanguinamento gastrico in
modo indipendente, avendo un effetto sinergico nell’aggravare il
rischio di ulcera peptica e sanguinamento quando entrambi i fattori
di rischio sono presenti nello stesso paziente (9).
La superiore efficacia dell’inibitore di pompa rispetto a misoprostolo
e a dosi usuali di H2 bloccanti nel prevenire le ulcere da FANS
potrebbe cioè essere in parte solo apparente e dovuta a una
diversa distribuzione dei pazienti con infezione nella popolazione
studiata (10-12).
L’importanza dell’infezione da H. pylori nella strategia di
prevenzione del sanguinamento gastrico causato dai FANS
tradizionali e dall’ASA a basso dosaggio è dimostrato da uno studio
recente che ha rilevato come nei pazienti con infezione da H. pylori
e una storia di sanguinamento gastrico, l’eradicazione dell’infezione
da Helicobacter pylori risulti equivalente all’omeprazolo nel
prevenire una recidiva del sanguinamento gastrico nei pazienti che
assumono ASA a basse dosi (probabilità di recidiva del
sanguinamento a sei mesi 1,9% con eradicazione e 0,9% con
omeprazolo). Mentre nei pazienti che assumono naprossene al
posto dell’ASA a basse dosi l’inibitore di pompa risulta più efficace
della
semplice
eradicazione
(probabilità
di
recidiva
del
sanguinamento a 6 mesi 18,8% con l’eradicazione e 4,4% con
omeprazolo) (13).
Nei pazienti con storia di sanguinamento gastrico e che devono
continuare una profilassi secondaria con ASA a basse dosi
l’eradicazione dell’infezione probabilmente si pone perciò come la
17
strategia profilattica più conveniente della somministrazione di un
inibitore di pompa. Non è chiaro se l’eradicazione vada comunque
eseguita in tutti i pazienti infetti che fanno uso cronico di FANS
tradizionali.
Una metanalisi recente ha dimostrato che il rischio emorragico da
ASA impiegato come antiaggregante è assai basso (una emorragia
ogni 117 pazienti trattati con 50-162 mg/die di ASA per una durata
media di 28 mesi) (14). Pertanto, una gastroprotezione
farmacologica generalizzata non è giustificata. I trial considerati
nella metanalisi escludevano però i pazienti ad alto rischio
emorragico. In mancanza di dati relativi a questi pazienti, se si
estrapola ad essi l’aumento di emorragie o ulcere da FANS nei
soggetti a rischio (4-5 volte quello di base), la gastroprotezione nei
soggetti a rischio emorragico trattati “long-term” con ASA potrebbe
essere giustificata specie in presenza dei fattori di rischio più
rilevanti (emorragia pregressa e pazient i in trattamento con
anticoagulanti e cortisonici). Nei pazienti con infezione da
Helicobacter pylori risulta indicata l’eradicazione (13). Non è invece
appropriato l’uso di preparazioni “gastroprotette” o tamponate di
ASA, che hanno un rischio emorragico non differente da quello
dell’ASA standard (15).
Gli H2-inibitori non sono stati inclusi tra i farmaci indicati per la
prevenzione e il trattamento del danno gastrointestinale da FANS
perché in dosi standard non riducono significativamente l’incidenza
delle ulcere gastriche (3), che sono le più frequenti fra quelle da
FANS (16) anche se hanno efficacia pressochè uguale a quella del
misoprostolo sulle ulcere duodenali. Una revisione non sistematica
del danno gastrointestinale da FANS non raccomanda gli H2 –
inibitori per la prevenzione dei danni gastrointestinali da FANS; li
ammette per la terapia delle ulcere previa sospensione dei FANS,
ma non se si seguitano i FANS (17). I dati clinici citati non possono
essere applicati ai COXIB.
Va segnalato come in uno studio in pazienti con storia di
sanguinamento gastrico recente, il trattamento per sei mesi con
omeprazolo più diclofenac si sia dimostrato egualmente efficace
rispetto al celecoxib nel prevenire la ricorrenza del sanguinamento
gastrico (18).
Al momento non vi sono ulteriori dati sulla letteratura scientifica
internazionale che documentino un’efficacia nella gastroprotezione
con misoprostolo e/o inibitori della pompa protonica nei confronti
del danno gastrointestinale da COXIB.
18
Bibliografia
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of recurrent ulcer bleeding in patients with ar thritis. N Engl J Med 2002; 347:
2104-2110.
19
SPECIALITÀ MEDICINALI
PRINCIPIO ATTIVO
FARMACO
ESOMEPRAZOLO
CONFEZIONE
A02BC05
AIC
DITTA
AXAGON
14 CPR GASTRORESISTENTI DA 40
MG IN BLISTER AL/AL
35035563
SIMESA S.P.A.
AXAGON
14 CPR GASTRORESISTENTI DA 20
MG IN BLISTER AL/AL
35035157
SIMESA S.P.A.
ESOPRAL
14 CPR GASTRORESISTENTI IN
BLISTER DA 20 MG
35433022
BRACCO S.P.A.
ESOPRAL
14 CPR GASTRORESISTENTI IN
BLISTER DA 40 MG
35433174
BRACCO S.P.A.
LUCEN
14 CPR RIVESTITE CON FILM IN
BLISTER DA 20 MG
35367263
ISTITUTO
FARMACOBIOLOGIC
O MALESCI S.P.A.
LUCEN
BLISTER DA 40 MG
35367414
ISTITUTO
FARMACOBIOLOGIC
O MALESCI S.P.A.
NEXIUM
14 CPR RIVESTITE C ON FILM IN
BLISTER DA 20 MG
34972265
ASTRAZENECA
S.P.A.
NEXIUM
BLISTER DA 40 MG
34972416
ASTRAZENECA
S.P.A.
PRINCIPIO ATTIVO
FARMACO
LANSOPRAZOLO *
CONFEZIONE
A02BC03
AIC
DITTA
LANSOX
" 15 MG COMPRESSE
ORODISPERSIBILI " 14 COMPRESSE
28600070
TAKEDA ITALIA
FARMACEUTICI
S.P.A.
LANSOX
"30 MG CAPSULE RIGIDE" 14 CAPSULE
28600017
TAKEDA ITALIA
FARMACEUTICI
S.P.A.
LANSOX
" 30 MG COMPRESSE
28600094
TAKEDA ITALIA
FARMACEUTICI
S.P.A.
LANSOX
28600029
TAKEDA ITALIA
FARMACEUTICI
S.P.A.
LIMPIDEX
" 15 MG COMPRESSE
28755078
SIGMA -TAU
INDUSTRIE
FARMACEUTICHE
RIUNITE SPA
LIMPIDEX
" 30 MG COMPRESSE
28755092
SIGMA -TAU
INDUSTRIE
FARMACEUTICHE
RIUNITE SPA
LIMPIDEX
28755027
SIGMA -TAU
INDUSTRIE
FARMACEUTICHE
RIUNITE SPA
LIMPIDEX
28755015
SIGMA -TAU
INDUSTRIE
FARMACEUTICHE
RIUNITE SPA
ZOTON
" 15 MG COMPRESSE
28775070
WYETH LEDERLE
S.P.A.
ZOTON
"30 MG CAPSULE" 14 CAPSULE
28775017
WYETH LEDERLE
S.P.A.
ZOTON
"15 MG CAPSULE" 14 CAPSULE
28775029
WYETH LEDERLE
S.P.A.
ZOTON
" 30 MG COMPRESSE
28775094
WYETH LEDERLE
S.P.A.
20
PRINCIPIO ATTIVO
FARMACO
MISOPROSTOLO
CONFEZIONE
A02BB01
AIC
DITTA
CYTOTEC
"200 MCG COMPRESSE"50
COMPRESSE
26488015
CONTINENTAL
PHARMA INC
MISODEX
"200 MCG COMPRESSE" 50
COMPRESSE
27307014
MONSANTO
HOLDING GMBH
PRINCIPIO ATTIVO
FARMACO
OMEPRAZOLO *
CONFEZIONE
A02BC01
AIC
DITTA
ANTRA
"10 MG CAPSULE RIGIDE A RILASCIO
MODIFICATO" 14 CAPSULE
28245114
ASTRAZENECA
S.P.A.
ANTRA
"20 MG CAPSULE A RILASCIO
28245090
ASTRAZENECA
S.P.A.
LOSEC
26804106
ASTRAZENECA AB
LOSEC
"10 MG CAPSULE A RILASCIO
26804082
ASTRAZENECA AB
MEPRAL
26783086
BRACCO S.P.A.
MEPRAL
26783098
BRACCO S.P.A.
OMEPRAZEN
26803080
ISTITUTO
FARMACOBIOLOGIC
O MALESCI S.P.A.
OMEPRAZEN
26803104
ISTITUTO
FARMACOBIOLOGIC
O MALESCI S.P.A.
PRINCIPIO ATTIVO
FARMACO
PANTOPRAZOLO*
CONFEZIONE
A02BC02
AIC
DITTA
PANTECTA
14 COMPRESSE GASTRORESISTENTI
20 MG IN FLACONE
31834094
ABBOTT S.P.A.
PANTOPAN
20 MG IN FLACONE
31835097
PHARMACIA ITALIA
S.P.A.
PANTORC
14 CPR GASTRORESISTENTI 20 MG
FLACONE
31981119
ALTANA PHARMA
SPA
PEPTAZOL
20 MG IN FLACONE
31111091
RECORDATI
INDUSTR IA
CHIMICA
FARMACEUTICA S.P.A.
031834029
ABBOTT SpA
031834296
ABBOTT SpA
031835022
PHARMACIA ITALIA SpA
031835287
PHARMACIA ITALIA SpA
031981044
ALTANA PHARMA SpA
031981311
ALTANA PHARMA SpA
031111026
RECORDATI SpA
031111293
RECORDATI SpA
PANTOPAN
14 COMPRESSE GASTRORESISTENTI 20 MG IN
BLISTER
14 COMPRESSE GASTRORESISTENTI IN BLISTER
AL/AL DA 40 MG
BLISTER
14 COMPRESSE DA 40 MG IN BLISTER AL/AL
PANTORC
14 CPR GASTRORESISTENTI 20 MG BLISTER
PANTORC
14 COMPRESSE GASTRORESISTETI DA 40 MG IN
BLISTER AL/AL
BLISTER
14 COMPRESSE GASTRORESISTENTI DA 40 MG IN
BLISTER AL/AL
PANTECTA
PANTECTA
PANTOPAN
PEPTAZOL
PEPTAZOL
PRINCIPIO ATTIVO
RABEPRAZOLO *
A02BC
21
FARMACO
CONFEZIONE
AIC
DITTA
PARIET
1 BLISTER 14 CPR
GASTRORESISTENTI 10 MG
34216022
JANSSEN CILAG
S.P.A.
PARIET
1 BLISTER AL/AL 14 CPR
GASTRORESISTENTI 20 MG
34216186
JANSSEN CILAG
S.P.A.
Nota bene: ad oggi l’indicazione ministeriale all’uso degli inibitori di pompa
come gastroprotezione nell’uso cronico di FANS è presente per:
-
omeprazolo 20 mg
-
pantoprazolo 20 mg
-
lansoprazolo 15 mg; 30 mg
Nota bene: la dizione “storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera
peptica non guarita con terapia eradicante” è interpretabile come :
“storia di pregressa emorragia digestiva o di ulcera peptica, tranne le ulcere
H.Pylori positive trattate per l’eradicazione con successo.
22
23

LG per la corretta strategia di prevenzione del danno gastroenterico

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