Le sindromi mielodisplastiche

Transcript

Le Sindromi
Mielodisplastiche
Francesco Merli
Ematologia, ASMN
Reggio Emilia
F.Merli, Ematologia, ASMN RE
Definizione
Le Sindromi Mielodisplastiche (MDS) costituiscono
un gruppo eterogeneo di disordini clonali della cellula
staminale emopoietica caratterizzate, nella maggior
parte dei pazienti, da:
•citopenia periferica che coinvolge una o più linee
emopoietiche(eritroide, megacariocitaria o
granulocitaria)
•midollo osseo ipercellulare
•displasia di una o più linee cellulari emopoietiche
•rischio variabile (mediamente del 25%) di
trasformazione in LMA
Epidemiologia
INCIDENZA GLOBALE:
• 4-5/100.000 nuovi casi all’anno e aumenta in
modo costante all’aumentare dell’età
– 30/100.000 nuovi casi/anno nei soggetti > 70 aa
– 0,4/100.000 nuovi casi/anno nei paz. < 30 aa
– 0,01/100.000 nuovi casi all’anno nell’età
pediatrica (4% delle neoplasie pediatriche).
ETA’ MEDIANA ALLA DIAGNOSI: 76 anni
CAUSE DI MORTE:
- 34% dei casi per trasformazione leucemica
- 23% dei casi per cause infettive
- 53% per altre comorbidità
SOPRAVVIVENZA MEDIA: 2-3 anni (< 3 mesi – >10 aa)
SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE: 35%
AUMENTO DELL’INCIDENZA DELLE MDS CON L’ETA’
800
700
600
500
400
300
200
100
0
<30
30-40
40-50
50-60
60-70
70-80
>80 RE
F.Merli, Ematologia,
ASMN
Clinica
CITOPENIA:
- anemia: presente nel 90% dei casi alla diagnosi;
grave nel 60%
- neutropenia: presente nel 75% dei casi
- piastrinopenia: presente nel 45% dei casi (più
frequente in caso di t-MDS o MDS ad alto rischio);
isolata solo nel 7% dei casi
- citopenia bi- o trilineare: nel 60% dei casi
all’esordio
EPISODI INFETTIVI O EMORRAGIE MUCO-CUTANEE
MANIFESTAZIONE AUTOIMMUNE: 10% dei casi
EPATO-SPLENOMEGALIA: rara
Tipo di citopenia
Anemia isolata senza altre citopenie
lieve isolata
moderata isolata
78
156
grave isolata
87
Totale
Anemia + altre citopenie
Anemia lieve + neutropemia
Anemia
Anemia
Anemia
Anemia
Anemia
lieve + piastrinopenia
moderata + neutrop.
moderata isolata + piastrimop.
grave + neutrop.
grave + piastrinop.
Anemia lieve + neutrop. + piastrinop.
Anemia moderata + neutrop. + piastrinop.
Anemia grave + neutropenia + piastrinop.
Totale
Altre citopenie senza anemia
Neutropenia isolata
Piastrinopenia isolata
Neutropenia + piastrinopenia
Totale
N° di casi
%
321
36
31
51
47
73
25
52
29
67
63
438
49,2
20
61
13
94
2
7
10,5
F.Merli, Ematologia,
ASMN4,3
RE
Nessuna citopenia sulla base dei valori definiti
38
Eziologia
MDS primarie
MDS secondarie (t-MDS)
• agenti alchilanti
• storia familiare di
neoplasia (OR = 1,92)
• inibitori della
topoisomerasi II
• fumo di sigaretta
(OR = 1,65)
• radiazioni ionizzanti
• esposizione a pesticidi
(OR = 4,55), solventi o
benzene
• polimorfismo genetico
• TMO autologo
•CLINICA:
•età giovane
•citopenie più severe
•displasia midollare più
marcata
•midollo osseo ipocellulare o
con fibrosi
•maggiore incidenza di
anomalie cariotipiche
•prognosi
infausta
F.Merli,
Ematologia, ASMN RE
Patogenesi
AUTOIMMUNITA’
ALTERAZIONI
CITOGENETICHE
ALTERAZIONI
MOLECOLARI
CELLULE NK
MICROAMBIENTE
ANGIOGENESI
ALTERAZIONI
DELLA CELL.
STAMINALE
EMOPOIETICA
TELOMERI
MITOCONDRI
MITOCONDRI
APOPTOSI
FENOTIPO
MIELODISPLASTICO
ANOMALIE
EPIGENETICHE
Diagnosi
1. Morfologica
2. Immunofenotipica
3. Citogenetica
4. Molecolare
Criteri diagnostici minimi nelle MDS
(A)Prerequisiti (devono essere entrambi presenti)
- Citopenia costante in una o più delle seguenti linee
cellulari: eritroide (emoglobina <11 g dL−1);
neutrofila (ANC < 1500_L−1) o megacariocitica
(piastrine <100,000_L−1)
- Esclusione di tutte le malattie emopoietiche e non che
possono essere la causa primitiva della
citopenia/displasia.
Valent P. et al, Leuk Res 2007; 31:727-736.
(B) Criteri decisivi MDS-relati (almeno uno deve
essere presente)
- Displasia in almeno il 10% di tutte le cellule di una
delle seguenti linee cellulari nello striscio di sangue
midollare: eritroide, neutrofila o megacariocitica
o >15% di sideroblasti ad anello
- 5–19% di blasti nello striscio di sangue midollare
- anomalie cromosomiche tipiche (evidenziate con
tecniche di citogenetica convenzionale o con FISH)
(C) Co-criteri (per pazienti in cui siano verificati i
cirteri ‘A’ ma non i ‘B’, e per quelli che mostrano le
tipiche caratteristiche cliniche delle MDS, ad es. una
anemia macrocitica trasfusione-dipendente)
- Fenotipo anomalo delle cellule midollari, chiaramente
indicativo della presenza di una popolazione clonale di
cellule eritroidi e/o mieloidi, individuato tramite citometria
a flusso
- Evidenza di una popolazione clonale mediante indagini
molecolari, test HUMARA, gene chip profiling, o analisi
delle mutazioni puntiformi (ad es. mutazioni di RAS)
- Riduzione marcata e persistente della formazione di colonie
(± formazione di cluster) da parte dei progenitori
emopoietici midollari e/o circolanti (test CFU).
Diagnosi
MORFOLOGIA
Sono necessari per una diagnosi accurata:
1.Striscio di sangue midollare
2.Striscio di sangue periferico
3.Biopsia osteomidollare
ICUS (idiopathic cytopenia of uncertain significance): presenza in una o
più linee mieloidi di citopenia costante (di durata ≥ 6 mesi) che non
rispetti i criteri minimi per una diagnosi di MDS e che non sia
sostenuta da altra patologia.
IMMUNOFENOTIPO
• Scopo diagnostico: analisi quantitativa e
qualitativa di cellule CD34+, monociti, cellule
mieloidi maturanti, cellule eritroidi
• Scopo prognostico: espressione di CD7 sui blasti
mieloidi
• Monitorare la risposta al trattamento: riduzione
della displasia
CITOGENETICA
• Le indagini di citogenetica andrebbero sempre eseguite su
sangue midollare
• Con le tecniche convenzionali dovrebbero essere analizzate
almeno 20-25 metafasi
• La presenza di un clone viene definita quando sono individuabili
due cellule midollari che mostrano la stessa anomalia strutturale
o la stessa acquisizione di materiale genetico, oppure tre cellule
midollari che mostrano la stessa perdita di materiale
cromosomico.
• Nei casi dubbi (ad es. scarso numero di metafasi, diagnosi
differenziale tra MDS a basso rischio e ICUS) è consigliabile
utilizzare la tecnica FISH
• Sub-clone e cariotipo complesso
• La presenza di anomalie cromosomiche clonali è riscontrabile
alla diagnosi nel 40-70% dei pazienti con MDS de novo nel
95% dei casi di MDS secondaria
ALTERAZIONI
CITOGENETICHE E MOLECOLARI
Anomalia
Incidenza (%)
MDS de novo -5/del(5q)
+8
-7/del(7q)
-Y
17pdel(20q)
t(11q23)
Cariotipi complessi
t-MDS
-5/del(5q) o – 7/del(7q)
+8
t(11q23)
Cariotipi complessi
10-20
10
5-10
10
7
5
5-6
10-20
90
10
3
90
SINDROME MIELODISPLASTICA
FREQUENZA DI ALTERAZIONI
CITOGENETICHE
MDS de novo
-Y
del(20q)t(11q23)
5%
7%
10%
alt
17p5%8%
8%
+8
2%
40%
bilanciate
normale
altre
2%
t(11q23)
12%
2%
8%
alt 5 e7
24%
22%
15%
alt 5
alt 7
normale
t-MDS
30%
alt 5
alt 5 e7
alt 7
Le Beau 2005
Sindrome 5q-
–delezione isolata di 5q;
–maggiore incidenza nel sesso
femminile e nella fascia di età
tra 60 e 65 anni;
–decorso indolente
(sopravvivenza mediana: 80
mesi);
–bassa incidenza di complicanze
infettive o emorragiche;
–splenomegalia nel 20% dei
casi;
–evoluzione in LMA in circa il
10% dei casi;
–presenza di grave anemia
macrocitica refrattaria, conta
piastrinica normale o elevata,
modesta leucopenia;
–percentuale di blasti midollari
<5% e presenza di
megacariociti ipolobulati nel
MO
Monosomia 7
25% dei casi mutati
nell’adulto,
50% dei casi pediatrici
Biologia molecolare:
Associazione tra questa anomalia
citogenetica e mutazioni del gene
RAS, mutazioni di AML1 e
ipometilazione di p15INK4b
Clinica:
- età mediana inferiore rispetto
ai pazienti con “sindrome 5q-“;
- citopenia refrattaria severa
con tendenza a sviluppare
episodi infettivi gravi;
- prognosi infausta (sopr.
mediana di 14 m.)
Terapia:
-TMO allogenico
-Agenti ipometilanti (AZA)
Cariotipo complesso
•
•
•
•
•
•
3 anomalie cariotipiche indipendenti
30% dei casi mutati
Processo multistep
Pregressa terapia con alchilanti
TMO allogenico
Recentemente sono state osservate risposte
citogenetiche in pazienti ad alto rischio trattati
con decitabina o con lenalidomide
Il cariotipo è il più importante parametro
prognostico: analisi di 2124 pazienti
Anomalie clonali:
49,8% dei paz.con SMD de novo
68,5% dei paz. SMD secondaria
Validità
prognostica
delle
categorie
citogenetiche
identificate dall’IPSS. Mediana di sopravvivenza:
paz. a citogenetica favorevole: 54 mesi
paz. a citogenetica intermedia: 31 mesi
paz. a citogenetica sfavorevole: 11 mesi
Mediana di sopravvivenza:
•53.4 mesi: paz. a cariotipo normale
•24 mesi: paz. con 1 o 2 anomalie cromosomiche
•8.7 mesi: paz. a cariotipo complesso
Haase et al, Blood, 2007; 110:4385
Impatto prognostico delle anomalie più comuni
5q-: mediana di sopravvivenza 80 mesi se presente
come singola anomalia, di 47 mesi se presente insieme
ad un’altra anomalia e di 7 mesi se parte di un cariotipo
complesso. Se il 5q coinvolto in una traslocazione
mediana di soli 4.4 mesi
-7: mediana di sopravvivenza 14 mesi se presente
come singola anomalia o insieme ad un’altra anomalia e
di 8 mesi se parte di un cariotipo complesso
7q-: prognosi migliore rispetto ai pazienti con -7, ma
differenza non statisticamente significativa
+8: mediana di sopravvivenza 22 mesi se presente
come singola anomalia, di 44 mesi se presente insieme
ad un’altra anomalia e di 17 mesi se parte di un
cariotipo complesso
Haase et al, Blood, 2007; 110:4385
Decisioni terapeutiche nelle SMD
Anomalia citogenetica
Normale/Singola an.
Cariotipo complesso
N
Eritropoietina
Azacitidina/Decitabina
5q-
Lenalidomide
+8
-7
ATG
Azacitidina
Trapianto
Allogenico
Classificazione
1982: classificazione FAB
1999: classificazione WHO
Principali modifiche
apportate dalla
classificazione WHO:
1. Riduzione della quota
di blasti per la
diagnosi di LMA
2. RMCD
3. Sindrome 5q4. RAEB-1 e RAEB-2
5. CMML
Catenacci DVT, Schiller GJ, Blood Reviews
2005; 19: 301-319.
SMD: CLASSIFICAZIONE WHO (1)
SINDROMI MIELODISPLASTICHE (blasti< 20%)
¾ Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (RARS)
¾Anemia refrattaria senza sideroblasti ad anello (RA)
(criteri come in classif. F.A.B. ma solo anemia)
¾ Citopenia refrattaria con displasia multilineare (RCMD)
(almeno 2 citop. e morfol. displastica in almeno 2 linee)
¾ Citopenia refrattaria con displasia multilineare e
sideroblasti ad anello (RCMD-RS)
(come sopra + sideroblasti > 15%)
SMD CLASSIFICAZIONE WHO (1)
SINDROMI MIELODISPLASTICHE (blasti< 20%)
¾Anemia refrattaria con eccesso di blasti tipo 1 (RAEB1)
(blasti mid. 5 – 9 %; blasti perifer. < 5%)
¾ Anemia refrattaria con eccesso di blasti tipo 2 (RAEB 2)
(blasti midollari 10 - 19% o periferici > 5%)
¾ Sindrome 5q(criterio citogenetico e morfologico)
¾ SMD non classificabili
(neutropenia o piastrinopenia isolata; SMD con fibrosi)
SMD: CLASSIFICAZIONE WHO (2)
Disordini mielodisplastici /mieloproliferativi
• leucemia mielomonocitica cronica (LMMC)
(segni di displasia + monociti > 1 x 103 /µl:
tipo 1 se blasti < 5% nel sangue e < 10% nel
midollo;
tipo 2 se blasti ≥ 5% nel sangue o ≥ 10% nel
midollo)
• leucemia mieloide cronica atipica
• leucemia mielomonocitica giovanile
• RARS con piastrinosi (entità provvisoria)
• forme non classificabili
DIFFERENZE WHO E FAB
ÖScomparsa
della categoria AREB-T – più del 20 %
dei blasti nel midollo fanno porre diagnosi di LAM
(with multilineage dysplasia)
ÖMigliore
definizione delle categorie Refractory
Anemia (RA) e Refractory Anemia with Ringed
Sideroblasts (RARS)
ÖIntroduzione
di una nuova categoria Refractory
Cytopenia with Multilineage Myelodisplasia and
Ringed Sideroblasts (RCMD-RS)
DIFFERENZE WHO E FAB
ÖSuddivisione
della categoria RAEB in due
sottogruppi, RAEB-1 e RAEB-2, a seconda del
numero di blasti nel midollo o nel sangue periferico
(5-9% vs 10-19 %)
ÖDefinizione
di una specifica
associata alla del (5q) isolata
categoria
MDS
ÖEliminazione della leucemia mielomonocitica cronica
dalle categorie incluse nella MDS, e suo inserimento
nel gruppo delle MDS/MPD
(Myelodisplastic/Myeloproliferative diseases)
Prognosi
Punteggio
Variabile
0
0,5
1,0
1,5
2,0
11-20
21-30
% blasti
midollari
cariotipo
<5
5-10
-
favorevole
intermedio
sfavorevole
citopenia
0/1
2/3
favorevole
intermedio
Normale
-Y *
del(5q) *
del(20q) *
* unica anomalia
sfavorevole
-7/del(7q)
1 o 2 anomalie
complesso
1997:
International
Prognostic
Scoring
System
(IPSS)
Greenberg et al, Blood 1997; 87:2079
VALORE PROGNOSTICO
DEL CARIOTIPO IPSS
Greenberg et Blood 1997; 87:2079
Stratificazione delle MDS secondo l’IPSS
Basso rischio:
0
Rischio intermedio 1:
0,5 - 1,0
Rischio intermedio 2:
1,5 - 2
Alto rischio:
IPSS
score
≥ 2,5
Overall survival
(years)
Leukemia free
survival (years)
Low
5.7
5.7
Int-1
3.5
2.7
Int-2
1.2
0.95
High
0.4
0.3
Greenberg et al Blood
1997;87:2079
LIMITI DEL IPSS
• l’IPSS è stato elaborato basandosi sulla
classificazione FAB
• include nel gruppo citogenetico a rischio intermedio i
pazienti con alterazioni rare e con duplice anomalia
• lo score IPSS attribuisce molta importanza ai fattori
predittivi di trasformazione leucemica attribuendo
un punteggio di solo 0.5 ai pazienti con 2/3
citopenie considerando alla stessa stregua tutte le
citopenie indipendentemente dalla loro severità
MODIFICHE PROPOSTE
•
M-IPSS (β2-microglobulina, cariotipo, % di blasti
midollari, citopenia)
•
LDH
•
WPSS
Score prognostico delle MDS basato
sulla classificazione WHO (WPSS)
Variabile
0
1
2
Categoria
WHO
RA, RARS,
5q–
RCMD, RCMD- RAEB-1
RS
Cariotipo*
Favorevole
Intermedio
Fabbisogno No
trasfusiona
le**
Regolare
3
RAEB2
Sfavorevole
—
—
—
Sono stati identificati i seguenti gruppi di rischio: molto basso (punteggio = 0), basso (punteggio =
1), intermedio (punteggio = 2), alto (punteggio = 3-4), e molto alto (punteggio = 5-6).
I diversi cariotipi erano così suddivisi: favorevole: normale, –Y, del(5q), del(20q); sfavorevole:
complesso (3 anomalie), anomalie del cromosoma 7; e intermedio: altre anomalie.
*
**La dipendenza dalle trasfusioni di eritrociti era definita come la necessità di trasfondere
almeno una unità di EC ogni 8 settimane per un periodo di 4 mesi.
Malcovati L. et al, J Clin Oncol 2007; 25: 3503-3510.
a. terapie di supporto
- trasfusioni di EC/Plt
- gestione degli episodi infettivi
- terapia ferrochelante
b. terapie convenzionali
- fattori di crescita emopoietici
- chemioterapia convenzionale
Terapia
- trapianto di midollo osseo
Autologo
Allogenico
c. terapie innovative
- farmaci immunomodulanti
- agenti ipometilanti
- terapia immunosoppressiva
d. terapie sperimentali
Terapie di supporto
1. Supporto trasfusionale
2. Terapia ferrochelante
3. Profilassi e tratt. degli episodi infettivi
• Circa il 60% dei pazienti presenta alla diagnosi un’anemia severa
(Hb< 10 g/dl);
• nel corso della malattia l’anemia si sviluppa nel 90% dei casi;
• complessivamente circa l’80% dei pazienti prima o poi avrà bisogno
di trasfusioni di EC
• le trasfusioni di EC sono l’unica opzione terapeutica in circa il 40%
dei pazienti
• valore soglia?
Trasfusioni di Plt: anche a scopo profilattico?
Terapia Ferrochelante
L’emosiderosi secondaria peggiora la sopravvivenza dei pazienti
con MDS provocando un aumento del rischio di morte del 40%
per ogni aumento di 500 ng/ml della ferritina sierica
L’entità del sovraccarico marziale viene in genere determinato
con i valori di ferritinemia nella pratica clinica (da mantenere
<1000 ng/ml) e con RMN cardiaca ed epatica
Tra le cause di morte non leucemica nei pazienti con MDS nel
51% dei casi il decesso avviene per insufficienza cardiaca e nel
8% dei casi per cirrosi epatica
Le attuali linee guida raccomandano l’impiego della terapia
ferrochelante nei pazienti che:
o vengono regolarmente trasfusi
o hanno MDS a basso rischio e hanno ricevuto 20-50 unità di
EC
o hanno MDS a rischio più elevato ma malattia stabile
o hanno ferritinemia > 1000 ng/ml
o vengono regolarmente trasfusi e sono candidati a TMO
allogenico
Terapie convenzionali
1. Fattori di crescita emopoietici
2. Chemioterapia convenzionale
3. Trapianto autologo e allogenico
Fattori di crescita emopoietici
• I fattori di crescita granulocitari da soli non sono raccomandati in
profilassi, ma solo in caso di neutropenia febbrile
• La rHuEPO da sola è efficace in circa il 20% dei pazienti anemici,
mentre si è osservato un sinergismo in vitro e in vivo con il G-CSF con
un incremento dei tassi di risposta fino al 40-50%
• La risposta si osserva in genere dopo 2-3 mesi di trattamento e dura in
media 24 mesi
• E’ stato elaborato uno score in grado di predire la risposta al
trattamento con EPO e G-CSF (Hellstrom-Lindberg E. et al, Br J
Haematol 1997):
EPO sierica
≤ 500 U/L
> 500 U/L
Fabbisogno
trasfusionale
< 2 UEC/mese
≥ 2 UEC/mese
Probabilità di
risposta
Alta
(74%)
Intermedia
(23%)
Bassa
(7%)
• Attualmente considerati il gold standard nel trattamento di pazienti
con IPSS basso o int-1 con anemia trasfusione-dipendente con bassi
livelli endogeni di EPO e fabbisogno trasfusivo F.Merli, Ematologia, ASMN RE
Chemioterapia convenzionale
• il trattamento chemioterapico con schemi AML-like è
riservato a pazienti con IPSS int-2 o alto nel tentativo di
modificare la storia naturale della malattia
• Efficace ma insoddisfacente: RC ematologiche del 50-60%,
remissioni di breve durata (8 mesi), elevata incidenza di
recidiva, sopravvivenza a lungo termine del 14%
• Attualmente raccomandata per pazienti con età <65 anni
non candidati a trapianto allogenico e con IPSS int-2 o alto
solo se non siano applicabili protocolli sperimentali
• In dubbio il ruolo della chemioterapia prima del trapianto
allogenico (le evidenze attuali sono a favore del
trattamento chemioterapico precedente)
• NO ARA-C a basse dosi (mielotossica e scarsamente
efficace)
Trapianto autologo
• Ruolo molto controverso nei pazienti con MDS.
• Raccomandato dalle linee guida SIE previo
condizionamento mieloablativo per i pazienti che, non
disponendo di un donatore HLA-compatibile, raggiungono
una remissione completa dopo chemioterapia AML-like, in
particolare in quei casi in cui si ottenga una remissione
citogenetica (in considerazione dell’elevata incidenza di
recidiva di malattia dopo la sola chemioterapia).
• Impiego di staminali periferiche.
• Sopravvivenza libera da malattia a 4 anni di circa il 25%
Trapianto allogenico
• E’ l’unica terapia potenzialmente
curativa
• Proponibile a meno del 10% dei
pazienti con MDS
• TRM = 27-50%
• Incidenza di recidiva = 23-48%
Fattori prognostici sfavorevoli
per l’outcome di un TMO
•Età avanzata
•Comorbidità
•MDS secondaria/LMA
•IPSS intermedio-2 o alto
•Cariotipo (monosomia 7, anomalie cariotip. multiple)
•Eccesso di blasti midollari/stato di malattia al trapianto
•Fibrosi midollare
•Mismatch donatore-ricevente
•Dipendenza dalle trasfusioni
•Sovraccarico marziale (ferritina elevata)
Candidati:
ÖEtà < 55 anni e MDS ad alto rischio
ÖMDS pediatriche
ÖEtà < 55 anni e MDS a basso rischio con
cariotipo sfavorevole o non responsivi ad
altra terapia
Timing
Sorgente di cellule staminali: preferibili le staminali
periferiche
Regimi di condizionamento: standard, RIC
Trapianto aploidentico o da cordone ombelicale
Terapie innovative
1. Farmaci immunomodulanti
2. Agenti ipometilanti
3. Terapia immunosoppressiva
Farmaci immunomodulanti
THALIDOMIDE
• riduce la produzione di citochine infiammatorie e pro-apoptotiche,
inibisce lo stimolo neoangiogenetico, potenzia la risposta
immunitaria antigene-mediata, modula l’adesione cellulare allo
stroma midollare, spinge la risposta immune verso il tipo Th2,
stimola l’attività dei linfociti T CD8+, aumenta i livelli sierici di EPO
e di Hb fetale, riduce la quota di CD4+ e aumenta il numero delle
cellule NK
• risposta ematologica nel 25-30% dei casi spt sull’anemia
• risposta dopo 8-12 settimane di terapia, non dose-dipendente
• pazienti con IPSS basso o int-1, anemia isolata, diagnosi recente,
età < 65 anni
• 200 mg/die
• 40-50% dei pazienti sospendono il trattamento per tossicità
(neuropatia periferica, stipsi, sedazione, astenia)
Autore
N°
paz.
Dose
(mg/die)
Raza et al 2001
83
100-400
31%
38%
Strupp et al
2002
34
100-500
65%
15%
Musto et al
2002-2004
40
100-300
32%
37%
Bowen et al
2005
12
100-800
50%
67%
Bouscary et al
2005
47
200-800
88%
64%
Moreno-Aspitia
et al 2006
68
200-1000
16%
57%
Risposta Dropglobale
out
LENALIDOMIDE
• Ha maggiore attività immunomodulante (influenza la proliferazione
dei linfociti T, la produzione di IL-2 e IFN-γ, e la risposta NK) e
antiflogistica, stimola l’eritropoiesi, ha attività anti-proliferativa
cariotipo-dipendente
• Mielotossicità
• 83% di risposte eritroidi e 75% di risposte citogenetiche complete
nei pazienti con del(5q)
• 36% i remissioni istomorfologiche
• Risposta che compare dopo 4-6 settimane e dura a lungo
• Approvata nel 2005 per i pazienti con MDS con IPSS basso o int-1 e
del(5q)
• Ottimi risultati anche nei pazienti con del(5q) associata ad altre
anomalie
Agenti ipometilanti
Modificazioni epigenetiche
Metilazione del DNA
Già noti 25 anni fa, oggi impiegati a dosi 10-30 volte minori
rispetto alla dose massima tollerata
Si integrano nel DNA
AZACITIDINA
•Precedentemente impiegata come chemioterapico
•Approvata nel 2004 per il trattamento di tutti i sottotipi di MDS
•75 mg/mq s.c. per 7 giorni ogni 4 settimane
•Risposta globale nel 40-47% dei casi (10-17% di RC)
•90% delle risposte si osserva dopo il VI ciclo
•Mielotossicità
•Migliori risposte nei pazienti con -7 o +8
Agenti ipometilanti
DECITABINA
• approvata per il trattamento di tutti i sottotipi di MDS
• al dosaggio di 15 mg/mq ogni 8 ore per 3 giorni ogni 6
settimane induce una risposta globale di circa il 50%
• la dose migliore sembra essere 20 mg/mq/die e.v. per 5
gg ogni 4 sett., con 70% di risposte globali (35% di RC) e
un 49% di risposte sulla conta piastrinica
• profilo di tossicità accettabile
Quali pazienti?
-IPSS int-2 o alto, candidati o
meno a TMO
- IPSS basso o int-1 con citopenie
importanti e mancata risposta a
fattori di crescita e thalidomide
- monosomia 7 o trisomia 8
Combinazioni con altri
farmaci attivi nelle MDS, in
particolare inibitori delle
istone-deacetilasi, acido
valproico o acido retinoico
Terapia immunosoppressiva
• Nei paz.con MDS si riscontrano numerose anomalie
immunologiche
• Si è ipotizzato che almeno in una quota di pazienti
con MDS a basso rischio il ruolo patogenetico
principale sia svolto dai linfociti T citotossici attivati
che aggrediscono i progenitori emopoietici
• I primi studi sulla terapia immunosoppressiva nei
pazienti con MDS risalgono agli anni Ottanta.
• Gli steroidi sono stati impiegati a lungo, spt nei
pazienti con AR ma attualmente hanno perso di
importanza
Terapia immunosoppressiva
• La CyA è stata impiegata nei pazienti con MDS a basso
rischio ottenendo l’indipendenza dalle trasfusioni in
circa il 50% dei casi; tuttavia, la risposta è dosedipendente (maggiore per dosi > 5 mg/kg) e
significative sono la tossicità renale e il rischio di
infezioni e neoplasie
• L’ATG al dosaggio di 40 mg/kg/die e.v. per 4 giorni
consente di ottenere l’indipendenza dalle trasfusioni nel
35-50% dei casi spt in quelli con AR
• Pazienti con maggiori probabilità di risposta sono quelli
giovani (età < 60 anni), con un breve periodo di
trasfusione-dipendenza, la presenza di HLADRB1 15
(riscontrato in diversi casi di AR) e midollo osseo
ipocellulare
Strategie Generali
di Trattamento
Rischio IPSS basso o Int-1
Citopenia clinicamente significativa
Terapia di supporto come aggiunta al trattamento
Anemia sintomatica
Trombocitopenia,
neutropenia
Azacitidina,
decitabina o
trial clinico
EPO sierica
EPO sierica
> 500 mU/ml
≤ 500 mU/ml
Candidato per la
terapia immumosoppressiva (IST)
ATG, CyA
Nessuna risposta
Nessuna risposta
Azacitidina,
Non candidato per
la terapia
immumosoppressiva (IST)
EPO-α ± G-CSF,
darbopoietina-α
Azacitidina,
Nessuna risposta
decitabina,
thalidomide o
trial clinico
decitabina,
IST o
Trial clinico
Del(5q) ± altre anomalie
thalidomide,
Nessuna risposta
EPO-α ± G-CSF,
EPO-α ± G-CSF,
darbopoietina-α o
darbopoietina-α o
trial clinico
trial clinico
Lenalidomide
Nessuna risposta
Azacitidina,
decitabina,
thalidomide o
trial clinico
Nessuna risposta
Azacitidina,
decitabina,
thalidomide,
EPO-α ± G-CSF,
darbopoietina-α o
Trial clinico
trial clinico
Rischio IPSS Int-2 o alto
Candidato
alla terapia intensiva
Non candidato
alla terapia intensiva
Donatore disponibile
SI
Trapianto di
cellule
staminali
emopoietiche
NO
Terapia ad alta
intensità
o
azacitidina,
decitabina
o
trials clinici
o
terapia di
supporto
Azacitidina,
decitabina
o
trials clinici
o
terapia di
supporto
Conclusioni
Enorme
complessità
Progressi nella
comprensione
di fisiopatologia
e basi
molecolari
Processo
multistep
Associazioni
di farmaci
Terapia di
supporto
Nuovi approcci
terapeutici
Trattamenti
approvati per MDS
Trapianto
allogenico
Ringraziamenti
Dr.ssa Isabella Capodanno
borsista Ematologia ASMN
Dr.ssa Caterina Mammi
data manager Progetto Aziendale “Linfocare”

Le sindromi mielodisplastiche

Transcript

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