Efficacia farmacologica di diversi flebotonici sulla risposta contrattile

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Efficacia farmacologica
di diversi flebotonici
sulla risposta contrattile
alla noradrenalina
di safene umane isolate
Manuela Bartoli
Anno I - n. 0/2010 · In attesa di Reg. del Trib. di Roma · Periodicità quadrimestrale
Department of Pathology, Medical College of Georgia, USA
Department of Pathology
Bartoli M. et al.
Efficacia farmacologica
di diversi flebotonici
sulla risposta contrattile
alla noradrenalina
di safene umane isolate
Manuela Bartoli
Department of Pathology, Medical College of Georgia, USA
la termoregolazione che, se alterata a causa dell’esposizione al calore, può rivelare o aggravare
l’insufficienza venosa.
Gli studi sperimentali di Vanhoutte et al. (1985) dimostrano che il calore riduce la risposta contrattile della vena safena isolata in caso di stimolazione
elettrica delle terminazioni nervose adrenergiche o
di apporto esogeno di noradrenalina. Questo effetto del calore dipende dall’inibizione della risposta
dei recettori alfa2-adrenergici post-sinaptici.
Lo scopo di questo studio è quello di valutare, in
vitro, gli effetti farmacologici di una frazione flavonoica costituita da 300 mg di diosmina, 300
mg di troxerutina e 100 mg di esperidina (Triade®) sulla risposta contrattile alla noradrenalina
sulla vena safena umana isolata sottoposta all’azione del calore. Allo stesso tempo vengono
testate, nelle stesse condizioni sperimentali, anche altre tre sostanze di confronto: diosmina,
troxerutina e diosmina + esperidina micronizzate. Triade® e i flavonoidi di controllo sono utilizzati a dosaggio terapeutico.
L’Insufficienza Venosa Cronica (IVC) è un insieme di entità patologiche anatomo-funzionali
dei vari sistemi venosi caratterizzata da varie
cause fisiopatologiche ed emodinamiche che
possono concorrere singolarmente o in combinazione a determinare alterazioni funzionali più
o meno gravi degli arti inferiori. Esse vanno dalla semplice sintomatologia soggettiva (edemi
transitori, crampi notturni, bruciore, dolore) sino ai quadri clinici più gravi.
L’IVC è quindi caratterizzata dal coinvolgimento di differenti distretti fisiopatologici e pertanto risulta essenziale utilizzare una terapia efficace, mirata e multidistrettuale.
I flavonoidi sono una classe di prodotti estrattivi o sintetici per i quali sono state descritte varie
attività farmacologiche e fisiologiche.
I flavonoidi vengono impiegati soprattutto per
le loro proprietà flebotoniche nel trattamento
dell’insufficienza venosa, una patologia fondamentalmente legata all’alterazione del ritorno
del sangue venoso e che dipende, come detto, da
diversi fattori: le alterazioni fisiche od ormonali,
nonché la localizzazione dei territori venosi studiati sono tutti fattori che contribuiscono alla
variazione della risposta contrattile della parete
venosa. La contemporanea riduzione del tono
venoso, l’instaurarsi di una condizione infiammatoria e l’incremento della permeabilità del
microcircolo concorrono a sostenere e ad alimentare la patologia.
Il circolo venoso superficiale degli arti inferiori
gioca un ruolo particolarmente importante nel-
Materiali e metodi
I frammenti di vena vengono prelevati in soggetti affetti da patologia varicosa, in anestesia locale
con semplice incisione ed exeresi chirurgica della zona varicosa della safena o delle collaterali. I
frammenti vengono immediatamente immersi e
poi conservati per 24-48 ore in soluzione di
Krebs-Henseleit a 4°C, pH 7,4 la cui composizione espressa in mM è la seguente: NaCl 118,3; KCl
4,7; MgSO4 1,2; KH2PO4 1,2; NaHCO3 25,0;
2
CaCl2 1,25; glucosio 11,1. Lo studio viene condotto in contrazione isometrica, partendo da
anelli venosi di 3-4 mm di lunghezza in un sistema a organi isolati Celaster IOS. Gli anelli vengono sottoposti a una tensione di circa 1.000 mg e,
dopo una fase di stabilizzazione e quindi di validazione della reattività dell’anello alla stimolazione iperpotassica 60 mM (2 ore), l’esperimento viene condotto in condizioni di ipertermia.
Parallelamente all’aumento di temperatura della soluzione di Krebs-Henseleit (da 37°C a
41°C), le varie sostanze in studio vengono incubate alla concentrazione di 10-5 M per 20 minuti
prima dell’aggiunta di concentrazioni cumulative di noradrenalina. La curva dose/effetto di noradrenalina viene rilevata a 40°C. Per ciascun
anello i risultati sono espressi in percentuale di
risposta massima all’agonista.
100
82*
80
Percentuale
68#
59#
60
40
40
20
0
Triade®
Risultati
Diosmina+
Esperidina
micronizzate
Diosmina
* p<0,001 vs tutti i confronti; #p<0,001 vs troxerutina
proprietà farmacologiche più marcate rispetto a
diosmina, troxerutina e all’associazione diosmina + esperidina micronizzate. Infatti, la letteratura internazionale indica, tra i vari flavonoidi, la
diosmina come la molecola più efficace sul tono
venoso, l’esperidina sul processo infiammatorio e
la troxerutina sulla permeabilità capillare (Tab. I).
Dopo 20 minuti d’incubazione alla concentrazione di 10-5 M, Triade®, diosmina e diosmina +
esperidina micronizzate spostano verso sinistra
la curva dose/effetto di noradrenalina rilevata a
40°C rispetto ai loro rispettivi solventi.
L’analisi statistica dei risultati mostra che Triade®
(10-5 M) potenzia a 40°C la risposta contrattile degli anelli varicosi indotta dalle concentrazioni di
5.10-7 M e 10-6 M di noradrenalina. Tale attività di
Triade®, da una parte, differisce significativamente da quella della diosmina + esperidina micronizzate e, dall’altra, si dimostra superiore a quella osservata per la diosmina, che si esercita solo a raggiungimento della concentrazione di 10-6 M di noradrenalina. In queste condizioni sperimentali, la
sola troxerutina non mostra alcuna attività significativa su questo modello (Fig. 1).
Flavonoidi
Diosmina
Esperidina
Troxerutina
Rutina
↑ tono
venoso
+++
++
+
+
↓ flogosi
↓ permeabilità
++
+++
+
+
+
+
+++
++
L’associazione precostituita Triade®, utilizzata a
dosaggi terapeutici, grazie alla contemporanea
azione sui tre distretti, nel nostro modello sperimentale risulta più efficace rispetto ad altri flebotonici utilizzati sempre a dosaggio terapeutico.
Conclusioni
Questo studio indica che l’associazione precostituita Triade® compensa la riduzione della reattività contrattile della parete venosa alla stimolazione noradrenergica indotta dal calore.
Dopo la fase di ipertermia, il ritorno a una temperatura di 37°C causa, negli anelli-controllo,
un aumento della risposta contrattile a una seconda stimolazione noradrenergica.
Triade® esercita su questo modello sperimentale
Bibliografia
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3
Troxerutina
Figura 1.
Ripristino della capacità
contrattile con i diversi
flebotonici (percentuale
ripristino contrattilità massima).
Tabella I.
Attività farmacologica
predominante dei flavonoidi.
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