Displasia ectodermica ipoidrotica legata al cromosoma X

 Displasia ectodermica ipoidrotica legata al cromosoma X: informazioni per i dermatologi Displasia ectodermica ipoidrotica (Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia, HED) Spesso i dermatologi si prendono cura di persone affette da displasia ectodermica in quanto la formazione della cute, dei capelli e delle unghie ha origine dall'ectoderma embrionale. La forma prevalente delle oltre 200 displasie ectodermiche descritte è la displasia ectodermica ipoidrotica (HED) che viene più frequentemente ereditata nella forma legata al cromosoma X (Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia X‐linked, XLHED), anche se sono stati segnalati i modelli autosomici dominante e recessivo. La XLHED, nota anche come sindrome di Christ‐Siemens‐Touraine (CST), è una genodermatosi con aspetti patognomonici di ipotricosi, ipoidrosi e ipodontia (Wright 2013). Espressione clinica I soggetti maschi affetti da XLHED presentano le caratteristiche più evidenti, mentre le donne portatrici solitamente presentano caratteristiche meno evidenti, che possono essere simili alle linee di Blaschko (Cambiaghi 2000). I soggetti interessati presentano indizi fisici già nella prima infanzia sebbene spesso la diagnosi sfugga. Fra le caratteristiche del volto vi sono: fronte prominente (bombata), ponte nasale depresso (naso a sella), ipoplasia della porzione centrale del volto e della mascella con mento piccolo e labbra pronunciate. La pelle è tipicamente liscia, la carnagione ha un aspetto pallido e trasparente ma i neonati possono presentare eritemi a scaglie diffusi che possono essere confusi con la membrana colloidale (Thomas 2006). I dermatoglifi possono risultare nascosti dalla carenza di creste epidermiche. Durante l'infanzia si può osservare un'iperpigmentazione periorbitale con rughe sottili, meno comune nella zona periorale, che solitamente si scurisce con l'avanzare dell'età. La cute può anche diventare xerotica e il prurito è un fastidio molto comune (Knaudt 2012). Si verifica inoltre una maggiore prevalenza di atopia, fra cui dermatite atopica (AD), asma, allergie alimentari e immunodeficienza (Mark 2012). Altre mutazioni cutanee che possono svilupparsi sono papule facciali, di piccole dimensioni e color carne, simili a semi di miglio, o iperplasia sebacea. Sono stati segnalati due casi di melanoma in pazienti affetti da HED, pertanto le lesioni pigmentate devono essere valutate adeguatamente (Gregoriou 2007). Un'altra caratteristica classica della XLHED è l'ipotricosi. I capelli risultano tipicamente chiari, sottili, radi e con crescita lenta. Ciglia e sopracciglia sono spesso rade. Il carattere sessuale secondario del pelo è solitamente di aspetto normale, ma spesso è presente alopecia precoce persino nell'adolescenza. È interessante un caso segnalato di miglioramento della crescita dei capelli in un bambino trattato con minoxidil per uso topico per un anno (Lee 2013). Mentre il pelo è universalmente interessato dalla XLHED, le unghie non sono significativamente colpite, anche se fino alla metà dei soggetti affetti da XLHED presentano unghie sottili e con crescita lenta (More 2013). Data l'assenza o il numero e le funzioni ridotti delle strutture eccrine della cute, l'ipoidrosi è alquanto significativa negli individui colpiti. Ciò si presenta tipicamente come temperatura corporea elevata o iperpiressia, che nei bambini molto piccoli porta a irritabilità. In uno studio, al novantaquattro percento dei bambini interessati è stata diagnosticata una febbre di origine ignota, che può raramente comportare crisi epilettiche con malattie febbrili (Bluschke 2010). L'ipoidrosi diviene evidente con l'aumento dell'attività, che rivela una sudorazione significativamente ridotta o assente che porta all'intolleranza al calore. L'ipertermia da sforzo ha evidenziato un aumento della temperatura corporea significativamente maggiore nei soggetti affetti da XLHED, nei quali rimane anche elevata più a lungo rispetto ai controlli (Hammersen 2011). Pertanto è importante assumere misure di raffreddamento adeguate in caso di temperature ambientali elevate o di intensa attività fisica. Molte ghiandole, come le ghiandole salivari, esofagee e lacrimali, derivano dall'ectoderma e nella XLHED possono pertanto svilupparsi in modo anomalo, con conseguenti deficit secretori. A sua volta, la diminuzione delle secrezioni comporta xerostomia, xeroftalmia, concrezioni nasali spesse, tappi di cerume, voce rauca e infezioni respiratorie. L'iposalivazione può portare a difficoltà nella masticazione e nella deglutizione, riferite fino nell'80% dei soggetti affetti (Bergendal 2009). Pertanto, le difficoltà ad alimentarsi accompagnate da deficit ponderali sono comuni nei bambini con HED, ma tendono a migliorare nell'adolescenza (Motil 2005). Un altro aspetto cardine della XLHED è l'ipodontia. Il numero dei denti è minore e i denti sono inoltre malformati. Il più delle volte i dentisti identificano i bambini affetti da HED durante la visita successiva all'eruzione di conoidi o denti coniformi. Le radiografie sono utili nel determinare l'entità dell'ipodontia e si raccomandano visite odontoiatriche ogni 6‐12 mesi, con la prima valutazione entro il primo anno di età (Wright 2013). Diagnosi ed esami La diagnosi si fonda tipicamente su caratteristiche cliniche ma i test diagnostici in base allo scenario clinico possono rappresentare un valido contributo, in particolar modo se i risultati dell'esame obiettivo sono appena percepibili o se la diagnosi è dubbia. I test genetici costituiscono ancora lo standard di riferimento per la diagnosi e possono risultare sempre più utili con l'emergenza di terapie biologiche e genetiche quali potenziali trattamenti della malattia. L'esame dello stelo pilifero alla microscopia ottica non si è dimostrato uno strumento utile per la diagnosi (Hirano 2012), sebbene in un altro studio, il fototricogramma abbia evidenziato un numero ridotto di peli terminali con ridotto spessore e un minor numero di unità follicolari con meno peli per follicolo nei soggetti interessati, il che spiega il fenotipo ipotricotico (Jones 2013). L'assenza di strutture eccrine alle biopsie del palmo e del cuoio capelluto è altamente specifica per la diagnosi (Rouse 2004), mentre l'imaging confocale, se disponibile, rappresenta una tecnica non invasiva che rivela immancabilmente l'assenza o la riduzione del numero di dotti sudoripari nei soggetti con XLHED (Jones 2013). Il test amido‐iodio del palmo produce risultati molto variabili (Rouse 2004), tuttavia la ionoforesi con pilocarpina rivela in modo affidabile volumi di sudore sensibilmente ridotti o assenti nelle persone affette da XLHED e può essere considerata un biomarcatore della malattia (Schneider 2011, Basu 2013). Sperimentazione clinica di un possibile trattamento In condizioni di sviluppo normale, la molecola di segnalazione ectodermica ectodisplasina A (ectodysplasin‐A, EDA‐A1), si lega in modo specifico al recettore dell'ectodisplasina A (ectodysplasin‐A receptor, EDAR) inducendo un percorso di segnalazione intracellulare cruciale per la crescita delle appendici ectodermiche. Questa segnalazione regola la trascrizione dei geni bersaglio, che formano le varie appendici ectodermiche fra cui i denti. Nei pazienti affetti da XLHED l'EDA‐A1 è assente. L'EDI200 è una molecola EDA‐A1 ricombinante attualmente oggetto di sperimentazioni cliniche quale potenziale trattamento per XLHED. L'EDI200 è stata progettata come proteina di fusione fra il dominio Fc dell'immunoglobulina umana G1 (IgG1) e il dominio TNF dell'EDA‐A1 umana, e conserva la struttura multimerica necessaria per la segnalazione dell'EDA‐A1. Il fondamento per l'uso di EDI200 consiste nel fornire ai pazienti con XLHED questa molecola sostitutiva per la carenza di EDA‐A1 nei periodi chiave dello sviluppo subito dopo la nascita in modo da influire sulla formazione delle strutture ectodermiche. Un processo fisiologico Il problema medico EDA‐A1 solubile elaborato
Una possibile soluzione Deficit di EDA‐A1 Ghiandole sudoripare, denti e pelo Ghiandole sudoripare, denti e pelo assenti o anormali
Ghiandole sudoripare, denti e pelo
In due modelli animali la sostituzione di EDA‐A1 con EDI200 ha corretto il fenotipo della XLHED, compreso il ripristino di una dentizione permanente pressoché normale in seguito alla somministrazione neonatale in cani con carenza di EDA‐
A1. Il periodo di trattamento durante il quale il ripristino della dentizione risulta più efficace nei modelli animali è costituito dalle prime settimane di vita. Sperimentazioni cliniche per XLHED nei canidi Se avete eventuali pazienti affetti da XLHED, che potrebbero prendere in Tipo selvatico – Controllo non trattato considerazione di far partecipare i loro figli neonati alla sperimentazione clinica, vi invitiamo a metterli al corrente delle presenti informazioni. I neonati devono essere arruolati nella sperimentazione clinica entro le prime due settimane di vita, pertanto è fondamentale che le famiglie prendano in considerazione queste informazioni il più presto possibile. Per ulteriori informazioni riguardo alla sperimentazione clinica, visitare il sito www.clincaltrials.gov (cercare la sperimentazione clinica NCT01775462) oppure rivolgersi a: Affetto da XLHED – Controllo non trattato Ramsey Johnson Kenneth Huttner, MD Edimer Pharmaceuticals Edimer Pharmaceuticals Cambridge, MA 02142 USA Cambridge, MA 02142 USA +1‐617‐758‐4305 +1‐617‐758‐4300 [email protected] [email protected] Risorse per i Suoi pazienti Affetto da XLHED – Trattato con EDI200 Scopri di più su XLHED, sperimentazioni cliniche e altre risorse disponibili per voi ei vostri pazienti. www.XLHEDnetwork.com
Dentizione permanente Ghiandole esofagee