tossicità e tollerabilità

Anticorpi monoclonali nel trattamento del
carcinoma colorettale
TOSSICITÀ E TOLLERABILITÀ
TOSSICITA’
Tossicità generale
Tossicità farmaco-specifica
Cutanea
Ipomagnesemia
Reazioni di infusione-correlate
Tossicità epatica dopo terapia neoadiuvante
TOSSICITA’ GENERALE CON INCIDENZA ≥5%
DEL CETUXIMAB IN MONOTERAPIA NEGLI
STUDI RANDOMIZZATI
Linea di terapia
BOND
NCIC CTG- CO.17
Pretrattati
Pretrattati
Trattamento
Cet/Iri
(N. 218)
Cet
(N. 111)
Cet + BSC
(N. 288)
BSC
(N. 274)
Neutropenia
Grado 3-4 (%)
9,4
0
0
0
Diarrea
Grado 3-4 (%)
21,2
1,7
0
0
Mortalità entro 30
giorni/correlata al
trattamento (%)
0
0
0
0
Cunningham et al, 2004; Jonker et al, 2007
TOSSICITA’ GENERALE DEL CETUXIMAB IN
COMBINAZIONE CON REGIMI DI CHEMIOTERAPIA
NEGLI STUDI RANDOMIZZATI
Linea di
terapia
EPIC
CRYSTAL
OPUS
II inea
I linea
I linea
Trattamento
CetI/Iri
(N. 648)
Iri
(N. 650)
Cet/Folfiri
(N. 599)
Folfiri
(N. 602)
Cet/Folfox
(N. 169)
Folfox
(168)
Neutropenia
Grado 3-4 (%)
31,8
25,4
26,7
23,3
27,6
31,5
Diarrea
Grado 3-4 (%)
28,4
15,7
15,2
10,5
7,1
6,0
Mortalità entro
30 giorni/
trattamento
correlata (%)
2,3
0,3
0,8
1,0
0,6
0,6
Van Cutsem et al, 2007; Bokemeyer et al, 2007; Sobrero et al, 2008
TOSSICITA’ FARMACO-SPECIFICA
TOSSICITA’ CUTANEA
TOSSICITA’ CUTANEA
Reazioni cutanee si osservano in circa l’80% dei
pazienti trattati con cetuximab
Nel’80-90% dei casi si presentano di grado lievemoderato
EVIDENZA DI RASH CUTANEO NEGLI
STUDI RANDOMIZZATI
Bond
Cet/Iri
(N. 218)
Bond
Cet
(N. 111)
NCIC CTG
CO.17
Cet + BSC
(N. 288)
EPIC
Cet/Iri
(N. 648)
CRYSTAL
Cet/Folfiri
(N. 599)
OPUS
Cet/Folfox
(N. 169)
Linea di
terapia
Pretrattati
Pretrattati
Pretrattati
II inea
I linea
I linea
Tutti i gradi
(%)
80
80
88,6
76,3
NR
NR
Grado 3-4
(%)
9,4
5,2
11,8
8,2
18,7
14,1
Causa di
interruzione/
riduzione di
dose (%)
NR
NR
NR
4,4
NR
NR
NR= non riportato
Cunningham et al, 2004; Jonker et al, 2007; Van Cutsem et al, 2007; Bokemeyer et al,
2007; Sobrero et al, 2008
TOSSICITA’ CUTANEA
Reazioni cutanee si osservano in circa l’80% dei
pazienti trattati con cetuximab
Nel’80-90% dei casi si presentano di grado lievemoderato
La presenza e/o l’intensità delle reazioni cutanee si
correlano con l’efficacia del trattamento
CORRELAZIONE TRA RASH CUTANEO E RISPOSTE
OBIETTIVE IN PAZIENTI PRE-TRATTATI
Studio Bond (Cunningham et al, NEJM 351: 337-345, 2004)
Cetuximab + Irinotecan
(N.118)
Eruzione acneiforme
Cetuximab monoter.
(N. 111)
nessuna vs gr 1 o 2 vs gr 3 o 4
p
0,001
Risposte obiettive
Nessuna
8/48 (16,7%)
2/28 (7,1 %)
Grado 1 o 2
29/148 (19,6%)
9/79 (11,4 %)
Grado 3 o 4
13/22 (59.1%)
1/4 /25,0 %)
Reazione cutanea
nessuna vs gr 1 o 2 vs gr 3 o 4
Risposte obiettive
Nessuna
2/32 (6,3%)
0/19 (0)
Grado 1 o 2
32/157 (20,4%)
110/86 (1,6%)
Grado 3 - 4
16/29 (55,2%)
2/6 (33,3%)
<0,001
CORRELAZIONE TRA RASH CUTANEO E
SOPRAVVIVENZA IN PAZIENTI PRE-TRATTATI
Studio NCIC CTG CO.17 (Jonker et al, NEJM 357: 2040-2048, 2007)
Cetuximab + BSC (N. 287)
Eruzione acneiforme
(N.)
Sopravvivenza
(mesi)
Nessuna
32
2,6
Grado 1
115
4,8
Grado 2-3
136
8,4
Eruzione
acneiforme
HR
p
Gr 2-3 vs 0
0,33
<0,001
Gr 1 vs 0
0,61
<0,02
Gr 2-3 vs 1
0,54
<0,001
Esclusi dall’analisi 4 pazienti con sopravvivenza <1 mese
CORRELAZIONE TRA RASH CUTANEO E PFS IN I LINEA
Studio CRYSTAL (Van Cutsem et al, ASCO 4000 A, 2007)
1.00
Skin reaction grade 3*, n=112
Skin reaction grade 2, n=243
Skin reaction grade 0 or 1, n=244
FOLFIRI + Cetuximab (N. 599)
PFS
(mesi)
0-1
244
5,4
2
243
9,4
3
112
11,3
PFS estimate
Eruzione
acneiforme
Grado
N.
0.75
11.3
mo
9.4 mo
5.4 mo
0.50
0.25
0.00
0.0
2.5
5.0
7.5
10.0
12.5
Progression-free survival time (months)
*There were no grade 4 skin reactions
15.0
17.5
20.0
CORRELAZIONE TRA RASH CUTANEO E PFS IN I LINEA
Studio CAIRO 2 (Punt et al, ASCO 4011 A, 2008)
Arm A
(N. 366)
Arm B
(N. 365)
Eruzione cutanea
acneiforne G 1-3
4%
84%
Eruzione cutanea
acneiforme G 3
0,5%
25%
STUDIO DI FASE I-II DI DOSE-ESCALATION
EVEREST STUDY
(Tejpar et al, 4037 A, ASCO 2007)
Arm A
Standard Cetuximab
250 mg/m2/sett
Cetuximab 400 mg/m2
→ 250 mg/m2/sett +
Irinotecan
G 22
No tossicità
cutanea >1
Arm B
Dose escaltion
Aumento di dose di 50
mg/m2 ogni 2 sett. fino ad
un massimo di
500 mg/m2
Arm C
Cetuximab
250 mg/m2/sett
STUDIO DI FASE I-II DI DOSE-ESCALATION
EVEREST STUDY
(Tejpar et al, 4037 A, ASCO 2007)
Randomizzati
Non
randomizzato
Arm A
Standard
(N. 45)
Arm B
Dose escalation
(N. 44)
Arm C
Standard
(N. 68)
RP (%)
16
30
25
SD (%)
42
41
37
DCR (%)
58
71
62
PFS (mesi)
3,9
4,8
4,7
OS (mesi)
10
8,6
8,7
STUDIO DI FASE I-II DI DOSE-ESCALATION E
CORRELAZIONE CON LO STATO DI K-RAS
EVEREST STUDY
(Tejpar et al, 4001 A, ASCO 2008)
Response Rate (%)
Arm A
Standard
Arm B
Dose
escalation
K-RAS wt
4/19
(21%)
13/28
(46,4%)
K-RAS mt
0/19
0/11
Nessun paziente con K-RAS mt
presenta una risposta obiettiva
sia nel trattamento standard che
nella dose escalation
La dose escalation nei pazienti
con K-RAS mt non incrementa il
response rate
ANATOMIA DELLA CUTE E DEL FOLICOLO PILIFERO
Granuli
cheratolialini
Granuli cheratoialini
Pelo
Strato
corneo
Epidermide
EGFR
Cellula
basale
Vasi
sanguigni
Monocita
Macrofag
i
Membrana
basalei
Derma
Ipoderma
i
Tesuto
adiposo
Tesuto
adiposo
Lacouture, Nature Rewiews, 2006
L’epidermide è composto per il
90% da cheratociti che esprimono
EGFR in alta concentrazione negli
strati basale e sovrabasale
Lo strato basale ed il follicolo
pilifero contengono stem cells
proliferanti che si differenziano in
cheratociti,
che
migrano
in
superficie formando lo strato
corneo
II rivestimento del follicolo pilifero
è contiguo con lo strato basale, e
ne
condivide le proprietà
biochimiche e l’alta espressione di
EGFR
RUOLO DELL’EGFR NELLA
FISIOPATOLOGIA DELLA CUTE
Stimolazione della crescita dell’epidermide
Inibizione della differenziazione
Accelerazione della guarigione delle ferite
Stimolazione della migrazione dei cheratociti
tramite le α2-integrine
Attivazione del turnover del fosfatidil-inositolo
Attivazione della fosfolipasi A2 e successivamente
dell’acido arachidonico e della prostaglandina E2
Stimolazione della vasocostrizione
Formazione di diacil-glicerolo
EFFETTI CUTANEI DELL’INIBIZIONE DELL’EGFR
a. Prima del trattamento lo strato basale mostra
espressione di EGFR fosforilato, MAPK e Ki67, e lo
strato sovrabasale di EGFR fosforilato, p27e KRT1
b. Durante il trattamento con EGFR-inibitori, l’EGFR
fosforilato è assente in tutte le cellule dell’epidermide
e l’espressione di MAPK è ridotta. L’inibizione di
EGFR nei cheratociti basali induce l’arresto della
crescita
e la prematura differenziazione, che si
evidenzia con l’upregulation di p27, KRT1 e STAT3
nello strato basale
c.
Il rilascio di
fattori chemotattici di cellule
infiammatorie (CXCLs, CCLs) produce il reclutamento
di leucociti che liberano enzimi determinando
apoptosi e danno tessutale,
con conseguente
apotposi dei cheratociti
e dilatazione
dei vasi
sanguigni
d. Si evidenzia una riduzione dello spessore
dell’epidermide con un sottile strato corneo che
manca della caratteristica configurazione “bashetweave”, indicativa di differenziazione abnorme
Lacouture, Nature Rewiews, 2006
REAZIONE CUTANEA INDOTTA DA EGFR-INIBITORI
EGFRinibitore
Arresto della crescita e
della migrazione e apoptosi
Espressione di fattori
chemotattici
Abnorme maturazione e
differenziazione
Reclutamento di cellule
infiammatorie
Danno cutaneo
Xerosi e prurito
Fragilità
Lacouture, Nature Rewiews, 2006
Pustole/papule
Infiammazione periungueale
Alterazione del pelo
e del letto ungueale
TIPOLOGIA DELLE LESIONI
CUTANEEE
Eruzione acneiforme
Xerosi
Alterazioni ungueali (paronichia)
Alterazioni dei peli
Iperpigmentazione
Teleangectasia
NCI-CTCAE 3.0 TOSSICITA’ DERMATOLOGICA
Grado1
Grado 2
Grado 3
Grado 4
Grado 5
Secchezza
cutanea
Asintomatica
Sintomatica, non
interferisce con ADL
Interferisce con
ADL
-
-
Modificazioni
ungueali
Alterazioni del
colore, coilonichia,
infossamento
Parziale o completa
perdita di unghie; dolore
Interferisce con
ADL
-
-
Prurito
Lieve o localizzato
Intenso o diffuso
Interferisce con
ADL
-
-
Rash/
desquamazione
Eruzione maculare
o papulare o
eritema senza
sintomi associati
Eruzione maculare o
papulare o eritema con
prurito o altri sintomi
associati; desquamazione
localizzata o altre lesioni
che interessano <50%
della superficie corporea
Severa,
eritrodermia
generalizzata o
eruzione maculare,
papulare o
vescicolare;
desquamazione che
interessa >50%
della superficie
corporea
Generalizzata,
esfoliativa,
ulcerativa o
dermatite
bollosa
Morte
Rash/
acneiforme
Non indicato
trattamento
Indicato trattamento
Associato con
dolore, ulcerazione
o desquamazione
-
Morte
ADL= Activies of daily living
ERUZIONE ACNEIFORME
Frequenza/
Tempo di Insorgenza
9 35-90% dei pazienti
910-15% di grado 3
9 Si verifica entro 1
settimana dall’inizio del
trattamento con picco
alla 3a settimana
Caratteristiche patologiche
Effetti associati
9 Papule follicolari in aree
ricche di ghiandole sebacee
(faccia, cuoio capelluto,
collo, tronco
9 Correlata con risposta
al trattamento
9 Pustule sterili →
Pustole/croste confluenti →
ulcerazioni
9 Istologia: iniziale
infiltrazione di T-linfociti;
evoluzione in follicolite
suppurativa neutrofila;
pustole sterili - non
evidenza per batteri e miceti
(S. Aureos, M. Furfur)
(confermato da culture
negative)
9 Edema o
arrossamento facciale
9Sovrainfezione con
Staphilococcus aureus
ERUZIONE ACNEIFORME
ERUZIONE ACNEIFORME
XEROSI
Frequenza/
Tempo di Insorgenza
935% dei pazienti
Caratteristiche
patologiche
Effetti associati
9 Secchezza e
desquamazione →
eczema cronico secco
(specialmente nelle aree
con eruzione acneiforme)
9 Sovrainfezione con
Staphilococcus aureus
9 Fissurazione delle dita
di mani e piedi
9 Fragilità della cute
9 Secchezza delle
mucose (bocca, naso,
vagina)
XEROSI
ALTERAZIONI UNGUEALI
Frequenza/
Tempo di Insorgenza
9>10% dei pazienti
Caratteristiche
patologiche
9Paronichia (che
interessa soprattutto
9Si riscontra di solito
le dita dei piedi, e
in pazienti che ricevono principalmente il I dito)
un trattamento per un
periodo >2 mesi
9 Causata
principalmente
dall’infiammazione
Effetti associati
9 Lenta crescita delle
unghie
9 Infezione
secondaria
9 Granuloma
piogenico in
vicinanza delle
unghie
ALTERAZIONI UNGUEALI
ALTERAZIONI DEI PELI
Frequenza/
Tempo di Insorgenza
9 Progressiva
comparsa con il
prolungamento del
trattamento (dopo
alcuni mesi)
Caratteristiche
patologiche
Effetti associati
9 Allungamento e
Meno di frequente
ispessimento delle ciglia
(tricomegalia)
9Lenta crescita dei
capelli
9 Capelli sottili
9 Lenta crescita della
barba
9 Sopracciglia
ispessite
9Peluria facciale
ALTERAZIONI DEI PELI
IPERPIGMENTAZIONE
Frequenza/
Tempo di Insorgenza
Caratteristiche
patologiche
9Concide con
9 Post-infiammatoria
l’eruzione acneiforme e
l’insorgenza di eczema
Effetti associati
9 Può essere
incrementata
dall’esposizione
solare
IPERPIGMENTAZIONE
TELANGECTASIA
Frequenza/
Tempo di Insorgenza
9 Coincide con le
aree di eruzione
acneiforme
9 Graduale
regressione dopo
mesi
Caratteristiche
patologiche
9 Dilatazione dei vasi
capillari
Effetti associati
TELANGECTASIA
TRATTAMENTO DELLA TOSSICITA’
CUTANEA
Molto importante per la compliance
paziente alla terapia con cetuximab
del
Comunicazione con il paziente
Approccio multidisciplinare
Trattamento basato sull’esperienza (un solo
clinical trial pubblicato)
Gestione di solito maneggevole e non
frequente causa di interruzione del trattamento
Modificazione del dosaggio
MISURE PREVENTIVE GENERALI
Idratazione massima della cute (olii da
bagno/doccia)
Uso di acqua tiepida
Impiego di emollienti (su arti, mani, piedi)
Tocoferolo acetato olio o gel
Evitare scarpe strette
Protezione solare
Frequenti controlli
TRATTAMENTO DELL’ERUZIONE ACNEIFORME
TRATTAMENTO TOPICO
Gel o crema a base di metronidazolo,
clindamicina, benzoilperossido)
eritromicina,
Soluzioni di acido salicilico
Crema al mentolo o lavaggi con amido di riso per il prurito
Evitare corticosteroidi e retinoidi
TRATTAMENTO ORALE
Tossicità grado 2 minociclina 100 mg/die, doxiciclina 100
mg/die, vinociclina 100 mg/die, limeciclina 300 mg/die;
Tossicità di grado 3: aumento della dose degli stessi farmaci
per un breve periodo
Antibiotici anti-S.aureous in caso di sovrainfezione
Anti-istaminici in caso di prurito
Evitare corticosteroidi
TRATTAMENTO DELLA XEROSI, FISURAZIONI,
ECZEMA
Misure generali
Emollienti
Olio di mandorle, preparati a base di
polietilenglicoli (PEG) o soluzioni a base di salicilati
per via topica per le fissurazioni
Corticosteroidi per uso topico per brevi periodi (12 settimane) per l’eczema
Antibioticoterapia per via topica o orale per le
sovrainfezioni
TRATTAMENTO DELLA PARONICHIA
Misure generali (evitare scarpe strette)
Lavaggi con antisettici
Paste essiccanti contenenti antisettici, antifungini
e corticosteroidi
Trattamento con nitrato di argento o alluminio
esaidrato per il granuloma piogenico
Antibioticoterapia per os per sovrainfezione da S.
aureus
Farmaci anti-infiammatori per os per il dolore
TRATTAMENTO DELLE ALTERAZIONI DEI PELI,
IPERPIGNETAZIONE E TELEANGECTASIE
ALTERAZIONI DEL PELO
Taglio delle ciglia
IPERPIGMENTAZIONE
Protezioine solare
Si riduce spontaneamente ma molto lentamente
TELEANGECTASIE
Si riducono spontaneamente in alcuni mesi
STUDIO RANDOMIZZATO DI PROFILASSI DELL’ERUZIONE ACNEIFORME
CON MINOCICLINA ORALE E TAZOROTENE PER USO TOPICO
(Scope et al, JCO 25: 5390-5396, 2007)
24 paz. trattati con Minociclina 100 mg/die os
ƒ 12 paz. Tazarotene 0,05% crema 2 volte al giorno sulla emi-faccia sn
ƒ 12 paz. Tazarotene 0,05% crema 2 volte al giorno sulla emi-faccia dx
dal giorno 1 del trattamento con cetuximab per 8 settimane
48 pazienti con
CCRM che
iniziano terapia
con cetuximab
24 paz. trattati con placebo os
ƒ 12 paz. Tazarotene 0,05% crema 2 volte al giorno sulla emi-faccia sn
ƒ 12 paz. Tazarotene 0,05% crema 2 volte al giorno sulla emi-faccia dx
dal giorno 1 del trattamento con cetuximab per 8 settimane
Obiettivo
primario
N.lesioni
facciali al
termine delle 8
sett. di
trattamento
Obiettivi
Secondari
N. lesioni
facciali a 4
sett.
Effetto del
tazorotene sul
n. delle lesioni
facciali
STUDIO RANDOMIZZATO DI PROFILASSI DELL’ERUZIONE ACNEIFORME
CON MINOCICLINA ORALE E TAZOROTENE PER USO TOPICO
(Scope et al, JCO 25: 5390-5396, 2007)
La profilassi con minociclina orale riduce la severità
dell’eruzione acneiforme nel primo mese di trattamento con
cetuximab
IL tazarotene topico non è raccomandato (risulta associato a
significativa irritazione cutanea, causa di interruzione in 1/3
dei pazienti)
TOSSICITA’ FARMACO-SPECIFICA
IPOMAGNESEMIA
IPOMAGNESEMIA ASPETTI FISIOPATOLOGICI
L’EGFR è fortemente espresso nel rene,
particolarmente
nella
porzione
ascendente
dell’ansa di Henle, dove il 70% del Mg2+ filtrato
viene riassorbito
L’EGF regola il riassorbimento del renale del Mg2+,
regolando l’attività della proteina TRPM6 (Transient
Receptor Potential Cation Channel, subfamily M)
E’ stato ipotizzato che il blocco dell’EGFR possa
interferire con il trasporto del Mg2+, determinando
così ipomagnesemia
IPOMAGNESEMIA
Prima segnalazione nel 2005 (JNCI 97: 1221-1124,
2005, Brief Communication “Cetuximab therapy and
Symptomatic Hypomagnesemia”,)
Non ancora definito se interessa tutti i pazienti o
solo un sottogruppo
Non si accompagna di solito ad evidenza clinica, e
solo occasionalmente a marcata fatigue
Il trattamento consiste nella supplementazione con
solfato di magnesio ev o formulazione di magnesio
per os
La riduzione precoce dei livelli di magnesio è stata
valutata come fattore predittivo di efficacia ed
outcome
IPOMAGNESEMIA COME FATTORE PREDITTIVO DI
EFFICACIA
(Vincenzi et al, Clin Cancer Res 14: 4219-4224, 2008)
• 68
pazienti con CCRM
sottoposti in III linea a terapia
con irinotecan + cetuximab
• Una riduzione >20% dei
livelli di Mg rispetto al valore
basale tra la 1a e la 3a
settimana dopo la prima
infusione
rappresenta
un
fattore predittivo di risposta
•RR
25,6% (11/43) nei pazienti
con livelli di Mg ridotti ≤20%
vs 64% (16/25) nei pazienti con
livelli di Mg ridotti >20% ,
p=0,004
IPOMAGNESEMIA NEGLI STUDI
RANDOMIZZATI
Bond
Cet/Iri
(N. 218)
Bond
Cet
(N. 111)
NCIC CTG
CO.17
Cet + BSC
(N. 288)
EPIC
CetI/Iri
(N. 648)
CRYSTAL
Cet/Folfiri
(N. 599)
OPUS
Cet/Folfox
(N. 169)
Linea di
terapia
Pretrattati
Pretrattati
Pretrattati
II inea
I linea
I linea
Tutti i gradi
(%)
NR
NR
55,3
33,8
NR
NR
Grado 3-4
(%)
NR
NR
5,8
3,3
1,8
1,0
NR= non riportato
Cunningham et al, 2004; Jonker et al, 2007; Van Cutsem et al, 2007; Bokemeyer et al,
2007; Sobrero et al, 2008
TOSSICITA’ FARMACO-SPECIFICA
REAZIONI INFUSIONECORRELATE
REAZIONI INFUSIONE-CORRELATE NEGLI
STUDI RANDOMIZZATI
Bond
Cet/Iri
(N. 218)
Bond
Cet
(N. 111)
NCIC CTG
CO.17
Cet + BSC
(N. 288)
EPIC
Cet/Iri
(N. 648)
CRYSTAL
Cet/Folfiri
(N. 599)
OPUS
Cet/Folfox
(N. 169)
Linea di
terapia
Pretrattati
Pretrattati
Pretrattati
II inea
I linea
I linea
Tutti i gradi
NR
NR
20,5
NR
NR
NR
Grado 3-4
(%)
0
3,5
4,5
1,4
2,3
4,1
NR= non riportato
Cunningham et al, 2004; Jonker et al, 2007; Van Cutsem et al, 2007; Bokemeyer et
al, 2007; Sobrero et al, 2008
REAZIONI INFUSIONE-CORRELATE (IRR)
NELLO STUDIO MABEL
(Siena et al, 4137 A, ASCO 2007; Wilke JCO 26, October 14, 2008)
Premedicazione
Premedicazione
Totale
con anti-istaminici con anti-istaminici
premedicazione
(N. 422)
+ corticosteroidi con anti-istaminici
(N. 700)
(N. 648)
Ogni IRR
108 (25,6%)
67 (9,6%)
175 (15,6%)
IRR Cetuximabcorrelate
92 (21,8%)
50 (7,1%)
142 (12,7%)
IRR Grado 3-4
20 (4,7%)
7 (1,0%)
27 (2,4%)
PFS
13,1 sett.
16,1 sett.
14,3 sett.
OS
9,0 mesi
9,2 mesi
9,2 mesi
ALTERAZIONI EPATICHE
RESEZIONE DI METASTASI EPATICHE IN STUDI RANDOMIZZATI CON
REGIMI DI CHEMIOTERAPIA IN COMBINAZIONE CON CETUXIMAB
Regime
N.
RR
(%)
Resezione
metastasi (%)
Autore
2,5
4,5 epatiche
6
9,8 epatiche
Van
Cutsem,
2007
Van
Cutsem,
2008
Pazienti non selezionati
FOLFIRI
599
38,7
FOLFIRI + Cet
599
46,9
FOLFIRI
KRASwt
176
43
NR
FOLFIRI + Cet
KRASwt
172
59
NR
FOLFOX4
168
35,7
2,4
FOLFOX4 + Cet
169
45,6
4,7
FOLFOX4
KRASwt
73
37
NR
FOLFOX4 + Cet
KRASwt
61
61
NR
FOLFOX6 + Cet
52
85
37
FOLFIRI + Cet
53
66
34
Bokemeyer,
2007
Bokemeyer,
2008
Pazienti selezionati
Folprecht,
2008
ALTERAZIONI EPATICHE DOPO RESCUE CON
CETUXIMAB NEL CCR CON METASTASI EPATICHE
In modelli animali dopo epatectomia
la terapia con anti-VEFR2 riduce
lievemente la rigenerazione epatica,
mentre la terapia con anti-EGFR non
ha effetto sulla rigenerazione epatica
(Van Buren et al, JCO 26: 1836-1842,
2008)
p <0,02
p >0,1
• 151
pazienti
con metastasi
epatiche da CCR non-resecabili,
resistenti ad iniziale CHT e trattati
con regimi contenenti cetuximab
(Adam et al, JCO 25: 4593-4602,
2007)
• 27 pazienti resecati
• Alterazioni patologiche epatiche in
9 pazienti (36%) non correlate al
cetuximab
Non aspetti
patologici
64%
Steatosi
16%
Lesioni vascolari
20%
CONCLUSIONI
L’introduzione del cetuximab in regimi di chemioterapia
determina un modesto aumento della tossicità generale,
limitato alla diarrea nella combinazione con irinotecan
La tossicità cutanea, che rappresenta la principale tossicità
specifica, richiede un’attenta informazione del paziente e
idonee misure di controllo; risulta di solito maneggevole e
solo raramente è causa di sospensione del trattamento
L’ipomagnesemia presenta un assai modesto impatto clinico
Le reazioni infusione-correlate di grado 3-4 utilizzando una
profilassi con anti-istaminici e corticosteroidi si riducono
all’1%
Il trattamento con regimi contenenti cetuximab in pazienti
sottoposti a resezione di metastasi epatiche non determina
un aumento di alterazioni patologiche epatiche o di
complicanze post-operatorie