La sclerodermia in età pediatrica: aspetti clinici e novità terapeutiche
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La sclerodermia in età pediatrica: aspetti clinici e novità terapeutiche
Luglio-Settembre 2014 • Vol. 44 • N. 175 • Pp. 145-152 reumatologia pediatrica La sclerodermia in età pediatrica: aspetti clinici e novità terapeutiche Francesco Zulian, Roberta Culpo, Giorgia Martini Dipartimento di Pediatria, Università di Padova Riassunto La Sclerodermia Giovanile comprende un gruppo di condizioni che determinano abnorme fibrosi, sono per lo più croniche e su base autoimmune e colpiscono principalmente la cute, ma anche articolazioni, vasi sanguigni e organi interni. Ne esistono due forme: la Sclerosi Sistemica (SS), che colpisce cute e organi interni, e la Sclerodermia Localizzata (SL), conosciuta anche con il termine “morfea”, che è limitata alla cute. In età pediatrica la Sclerodermia Localizzata è più frequente rispetto alla forma sistemica e si manifesta come lesioni costituite da tessuto fibrotico che coinvolgono la cute e, estendendosi al tessuto sottocutaneo, arrivano a quadri più gravi che possono causare deformità con conseguenze funzionali ed estetiche. La classificazione attualmente più accreditata suddivide la SL in cinque sottotipi: morfea circoscritta o a placche, nelle sue varianti superficiale e profonda, sclerodermia lineare, morfea generalizzata, morfea pansclerotica e forme miste. Il trattamento con metotrexate a basse dosi rappresenta la scelta terapeutica più efficace per la maggior parte di queste forme. La Sclerosi Sistemica è una malattia sistemica cronica del tessuto connettivo. È caratterizzata da ispessimento e indurimento della cute, associato a fibrosi di organi interni come esofago, intestino, cuore, polmoni e reni, e ad artrite e miosite. L’esordio in età pediatrica è molto raro e consiste nel fenomeno di Raynaud e nell’indurimento cutaneo. Non esiste al momento attuale una terapia sicuramente efficace per questa forma che tuttavia, rispetto alle forme dell’età adulta, presenta una prognosi più favorevole. Summary Juvenile Scleroderma includes a group of chronic conditions that cause abnormal fibrosis and involve not only the skin but also the joints and internal organs. They essentially include two varieties, Juvenile Localized Scleroderma (JLS) and Juvenile Systemic Sclerosis (JSS). Juvenile localized scleroderma, also known as morphea, is the more frequent subtype of scleroderma in childhood. It comprises a group of distinct conditions which involve the skin and subcutaneous tissues. They range from very small plaques of fibrosis involving only the skin, to diseases which may cause significant functional and cosmetic deformity. According to the more recent classification we recognize five main subtypes: circumscrobed morphea, linear scleroderma, generalized morphea, pansclerotic morphea and the mixed variety. Methotrexate represents the treatment of choice for the more aggressive subtypes. Juvenile systemic sclerosis is quite rare and involves both skin and internal organs. Up to now, no treatment showed a proven efficacy. Unlike adults, children with JSS show a significantly less frequent involvement of the internal organs and a slightly better outcome as far as mortality and morbidity. Metodologia della ricerca bibliografica La ricerca degli articoli rilevanti degli ultimi 5 anni è stata effettuata sul motore di ricerca PubMed, utilizzando le parole chiave: “neonate OR children OR adolescent AND scleroderma, scleroderma AND morphea AND therapy, scleroderma AND morphea AND outcome”. Sono stati inclusi solo gli articoli in lingua inglese. molteplici condizioni che coinvolgono variamente la pelle e il tessuto sottocutaneo. Sebbene i processi patogenetici conducano allo stesso tipo di danno tessutale e vi siano similitudini o sovrapposizioni in alcune caratteristiche cliniche, è molto probabile che all’interno di questo sottogruppo l’eziologia di alcune forme sia differente. Infatti, alcuni tipi di SL sono relativamente miti e autolimitanti, altri sono estesi, severi e difficili da controllare. Introduzione Epidemiologia Con il termine Sclerodermia Giovanile si comprendono condizioni cliniche diverse, il cui elemento comune è la presenza di un indurimento cutaneo. La Sclerodermia, sia in età pediatrica che in età adulta, si suddivide in due forme: la Sclerodermia Localizzata (SL) e la Sclerosi Sistemica (SS). La forma localizzata, in cui il processo patologico è prevalentemente limitato alla cute e ai tessuti sottostanti, è la più frequente in età pediatrica, mentre la forma sistemica, caratterizzata da interessamento di organi interni, è più rara. Sebbene la SL sia una malattia rara, in età pediatrica è molto più comune della SS, con un rapporto di almeno 10:1. È stata riportata un’incidenza di 1 caso su 100.000 soggetti di età <18 anni ed una prevalenza di circa 50 casi/100.000 soggetti < 18 anni (Peterson LS, et al. 1997) Un pediatra ha quindi la possibilità di vedere, nel corso della sua carriera, almeno 1-2 casi di SL. Come in molte altre malattie del tessuto connettivo, la SL è nettamente prevalente nel sesso femminile con un rapporto F:M pari a 2-3:1. Per quanto riguarda la frequenza dei singoli sottotipi, la forma lineare risulta di gran lunga la più frequente, interessando circa il 65% dei pazienti, seguita dalla morfea circoscritta (o a placche) (26%), dalla morfea generalizzata (7%) e dalla morfea profonda (2%) (Zulian F, et al. 2006). Sclerodermia localizzata La SL, è la forma più frequente in età pediatrica. Essa comprende 145 F. Zulian, R. Culpo, G. Martini Tabella I. Classificazione della sclerodermia localizzata giovanile (International Consensus Conference, Padova 2004) (da Laxer et al., 2006). TIPO PRINCIPALE Morfea circoscritta SOTTOTIPO DESCRIZIONE a. superficiale Aree circoscritte ovali o rotondeggianti di indurimento limitate all’epidermide e al derma, spesso con alterata pigmentazione ed alone eritematoso violaceo (lilac ring). Possono essere singole o multiple. b. profonda Aree circoscritte ovali o rotondeggianti di indurimento cutaneo profondo che interessa il tessuto sottocutaneo fino alla fascia e può coinvolgere il muscolo sottostante. Possono essere singole o multiple. a. tronco/arti Indurimento lineare che interessa il derma, il tessuto sottocutaneo e, a volte, il tessuto muscolare e l’osso sottostante a livello del tronco e/o degli arti. b. capo Variante En coup de sabre (ECDS). Indurimento lineare che coinvolge la parte superiore del volto e/o il cuoio capelluto e a volte anche il tessuto muscolare e l’osso sottostante. Variante Parry Romberg o Atrofia Emifacciale Progressiva. Perdita di tessuto che interessa un emivolto, può coinvolgere il derma, il tessuto sottocutaneo, il tessuto muscolare e l’osso. La cute sovrastante è mobile. Morfea generalizzata Indurimento cutaneo che inizia in placche singole (4 o più e di diametro maggiore di 3 cm) che diventano confluenti e interessano almeno 2 di sette siti anatomici (testa-collo, estremità superiore destra, estremità superiore sinistra, estremità inferiore destra, estremità inferiore sinistra, tronco anteriore, tronco posteriore). Morfea pansclerotica Interessamento circonferenziale di uno a più arti che coinvolge la cute, il tessuto sottocutaneo, il tessuto muscolare e l’osso. Le lesioni possono interessare altre aree, senza coinvolgimento degli organi interni. Morfea mista Combinazione di due o più dei precedenti sottotipi. L’ordine dei sottotipi concomitanti, specificato tra parentesi, segue la predominanza di rappresentazione nel singolo paziente [es. Mista (lineare-circoscritta)] Sclerodermia lineare Patogenesi L’eziologia e la patogenesi della SL non sono ben note. Studi anatomo-patologici, condotti su cute e sottocute di pazienti con SL, hanno dimostrato che nelle fasi iniziali sono presenti edema e ipervascolarizzazione, successivamente compaiono un abnorme deposito di collagene, perdita degli annessi cutanei e atrofia cutanea. Alcune evidenze clinico-laboratoristiche, quali l’alta prevalenza di anticorpi antinucleo e la presenza di infiltrato linfocitario alla biopsia, suggeriscono una genesi autoimmune. Tra le varie ipotesi trovano spazio inoltre alcuni agenti infettivi, quali il virus di Epstein-Barr o la Borrelia Burgdorferi, spirocheta responsabile della malattia di Lyme, o traumi accidentali. Una storia positiva per traumi recenti è stata infatti riportata in circa il 13% dei pazienti con SL (Zulian et al. 2006) ma il meccanismo con cui il trauma contribuisca a sviluppare la Sclerodermia non è ancora chiaro. Classificazione e manifestazioni cliniche Figura 1. Morfea circoscritta superficiale periombelicale. Nel tempo, varie classificazioni della SL sono state proposte. La più recente e probabilmente più utilizzata, introdotta da un gruppo internazionale di lavoro comprendente pediatri, dermatologi e reumatologi ed in fase di validazione, suddivide la SL in cinque sottotipi: morfea circoscritta, nelle sue varianti superficiale e profonda, sclerodermia lineare, morfea generalizzata, morfea pansclerotica e forme miste (Tab. I) (Laxer e Zulian, 2006). La morfea circoscritta superficiale (Fig. 1) si manifesta come chiazze di ispessimento ovali o tonde di diametro di almeno 1 centimetro che coinvolgono la cute e il tessuto sottocutaneo e sono più comunemente localizzate sul tronco. Generalmente le lesioni appaiono inizialmente come aree di indurimento della cute e del sottostante tessuto sottocutaneo con bordi eritematosi (lilac ring). Segue un progressivo processo di ipo- iperpigmentazione secondaria. In alcuni casi, con il passare del tempo, si osserva una spontanea riduzione dell’ispessimento cutaneo a livello delle lesioni. Nella morfea circoscritta profonda sono coinvolti in maniera predominante gli strati più profondi del derma; a volte la lesione interessa primariamente il tessuto sottocutaneo, risparmiando invece la cute. La sclerodermia lineare (Fig. 2) si manifesta come strie di ispessi- mento cutaneo che generalmente interessano in parte o tutto un arto, ma che possono manifestarsi anche sul tronco o sul volto. Queste lesioni solitamente iniziano con un aspetto infiammatorio di iperemia localizzata: la cute diventa in seguito sclerotica e si manifestano cambiamenti del suo aspetto superficiale con retrazioni o ipotrofia. Con il tempo la sclerosi interessa anche il derma sottostante e la lesione può assumere un aspetto perlaceo, a cui si associano perdita di annessi piliferi e ipoidrosi. Alterazioni della pigmentazione possono variare ampiamente con ipo e/o iperpigmentazione. Le lesioni lineari possono estendersi in modo variabile e, quando interessano strutture articolari, comportano un grave impatto funzionale. Il coinvolgimento del muscolo e delle ossa sottostanti nel processo sclerotico può condurre a un rallentamento o addirittura al blocco di crescita dell’arto colpito. La lesione lineare al volto è comunemente definita “en coup de sabre” (ECDS) (Fig. 3), per la sua somiglianza alla cicatrice che rimane dopo una ferita da colpo di sciabola sulla fronte e sul cuoio capelluto. Tale coinvolgimento che interessa la parte superiore del volto 146 Sclerodermia in età pediatrica Figura 2. Sclerodermia lineare dell’arto inferiore. Figura 3. Sclerodermia lineare del volto. può variare in modo considerevole da un lieve rientramento a una severa atrofia con avvallamento della teca cranica. Spesso si associano alopecia e perdita degli annessi oculari (ciglia, sopracciglia), o alterazioni dell’apparato stomatognatico. Nel 5-8% di questi casi si ha il coinvolgimento del sistema nervoso centrale con epilessia o calcificazioni intracraniche (Zulian et al., 2005). Sono stati inoltre documentati casi di uveite sia isolata che associata al coinvolgimento del SNC, con importanti sequele sulla funzione visiva (Zannin et al., 2007, Blaszczyk e Jablonska, 1999). In alcuni casi, la diffusa disseminazione delle lesioni sclerodermiche inizialmente circoscritte può essere così estesa da portare al quadro descritto come morfea generalizzata, definita dalla presenza di quattro o più lesioni > di 3 cm di diametro in più parti del corpo, che diventano confluenti e coinvolgono almeno due diverse aree corporee (Laxer et al., 2006) (Fig. 4). La morfea pansclerotica si presenta come un indurimento cutaneo diffuso non delimitato da contorno iperemico con coinvolgimento di ampie aree del corpo ed estensione in profondità di fasce e muscoli. Si tratta di una forma rara ma grave in quanto è rapidamente progressiva e invalidante con gravi contratture articolari, ulcere cutanee e occasionalmente fenomeni di autoamputazione (Diaz-Perez JL et al., 1980). Infine, nelle forme miste di SL due o più dei sottotipi precedenti coesistono nello stesso individuo; queste forme sono probabilmente più comuni di quanto si pensi. La SL e la SS sono da molti considerate due espressioni diverse di una stessa malattia. A favore di questa teoria è il fatto che circa un quarto di pazienti con SL può presentare, durante il decorso della malattia, uno o più manifestazioni extracutanee. In uno studio multicentrico internazionale, che ha interessato 750 bambini con SL, sono state riportate manifestazioni extra-cutanee nel 22% dei bambini e il 4% ne presentava più di una (Zulian et al., 2005). Il coinvolgimento articolare è la più frequente complicanza descritta, soprattutto in pazienti con lesione lineare. L’artrite rappresenta la complicanza più frequente (19%), seguita da manifestazioni neurologiche (4%), malattie autoimmuni e fenomeno di Raynaud (3%), malattie vascolari, interessamento oculare, gastrointestinale (2%) e respiratorio (1%). L’artrite può localizzarsi sia a livello di articolazioni coinvolte dalla lesione cutanea sia, occasionalmente, in articolazioni distanti dalla sede della lesione cutanea. Nel 19% dei casi con ECDS è stata documentata la presenza di un significativo coinvolgimento neurologico: episodi di epilessia, cefalea, cambiamenti di comportamento e difficoltà di apprendimento. Sono state anche riportate alterazioni del parenchima cerebrale come calcificazioni, alterazioni della sostanza bianca, malformazioni vascolari o vasculiti. Diagnosi e monitoraggio clinico La diagnosi di SL è essenzialmente clinica, tuttavia possono essere utili alcune indagini di supporto. Gli indici di flogosi possono a volte essere modicamente elevati; in particolare, la VES è elevata all’esordio della malattia in circa il 20% dei pazienti, mentre la proteina C reattiva può essere lievemente elevata solo in alcuni casi, soprattutto nei pazienti con morfea profonda (Zulian F, et al. 2006). La presenza di eosinofilia è stata riscontrata in circa il 15% dei casi in generale. Per quanto riguarda il profilo autoanticorpale, gli anticorpi antinucleo (ANA) sono presenti in circa il 40% dei pazienti e sono più frequenti nelle forme lineari di SL; la positività del fattore reumatoide, a basso titolo, si riscontra nel 20% dei pazienti (Zulian et al., 2006). La biopsia cutanea non è mandatoria per la diagnosi di tutte le forme, tuttavia può risultare utile per una conferma diagnostica nei casi dubbi. Recentemente, nel monitoraggio dei pazienti con SL, è stato introdotto l’uso della termografia a raggi infrarossi (Li et al., 2007), una tecnica non invasiva che rileva le alterazioni della temperatura cu- 147 F. Zulian, R. Culpo, G. Martini Terapia Negli anni sono stati utilizzati molti trattamenti per la SL, sia topici che per via sistemica. Le terapie topiche sono utilizzate nelle forme isolate di morfea circoscritta. Ad oggi i preparati più utilizzati sono quelli a base di corticosteroidi, tacrolimus e derivati della vitamina D (Laxer e Zulian, 2006). Nelle forme di SL in cui esiste un rischio significativo di estensione della malattia e di conseguenti deformità, è necessario intraprendere un trattamento sistemico. Le terapie finora utilizzate includono cortisonici, D-penicillamina, ciclosporina, fototerapia con UVA, analoghi della vitamina D e metotrexate (MTX) (Zulian F, et al. 2006, Laxer e Zulian, 2006). Recentemente, un trial randomizzato controllato in doppio cieco ha testato l’efficacia dell’associazione prednisone-metotrexate a basse dosi, rispetto al solo prednisone (Zulian et al., 2011). I risultati hanno dimostrato che il metotrexate è efficace in oltre due terzi dei pazienti trattati. Lo schema più diffuso di trattamento prevede l’utilizzo di MTX alla dose di 10-15 mg/m2/settimana, associato a prednisone per os (1 mg/kg/die per 3 mesi poi scalato fino alla sospensione) o a metilprednisolone endovena in boli (IVMP 20-30 mg/Kg/die per 3 giorni al mese per 3 mesi). Molti pazienti mostrano una risposta entro 2-4 mesi dall’inizio della terapia e gli effetti collaterali (nausea, irritabilità, dispepsia) sono di solito di modesta entità e presenti solo nelle fasi iniziali del trattamento. Nei pazienti che non rispondono a tale trattamento, un’alternativa promettente sembra essere costituita dal micofenolato mofetil (Martini et al., 2009). Figura 4. Morfea generalizzata. tanea correlate all’attività di malattia e al rischio di ulteriore danno tessutale. Questa tecnica ha mostrato un’alta sensibilità per lesioni clinicamente attive e un’alta riproducibilità tra diversi operatori (Martini, et al., 2002, Howell et al., 2000). Lo Skin Score Computerizzato (CSS) è un altro utile strumento di monitoraggio clinico della malattia (Zulian et al., 2007). Consiste nell’ottenere un’immagine della lesione, attraverso l’applicazione di un film adesivo trasparente sulla cute del paziente e il successivo rilievo dei bordi con un pennarello indelebile. Di tale immagine, successivamente digitalizzata, è possibile calcolare con esattezza l’area della lesione, che può essere rapportata all’area di superficie corporea (BSA) del paziente. Il rapporto tra l’area della lesione e la BSA (Skin Score Computerizzato Ponderato) ripetuto nei controlli successivi permette di valutare l’estensione o meno delle lesioni in modo indipendente dall’incremento della superficie corporea che avviene durante lo sviluppo fisico del paziente pediatrico (Zulian et al., 2007). Altri approcci per la diagnosi e il monitoraggio clinico si avvalgono delle moderne tecniche di imaging. L’ecografia ad alta frequenza sembra rappresentare una tecnica molto valida nel monitoraggio di questi pazienti soprattutto se associata al color Doppler che permette di apprezzare, oltre alle variazioni di spessore e di ecogenicità del derma correlate con i vari stadi della lesione, anche le variazioni di flusso sanguigno espressione di infiammazione (Li et al., 2007). La RMN è un utile supporto nella gestione clinica in particolare quando si sospetti un coinvolgimento del SNC e dell’occhio, ma è in grado anche di dimostrare l’effettiva profondità delle lesioni cutanee, dato estremamente utile nel sospetto di coinvolgimento osseo (Schanz et al., 2011). 148 Sclerosi sistemica La SS giovanile è una condizione cronica che interessa il tessuto connettivo; è caratterizzata da ispessimento e indurimento simmetrico della cute variabilmente accompagnati da sclerodattilia, ulcere digitali, fibrosi degli organi interni (specialmente tratto intestinale, cuore, polmone e rene), artrite e miosite. L’esordio in età pediatrica è molto raro, costituendo circa il 10% di tutte le forme di sclerodermia “giovanili”. La SS si può suddividere in tre sottotipi: la forma diffusa, la forma limitata e le forme overlap. La prima è caratterizzata da una sclerosi cutanea diffusa, che coinvolge gli arti sia prossimalmente che distalmente ed è associata ad un interessamento precoce e severo degli organi interni; la seconda, denominata in passato con il termine CREST (Calcinosi, Raynaud, Esofago, Sclerodattilia e Teleangiectasie) ha invece un decorso più favorevole, interessando principalmente la cute della parte distale degli arti e tardivamente e in maniera incostante gli organi interni; le forme overlap o da sovrapposizione sono invece caratterizzate dalla coesistenza di segni e sintomi tipici di altre connettiviti qulai la dermatomiosite e il lupus eritematoso sistemico. Caratteristiche cliniche La SS presenta un andamento cronico e l’esordio della malattia è frequentemente insidioso, con un intervallo medio tra la comparsa del primo segno clinico e la diagnosi di circa 2 anni (Scalapino et al., 2006, Martini et al., 2006). Le casistiche pediatriche risultano scarse, per cui non è facile stabilire l’esatta prevalenza riguardo a manifestazioni cliniche, decorso e prognosi (Schanz et al., 2011; Seely et al., 1998). Le manifestazioni cliniche più frequenti sono senza dubbio il fenomeno di Raynaud, che si presenta come primo segno di malattia nel 70% dei casi, e l’indurimento della cute, presente nel 40% dei casi. Durante il de- Sclerodermia in età pediatrica corso della malattia la sclerosi cutanea ed il fenomeno di Raynaud sono i sintomi più frequenti (84%), seguiti dal coinvolgimento respiratorio con fibrosi ed ipertensione polmonare, dalle manifestazioni gastrointestinali (malassorbimento e reflusso gastroesofageo), dall’artrite e dall’interessamento cardiaco (aritmie, insufficienza cardiaca) (Martini et al., 2006). Più raro è invece il coinvolgimento renale. Il fenomeno di Raynaud è l’espressione di un vasospasmo che interessa generalmente le estremità (dita delle mani e dei piedi), specie in seguito ad esposizione a basse temperature o a stimoli emozionali. Clinicamente è caratterizzato dalla successione di una fase ischemica, seguita da una fase di stasi venosa e successivamente da una fase di iperemia reattiva; queste alterazioni del microcircolo si manifestano con la classica successione di pallore, cianosi ed iperemia delle dita, accompagnate generalmente da formicolio e dolore. Nel 10% dei casi, il fenomeno di Raynaud si accompagna ad ulcere digitali. È importante differenziare il fenomeno di Raynaud dall’acrocianosi, una condizione comune soprattutto nelle adolescenti. Si tratta di un fenomeno di vasospasmo, non dolente, che si manifesta con estremità fredde e bluastre. Occasionalmente si può associare ipersudorazione ed edema e può essere associato ad esposizione al freddo. Contrariamente al fenomeno di Raynaud, nell’acrocianosi non c’è un cambiamento trifasico del colore e le dita ritornano raramente al loro colorito normale. Le alterazioni cutanee inizialmente si presentano con edema, segno di infiammazione, e si caratterizzano poi per la sclerosi e l’aderenza alle strutture sottocutanee, soprattutto a livello di dita e volto (Fig. 5). Il coinvolgimento degli organi interni è associato a significativa morbidità; più frequentemente sono interessati il polmone ed il tratto gastrointestinale. La malattia polmonare è spesso asintomatica e deve essere ricercata con attenzione. È presente in circa il 40% dei pazienti ed è caratterizzata da alterate prove di funzionalità respiratoria (ridotta FEV1, FVC, e DLCO), alterazioni radiologiche (immagini a vetro smerigliato, a nido d’ape, opacità lineari o micronoduli subpleurici) (Seely JM et al., 1998). Quando sintomatico, il coinvolgimento polmonare si presenta con tosse o dispnea da sforzo (Martini et al., 2006). L’interessamento gastrointestinale è costituito essenzialmente dalla malattia da reflusso gastroesofageo, presente in un terzo dei casi Figura 5. Sclerodattilia con ulcerazioni digitali in una paziente con Sclerosi Sistemica Giovanile. già all’esordio (Martini et al., 2006); meno frequentemente sono riportati stipsi, diarrea o dolore addominale. Il coinvolgimento cardiaco è presente in circa un quinto dei pazienti e rappresenta una delle cause principali di morbidità tra i pazienti con sclerosi sistemica giovanile. Circa il 10% dei pazienti presenta inoltre coinvolgimento renale, sottoforma di proteinuria o, più raramente, di insufficienza renale. Approccio diagnostico Recentemente sono stati definiti i criteri classificativi per la SS Giovanile (Zulian et al., 2007). Sulla base di questa proposta, un paziente di età inferiore a 16 anni può essere definito affetto da SS Giovanile in presenza di un criterio maggiore (sclerosi/indurimento della cute in regione prossimale alle articolazioni metacarpo-falangee) più almeno due criteri minori raggruppati in 9 categorie (Tab. II). Un attento esame del letto ungueale risulta utile per porre il sospetto diagnostico di SS: la dilatazione dei capillari periungueali, le aree avascolari ed il sovvertimento dell’architettura dei capillari rappresentano anomalie tipiche in questa malattia (Spencer-Green et al., 1983). Per quanto riguarda il coinvolgimento polmonare, l’approccio diagnostico prevede l’impiego di test di funzionalità polmonare (spirometria con test di diffusione del CO) e di metodiche di imaging quali la TAC ad alta risoluzione. Il coinvolgimento gastrointestinale è progressivo. In genere inizia a livello esofageo per poi proseguire distalmente. Le indagini diagnostiche prevedono, in successione, scintigrafia esofagea, pH metria, contrastografia mediante pasto baritato e, ove possibile, nei soggetti più grandi, la manometria. Prognosi In generale, la prognosi delle forme giovanili di Sclerosi Sistemica è più favorevole rispetto alle forme ad esordio in età adulta; la sopravvivenza a 5, 10, 15 e 20 anni dalla diagnosi risulta infatti dell’89%, dell’80-87%, del 74-87% e del 69-82,5%, rispettivamente, quindi significativamente migliore rispetto alle forme dell’adulto (Martini et al., 2009, Foeldvari et al., 2000). Ciononostante, la SS Giovanile è una condizione piuttosto severa, con elevata morbilità legata per lo più all’interessamento polmonare e cardiaco. Anche se l’indurimento della cute e le limitazioni articolari possono comportare grave disabilità, la prognosi del bambino con SS è principalmente legata al grado di coinvolgimento degli organi interni. In età pediatrica la malattia sembra avere due pattern possibili di decorso: può presentare un’evoluzione rapida, con sviluppo di insufficienza degli organi interni, disabilità severa o decesso precoce, mentre, più spesso, l’evoluzione è più lenta ed insidiosa e la mortalità ridotta. L’esito fatale è correlato principalmente al coinvolgimento cardiaco, renale e polmonare. La cardiomiopatia è una complicanza rara, solitamente associata alla forma cutanea diffusa ed alle forme overlap con polimiosite, ed è una delle cause principali di decesso precoce (Martini et al., 2009, Foeldvari et al., 2000). La fibrosi miocardica comporta dapprima solo aritmie cardiache, successivamente un quadro di insufficienza cardiaca congestizia. Un trattamento immunosoppressivo aggressivo si è dimostrato efficace sul coinvolgimento muscolare, cutaneo e polmonare, ma non sempre è in grado di rallentare la progressione del danno miocardico. La crisi renale o l’encefalopatia ipertensiva acuta possono essere raramente causa di esito fatale, ed in genere si verificano nei primi mesi dall’esordio della malattia (Martini et al., 2009). Terapia L’approccio farmacologico al paziente pediatrico con Sclerosi Sistemica non è standardizzato: non esiste infatti ad oggi un trattamento 149 F. Zulian, R. Culpo, G. Martini Tabella II. Criteri preliminari di classificazione per la Sclerosi Sistemica Giovanile (da Zulian F et al. 2007). Criterio maggiore Indurimento cutaneo in sede prossimale alle articolazioni metacarpo-falangee Criteri minori - Cute sclerodattilia - Vascolare fenomeno di Raynaud anormalità alla capillaroscopia ulcere digitali - Gastrointestinale disfagia reflusso gastroesofageo - Renale crisi renale Ipertensione arteriosa di recente riscontro - Cardiaco aritmie insufficienza cardiaca - Respiratorio fibrosi polmonare (alla TAC o Rx) ridotta DLCO ipertensione polmonare - Muscoloscheletrico sfregamenti tendinei artrite miosite - Neurologico neuropatia sindrome del tunnel carpale - Autoanticorpi anticorpi anti-nucleo autoanticorpi specifici della SSG: (anticentromero, anti-topoisomerasi I, antifibrillarina, anti-PM-Scl, anti-fibrillina o anti-RNA polimerasi I o III) La Sclerosi Sistemica Giovanile può essere definita in presenza di un criterio maggiore (sclerosi/indurimento della cute in regione prossimale alle articolazioni metacarpofalangee) più almeno due tra i 20 criteri minori raggruppati in 9 categorie. ufficialmente riconosciuto e sicuramente efficace in tutti i pazienti. Nel 2009 sono state proposte alcune raccomandazioni per il trattamento della SS (Kowal-Bielecka et al., 2009). Per il trattamento del fenomeno di Raynaud e delle sue complicanze, i farmaci di prima scelta sono i calcio-antagonisti come la nifedipina o la nicardipina. I prostanoidi a somministrazione endovenosa, come l’iloprost, vanno riservati alle forme con ischemia severa o associate ad ulcere digitali (Kowal-Bielecka et al., 2009, Zulian et al., 2004). Per le forme con coinvolgimento polmonare è indicato un trattamento con ciclofosfamide per via endovenosa in boli mensili di 0,5-1 g/ m2 per un periodo di almeno 6 mesi. Per il coinvolgimento dell’apparato muscolo-scheletrico un’opzione valida è rappresentata dai glucocorticoidi (prednisone ad un dosaggio di 0,3-0,5 mg/kg/die). Non si deve dimenticare, tuttavia, che l’utilizzo di questi farmaci nel paziente con SS è associato ad un aumentato rischio di crisi renale, per cui è raccomandato un monitoraggio frequente della funzionalità renale e della pressione arteriosa. In presenza di manifestazioni cutanee severe, il metotrexate, alle dosi di 10-15 mg/m2/settimana, si è dimostrato efficace e sicuro. ACE-inibitori, come captopril o losartan, sono indicati per il controllo a lungo termine della pressione arteriosa e nella stabilizzazione della funzionalità renale in corso di crisi renale. 150 Infine, i trattamenti sintomatici per le manifestazioni gastrointestinali includono gli inibitori di pompa protonica per la prevenzione o il trattamento del reflusso gastroesofageo e delle ulcerazioni esofagee, i procinetici per la gestione dei disturbi della motilità gastrointestinale e l’antibioticoterapia per il trattamento del malassorbimento dovuto alla contaminazione batterica intestinale. Per adeguare questi diversi trattamenti alla variabile severità della malattia, è stato recentemente proposto alla comunità scientifica internazionale uno score di severità, denominato Juvenile Systemic Sclerosis Severity Score (J4S) (La Torre et al., 2012). Il J4S consente di valutare lo stato di malattia sulla base sia di parametri generali, quali per esempio il body mass index o il valore dell’emoglobina, sia di parametri clinico-strumentali riferiti a 8 apparati: vascolare, cutaneo, osteoarticolare, muscolare, gastrointestinale, respiratorio, cardiaco e renale (Tab. III). Oltre alla semplicità di questo score per la pratica clinica quotidiana, la sua peculiarità è rappresentata dall’inserimento di coefficienti in grado di valutare in modo ponderato l’importanza del coinvolgimento dei singoli organi interessati. È intuitivo, infatti, che un peggioramento della funzione respiratoria o cardiaca abbiano un peso maggiore nella decisione terapeutica rispetto a quello della funzione articolare o muscolare. Sclerodermia in età pediatrica Tabella III. Juvenile Systemic Sclerosis Severity Score (J4S) (tratto da La Torre et al., 2012). PARAMETRI GENERALI* Apparato VASCOLARE CUTE 0 (normale) 1 (lieve) 2 (moderato) 3 (grave) 4 (molto grave) Punteggio massimo BMI ≥ al basale BMI ridotto di 1 percentile rispetto al basale BMI ridotto di 2 percentilI rispetto al basale BMI ridotto di 3 percentilI rispetto al basale BMI ridotto di 4 percentilI rispetto al basale 4 Hb ≥11,5 g/dl Hb 10-11,4 g/dl Hb 9-9,9 g/dl Hb 7-8,9 g/dl Hb <7 g/dl FR assente FR che necessita di terapia con vasodilatatori Cicatrici puntiformi ai polpastrelli Ulcerazioni ai polpastrelli Gangrena alle dita 4 mRSS 0 mRSS 1-14 mRSS 15-29 mRSS 30-39 mRSS >40 4 Artrite e/o sfregamenti tendinei 2 cMAS 13-25 cMAS 0-12 2 Malassorbimento Iperalimentazione 4 Ossigenodipendenza 8 8 Apparato OSTEOARTICOLARE Nessun coinvolgimento articolare MUSCOLO Forza muscolare nella norma Apparato GASTRO-INTESTINALE* Indagini del tratto GI prossimale nella norma Limitazione della mobilità articolare cMAS 39-51 cMAS 26-38 Presenza di sintomi Ipomotilità GI dell’esofago medio e/o prossimale Ipomotilità dell’esofago distale Reflusso gastro-esofageo Apparato RESPIRATORIO*° Alterazioni CARDIACHE*° Funzionalità RENALE^ DLCO >80% DLCO 70-79% DLCO 50-69% DLCO <50% FCV >80% FCV 70-79% FCV 50-69% FCV <50% HRTC nella norma Opacità a vetro smerigliato e/o altri segni di alveolite all’HRTC Aspetti a favo d’api e/o altri segni di fibrosi all’ HRTC Fibrosi polmonare visibile all’Rx sPAP <30 mmHg sPAP 31-45 mmHg sPAP 46-75 mmHg sPAP >75 mmHg ECG nelle norma Difetti di conduzione Aritmie Scompenso cardiaco LVEF >50% LVEF 45-49% LVEF 40-44% Aritmie che richiedono trattamento LVEF 30-39% VFG >90 ml/min VFG 75-89 ml/min VFG 50-74 ml/min VFG 10-49 ml/min Insufficienza renale terminale LVEF <30% 4 BMI=indice di massa corporea, Hb= emoglobina, FR= fenomeno di Raynaud, mRSS= modified Rodnan skin score, cMAS= childhood muscle activity score, GI= gastrointestinale, DLCO= capacità di diffusione del monossido di carbonio, FCV= capacità vitale forzata, HRTC= tomografia computerizzata ad alta risoluzione, sPAP= pressione sistolica in arteria polmonare stimata all’ecodoppler, ECG= elettrocardiogramma, LVEF= frazione di eiezione del ventricolo sinistro, VFG= velocità di filtrazione glomerulare. *almeno uno dei seguenti parametri è sufficiente a definire il punteggio °ogni punteggio per questo apparato deve essere moltiplicato per 2 (punteggio massimo: 8) § ogni punteggio per questo apparato deve essere moltiplicato per 0,5 (punteggio massimo: 2) ^ Calcolo della VFG: - maschi 0-12 anni = 0,55*altezza (cm) /creatininemia (mg/dl) - maschi 12-18 anni = 0,7*altezza (cm) /creatininemia (mg/dl) - femmine 0-18 anni = 0,55*altezza (cm) /creatininemia (mg/dl) - maschi > 18 anni = (peso in kg*140) - età(in anni)/72*creatininemia (mg/dl) - femmine > 18 anni = [(peso in kg*140) - età(in anni)/72*creatininemia (mg/dl)]*0,85 151 F. Zulian, R. Culpo, G. Martini Box di orientamento Che cosa sapevamo prima La Sclerodermia Giovanile comprende un gruppo di condizioni che determinano abnorme fibrosi, sono per lo più croniche e su base autoimmune e colpiscono principalmente la cute. Ne esistono due forme: la Sclerosi Sistemica, che colpisce cute e organi interni, e la Sclerodermia Localizzata, conosciuta anche con il termine “morfea”. Che cosa sappiamo adesso La Sclerodermia Localizzata non colpisce solo la cute ma può interessare anche organi interni come il sistema nervoso centrale o l’apparato osteoarticolare. Abbiamo ora a disposizione strumenti idonei per il monitoraggio quali la termografia o lo skin score computerizzato. Il metotrexate a basse dosi rappresenta il trattamento di scelta per le forme più aggressive e va intrapreso nelle fasi più precoci della malattia. La Sclerosi Sistemica è una condizione altamente invalidante e potenzialmente mortale. Abbiamo ora a disposizione una nuova classificazione che consente di uniformare la diagnosi e standardizzare il trattamento. Nonostante siano stati fatti notevoli progressi nel monitoraggio di questa condizione, siamo ancora distanti dall’individuazione di un trattamento efficace e sicuro. Per la pratica clinica In questi ultimi anni, sono aumentate le conoscenze riguardanti la sclerodermia in età pediatrica e la disseminazione di queste in ambito pediatrico e dermatologico. Questo consente una diagnosi precoce e un trattamento tempestivo specie delle forme più evolutive. L’invio del paziente in Centri di Reumatologia Pediatrica o di riferimento per Malattie Rare e l’approccio multidisciplinare rappresentano elementi essenziali per un tempestivo inquadramento clinico e per il miglioramento della prognosi a distanza. Bibliografia Blaszczyk M, Jablonska S. Linear scleroderma En coup de sabre: relationship with progressive facial hemiatrophy. Adv Exp Med Biol 1999;455:101-14. Diaz-Perez JL, Connolly SM, Winkelmann RK. Disabling pansclerotic morphea of children. Arch Dermatol 1980;116:169-73. Foeldvari I, Zhavania M, Birdi N, et al. Favourable outcome in 135 children with juvenile systemic sclerosis: results of multi-nationl survey. Rheumatology (Oxford) 2000;39:55659. Howell KJ, Martini G, Murray KJ, et al. Infrared thermography for the assessment of localised scleroderma in children. Thermology Int 2000;10:204-9. Kowal-Bielecka O, Landewé R, Avouac J, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009;68:620-28. La Torre F, Martini G, Russo R, et al. A preliminary disease severity score for juvenile systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2012;64:4143-50. *Proposta di uno score di severità di malattia per il monitoraggio clinico della Sclerosi Sistemica giovanile. Laxer RM, Zulian F. Localized scleroderma. Curr Opin Rheumatol 2006;18:606-13. Li SC, Liebling MS, Haines KA. Ultrasonography is a sensitive tool for monitoring localized scleroderma. Rheumatology 2007;46:1316-19. *Ruolo dell’ecografia cutanea con sonde ad alta frequenza per la valutazione dell’attività e della profondità dell’interessamento cutaneonella sclerodermia localizzata giovanile. Martini G, Murray KJ, Howell KJ, et al. Juvenile- onset localized scleroderma activity detection by infrared thermography. Rheumatology (Oxford) 2002;41:1178-82. *Descrizione dell’utilizzo della teletermografia a raggi infrarossi nella valutazione dell’attività di malattia in pazienti con Sclerodermia Localizzata giovanile. Martini G, Foeldvari I, Russo R, et al. Systemic sclerosis in childhood: clinical and immunological features of 153 patients in an International Database. Arthritis Rheum 2006;54:3971-8. *Studio internazionale multicentrico che riporta le caratteristiche cliniche e di laboratorio di un’ampia casistica di pazienti con Sclerosi Sistemica giovanile. Martini G, Ramanan AV, Falcini F, et al. Successful treatment of severe or methotrexate-resistant juvenile localized scleroderma with mycophenolate mofetil. Rheumatology (Oxford) 2009;48:1410-13. Martini G, Vittadello F, Kasapçopur Ö, et al. Factors affecting survival in Juvenile Systemic Sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2009;48:119-22. *Descrizione dei fattori di rischio e dei predittori prognostici negativi in un’ampia casistica di pazienti con Sclerosi Sistemica giovanile. Peterson LS, Nelson AM, Su WP, et al. The epidemiology of morphea (localized scleroderma) in Olmsted County 1960-1993. J Rheumatol 1997;24:73-80. Scalapino K, Arkachaisri T, Lucas M, et al. Childhood onset systemic sclerosis: clas- sification, clinical and serologic features, and survival in comparison with adult onset disease. J Rheumatol. 2006;33:1004-13. * Descrizione delle caratteristiche cliniche e di laboratorio di una casistica di pazienti con Sclerosi Sistemica giovanile seguitio presso un unico centro. Schanz S, Fierlbeck G, Howell KJ, et al. Localized Scleroderma: MR Findings and Clinical Features. Radiology 2011;260:817-24. * Studio sulle più frequenti e caratteristiche alterazioni della Sclerodermia Localizzata giovanile mediante risonanza magnetica nucleare. Seely JM, Jones LT, Wallace C, et al. Systemic sclerosis: using high-resolution CT to detect lung disease in children. AJR Am J Roentgenol 1998;170:691-97. Spencer-Green G, Schlesinger M, Bove KE, et al. Naifold capillary abnormalities in childhood rheumatic diseases. J Pediatr 1983;102:341-46. Zannin ME, Martini G, Athreya BH, et al. Ocular involvement in children with localised scleroderma: a multi-centre study. Br J Ophthalmol 2007;91:1311-14. Zulian F, Corona F, Gerloni V, et al. Safety and efficacy of iloprost for the treatment of ischaemic digits in paediatric connective tissue diseases. Rheumatology (Oxford) 2004;43:229-33. Zulian F, Vallongo C, Athreya BH, et al. Localized sclerodermia in childhood is not just a skin disease. Arthritis Rheum 2005;52:287381. **Descrizione delle alterazioni extra-cutanee presenti in un’ampia casistica internazionale di pazienti con sclerodermia localizzata. Zulian F, Athreya BH, Laxer R, et al. Juvenile localized scleroderma: clinical and epidemiological features in 750 children. An international study. Rheumatology (Oxford) 2006;45:614-20. *La più ampia descrizione delle caratteristiche cliniche di una grossa coorte di pazienti con Sclerodermia Localizzata raccolta mediante uno studio multicentrico internazionale. Zulian F, Woo P, Athreya BH, et al. The Pediatric Rheumatology European Society/American College of Rheumatology/European League against Rheumatism provisional classification criteria for juvenile systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2007;57:203-12. **Criteri classificazione della Sclerosi Sistemica giovanile stabiliti mediante una metodologia basata sull’analisi di un’ampia casistica di pazienti e sul consenso di esperti internazionali. Zulian F, Meneghesso D, Grisan E,et al. A new computerized method for the assessment of skin lesions in localized scleroderma. Rheumatology (Oxford) 2007;46:856-60. *Validazione e descrizione dello skin score computerizzato, una metodica semiquantitativa per la valutazione della progressione di malattia in pazienti con Sclerodermia Localizzata giovanile. Zulian F, Martini G, Vallongo C, et al. Methotrexate treatment in juvenile localized scleroderma: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2011;63:1998-2006. **Primo studio randomizzato in doppio-cieco per valutare la sicurezza e l’efficacia del metotrexate nel trattamento della Sclerodermia Localizzata giovanile. Corrispondenza Francesco Zulian, Centro Regionale e Unità di Reumatologia Pediatrica, Dipartimento per la Salute della Donna e del Bambino, Università degli Studi, Azienda Ospedaliera di Padova, via Giustiniani 3, 35128 Padova. Tel. +39 049 8213583, Fax +39 049 8218088. E-mail: [email protected] 152