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Il Ciclo Cellulare
Il ciclo cellulare conduce alla formazione di
due nuove cellule figlie, dalla unica cella
madre iniziale.
Questo processo di divisione è definito
MITOSI
Divisione cellulare
Quando le cellule raggiungono determinate
dimensioni devono arrestare l’accrescimento o
dividersi
La divisione cellulare negli eucarioti coinvolge due
processi: mitosi (che assicura che ogni nuovo nucleo
riceva lo stesso numero di cromosomi presenti nella
cellula madre) e la citocinesi (divisione del
citoplasma tra le due cellule figlie)
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Ciclo cellulare fasi
Interfase (G1 + S + G2)
Mitosi
La mitosi rappresenta la fase conclusiva del ciclo cellulare
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G1: 12-24h
S:
6-7h
G2: 4-6h
M: 1-2h
L'interfase è il periodo tra successive
mitosi e consiste in tre fasi: G1, S, e
G2.
Prima e dopo la fase S vi sono due
periodi
di
intensa
attività
metabolica,
crescita
e
differenziamento, detti G1 (gap =
intervallo 1) G2 (gap 2).
La fase M, o mitosi, comprende
quattro tappe principali considerate in
dettaglio
più
avanti:
profase,
metafase, anafase e telofase. La mitosi
è di solito la fase più breve del ciclo
cellulare, occupando 1 h del tempo
totale di 18-24 h richiesto per il ciclo
completo in una cellula animale
ideale. Il tempo trascorso in ogni fase
della mitosi varia notevolmente. La
profase richiede molto più tempo
delle altre; la metafase è la più breve.
Control of Cell Cycle
• The cell cycle has checkpoints where feedback
information from the cell can trigger the next phase
• Proteins are responsible for the control through
bonding to signal receptors.
• 3 checkpoints: G1 checkpoint- makes the decision as to
whether the cell will divide. If conditions are favorable.
Like the cell is healthy and large enough proteins will
stimulate the cell to start the S Phase. The cell cycle can
also be stopped or sent to a resting point, Ex. Muscle
and nerve cells, at this checkpoint.
Ciclo cellulare checkpoints
G2 checkpoint:
dimensioni cellulari, presenza di nutrienti,
duplicazione DNA completa? danni al DNA?
(riparazione del danno o… apoptosi)
M checkpoint:
Cromosomi allineati sulla
piastra del fuso? sono attaccati
alle fibre del fuso?
G1 checkpoint:
dimensioni cellulari, presenza
di nutrienti
Sintesi del DNA
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• G2 checkpoint- DNA replication is checked hear by DNA repair
enzymes. If the DNA is copied correctly with no errors proteins
then signal mitosis phase.
• Mitosis Checkpoint- Triggers the exit from mitosis phase.
Prima che la cellula entri in mitosi il materiale genetico
viene duplicato (fase S) , ciascun cromosoma risulta
quindi costituito da 2 cromatidi
double strand
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CONTROL OF THE CELL CYCLE
Three checkpoints:
The G1/S cell cycle checkpoint
G2/M DNA damage checkpoint
Mitosis checkpoint
G1/S cell cycle checkpoint
controls the passage of eukaryotic cells from the first 'gap'
phase (G1) into the DNA synthesis phase (S).
Checks:
That the size is CORRECT
That the environment is CORRECT
External agents regulate progression
G1/S cell cycle checkpoint
How do they do that?
Major proteins involved:
Cyclins (proteins) - level fluctuate in the cell cycle.
&
Cyclin dependent KINASES (Cdks)
They add phosphate groups to proteins that control processes in the cell cycle.
They only do this when the cyclins are present.
External Controls?
Many different stimuli exert G1 checkpoint control including
DNA damage, contact inhibition and growth factor withdrawal.
They act to inhibit kinases (in a mechanism similar to Jacob
Monod).
Growth factors, promoting cell division, stimulate transcription
of Cyclins
G2/M DNA damage checkpoint
The G2/M DNA damage checkpoint prevents the cell
from entering mitosis (M phase) if the genome is damaged.
It also checks if the cell is big enough (i.e. has the resources to
undergo mitosis)
Almost exclusively, internally controlled
M checkpoint
The M checkpoint is where the attachment of the spindle
fibres to the centromeres is assessed.
Only if this is correct can mitosis proceed.
Failure to attach spindle fibres correctly would lead to failure to
separate chromosomes
MITOSI: DIVISIONE DELLA CELLULA
INTERFASE
Fase G1: la cellula cresce, risponde ai segnali
esterni decide se duplicare DNA
Fase S: duplicazione DNA
Fase G2: verifica della replicazione; preparazione
alla mitosi
Senza FATTORI DI CRESCITA la cellula entra in G0
La maggior parte delle cellule sono in G0
Nei mammiferi “START” se ci sono MITOGENI
Regolazione del
ciclo cellulare
Punti di controllo
Veri e propri FRENI MOLECOLARI
Il sistema di controllo supera i punti di blocco in base:
1- all’andamento del ciclo
2- alle dimensioni della cellula
3- all’ambiente
Continue verifiche: avviare la fase successiva solo se la
precedente è stata ultimata
SISTEMA DI
CONTROLLO DEL CICLO
CELLULARE
ATTIVAZIONE-DISATTIVAZIONE CICLICA
DI PROTEINE O COMPLESSI PROTEICI
COSA INDUCE UNA CELLULA AD
ENTRARE IN FASE S O M?
Da G1 a S e da G2 a M
Chinasi ciclina dipendenti o CdK
Chinasi: fosforilazione, modifica la forma e la
funzione di una proteina
CdK fosforilano residui di serina o treonina
• CdK presenti in tutte le fasi; sono attive solo in certi
momenti del ciclo
• Accensione- spegnimento di CdK è dovuto a CICLINE
MPF fattore che guida il passaggio G2-M; poi fu visto che era
composto da ciclina e CdK della fase M
Le cicline e le chinasi
ciclina dipendenti (CdK)
Le cicline sono
prodotte nella risposta
secondaria e la loro
presenza attiva le
chinasi-ciclina
dipendenti
Nel 2001 il Nobel
Fisiologia e Medicina
• Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt
and Paul M. Nurse
MECCANISMI CHE CONTROLLANO
LE DIVERSE FASI DEL CICLO
CELLULARE NEGLI EUCARIOTI
Le cicline sono state identificate sia in cellule di
lievito che in cellule di mammifero.
La loro concentrazione aumenta sino ad un livello
massimo e poi segue una rapida degradazione.
L’attività delle CdK è regolata dalla concentrazione
delle cicline.
Esistono vari tipi di cicline e vari tipi di Cdk.
Le varie cicline nelle cellule di mammifero
Ciclina B/Cdk1
Ciclina A/Cdk2
Ciclina E/Cdk2
Ciclina D/Cdk2
ciclinaD/CdK4
Le Cdk attivate dalle cicline sono delle proteine
serina-treonina chinasi.
Fosforilano substrati coinvolti nelle varie fasi del ciclo,
ad esempio nel passaggio tra G1 ed S, fosforilano gli
istoni e permettono la compattazione dei cromosomi.
Oppure fosforilano la lamina nucleare, disassemblandola
e rompendo l’involucro nucleare.
Altre proteine fosforilate sono quelle del citoscheletro,
che servono al macchinario della divisione.
Il ciclo cellulare è controllato da segnali positivi,
cioè attivazione di geni, produzione di cicline,
ecc…
Ma esistono anche dei controlli negativi della
progressione nel ciclo, che devono essere
rimossi.
Un esempio è la proteina del retinoblastoma
(Rb), che in Go è associato al fattore
trascrizionale E2F, inattivandolo.
Nella transizione G1-S, le Cdk fosforilano Rb,
che di conseguenza si stacca da E2F attivandolo
e permettendogli di funzionare come fattore
trascrizionale.
La proteina del retinoblastoma
MPF may:
• phosphorylate histone protein H1 to condense chromatin.
• phosphorylate nuclear lamins to break nuclear envelope.
•phosphorylate MAPs (microtubule-associated proteins) resulting in the
formation of spindle