Dolore (IASP) - Fisiokinesiterapia

Dolore (IASP)
• Esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole,
associata ad un danno tessutale in atto o
potenziale, o descritto in termini di tale danno
1
Survey of chronic pain in Europe:
prevalence, impact on daily life, and treatment
(Breivik H, Eur J Pain, 2006; 10: 287-333)
•
46.394 persone maggiorenni (2002-2003)
•
•
•
19% europei soffriva di dolore cronico
26% italiani soffriva di dolore cronico
(media ultimo episodio 5 in NRS da 0 a 10)
•
•
•
Interviste approfondite a 4839 con dolore cronico:
66% dolore moderato
34% dolore severo
•
Il 5-10% del dolore cronico è legato al cancro, mentre il rimanente 90% e oltre, è
correlato a patologia cronica non tumorale.
Artrite, ernia del disco, sequele incidenti, emicrania
Schiena, ginocchia, testa
•
•
2
Peculiarità del dolore da cancro (DdC)
•
Nel paziente oncologico il DdC non è l’unico sintomo, ma fa parte di un corteo
sintomatologico complesso, per cui il suo trattamento si è rivelato più efficace quando
inserito in una cura palliativa più ampia
•
Il DdC non assume le caratteristiche di dolore “malattia”: diagnosi, eziopatogenesi, e
fisiopatologia sono note e collegate alla malattia di base
•
Fisiopatologia sempre “mista”, sedi spesso “multiple”, approccio complesso con
associazioni e integrazioni
•
Nel DdC l’obiettivo del trattamento è la riduzione del sintomo per permettere la
migliore qualità di vita possibile
•
Nel DdC il tempo di trattamento è generalmente di mesi o pochi anni, per cui gli allarmi
sulle conseguenze dell’uso degli oppioidi sono tanto meno giustificati
•
Ricerca clinica e strategie terapeutiche sono nate e si sono sviluppate in gran parte nel
DdC , per cui evidenze scientifiche ed esperienza clinica sistematizzata sono maggiori in
questo dolore
3
Prevalenza del dolore neoplastico
• Prevalenza media in qualunque stadio (23 studi)
48% (range 38-100%)
• Prevalenza media in fase avanzata (27 studi)
74% (range 53-100%)
Hearn e Higginson, Cancer pain epidemiology: a systematic review, 2003
4
5
Origine e localizzazione
(Grond, Pain, 1996)
•
•
•
•
Dolore osseo 35%
Da tessuti molli 45%
Viscerale 33%
Neuropatico 34%
•
•
•
•
•
•
Dorsolombare 36%
Addominale 27%
Toracico 23%
Arti inferiori 21%
Capo 17%
Pelvi 15%
6
7
8
Bone cancer pain
•Acidosis
•Mechanosensitive
nociceptor distorsion
•Tumor-derived products
•Neuropathic component
9
Tipologia, intensità, e durata
degli stimoli nocicettivi
provocano modificazioni
funzionali e plastiche dei
nocicettori (sensitizzazione
periferica) e a livello delle
corna dorsali del midollo spinale
(sensitizzazione centrale)
Astrogliosi midollare
ipsilaterale dopo 21 giorni
dall’inoculo del sarcoma nel topo
10
MISURAZIONE DEL DOLORE
•Scale di intensità
(dolore attuale o riferito a tempo predefinito: dolore medio, peggiore o migliore)
- scale analgesiche visive
- scale numeriche
- scale verbali
(VAS)
(NRS)
(VRS)
•
•Scale di sollievo
•
•Scale di soddisfazione
•
•Questionari multidimensionali
- Mc Gill Pain Questionnaire
(MPQ)
- Brief Pain Inventary
(BPI)
- Memorial Pain Assessment Card (MPAC)
•Indici di corretta gestione del dolore
•Periodicità di rilevazione?
11
12
Cancer pain assessment-can we predict
the need for specialist input?
(Fainsinger RL, Nekolaichuk CL. Eur J Cancer. 2008;44:1072-1077)
13
Motivi per un ridotto controllo del dolore
• Barriere istituzionali (ministeriali, regionali, locali)
• Barriere di pazienti e familiari
• Barriere professionali
• Peculiarità patogenetica (DEI, CIBP, neuropatico)
• Variabilità genetica
14
La Scala nel 21° secolo
Piramide del dolore OMS
Blocchi
Blocchi neurolitici
neurolitici
Pompa
Pompa intratecale
intratecale
IV, SC PCA
5%
10-20%
“rotazione”
degli oppioidi
Oppioidi
Oppioidi forti
forti
±± FANS/parac
FANS/parac
Oppioidi
Oppioidi deboli
deboli
±± FANS/parac
FANS/parac
75-85%
+/- adiuvanti
FANS/parac
FANS/parac
15
Impact of setting of care on pain management in patients
with cancer: a multicentre cross-sectional study
(Sichetti D, Ann Oncol. 2010 21(10):2088-93)
16
PRINCIPI NELL’UTILIZZO DEI FARMACI
OPPIOIDI NEL DOLORE CRONICO ONCOLOGICO
Analgesico e dosi adeguati
2. Usare la via più razionale
3. Somministrare ad orari fissi
4. Tenere presente la Scala OMS
5. Trattamento (e profilassi) degli effetti collaterali
6. Trattamento adeguato dell’insonnia
7. Usare i farmaci adiuvanti
8. Monitorare regolarmente
9. Non usare agonisti puri associati ad agonisti parziali
10. Per dolori intensi, oppioidi forti in ogni momento della storia
naturale
1.
17
Regole “basiche” nell’utilizzo di oppioidi
•
Ragionare i termini di “Dosaggio Equivalente di Morfina Orale” (DEMO)
•
Pazienti naive da oppioidi iniziano con un primo dosaggio intorno a 30 mg di DEMO
•
Pazienti già in trattamento con oppioidi deboli è probabile debbano essere trattati con
una dose iniziale di oppioidi forti intorno a 60 mg di DEMO
•
Sia il primo cerotto di Buprenorfina (35 mcg/ora) che quello di Fentanyl (25 mcg/ora)
equivalgono a 60 mg di Morfina Orale (ora non più: il più basso del FTTS equivale a 30)
•
La rotazione dell’oppioide e/o il cambio di via rappresentano due momenti critici
•
La dose al bisogno è circa un sesto di quella delle 24 ore
18
Codeina
•
Codeina 30 mg + Paracetamolo 500 (10 mg iniziano effetto antitussigeno)
•
Da una per tre/dì fino a due per tre o per quattro/dì
•
Dose totale di Codeina: 180-240 mg: effetto tetto (con dose totale di
Paracetamolo di 3000- 4000 mg)
•
Conversione a morfina orale: 10/1→ 5/1 (240/5~50~60)
•
Quali effetti collaterali
•
Metabolismo epatico: 10% dimetilata a morfina
19
Tramadolo
•
20 gocce = 50 mg
•
Da 50 mg per tre /dì fino a 100 mg per tre-quattro/dì
•
Duplice meccanismo d’azione
•
Non grandi differenze fra via orale e parenterale : biodisponibilità orale: 70100%
•
Gocce, compresse, compresse retard (a dosaggi vari, da 100 a 200 mg), fiale (da 50 e da
100 mg); associazioni con 37.5 mg di tramadolo e 325 mg paracetamolo
•
Conversione a morfina orale: 5/1 (300/5=60; 400/5=80) (“Effetto-tetto” per dosi
complessive giornaliere di 400-600mg)
•
Effetti collaterali : meno stipsi e depressione respiratoria
•
Emivita: 5-6 ore ; metabolismo: epatico; eliminazione: renale
20
Morfina orale (e fiale)
•
Morfina solfato IR: soluzione orale ( 4 gtt=5 mg, in flaconcini da 20 ml [20
mg/ml] e 100 ml [2mg/ml]) e flaconcini orali monodose da 10, 30, 100 mg
•
Forme a rilascio immediato e a breve durata d’azione per: titolazione iniziale e
somministrazione al bisogno
•
Nei pazienti naif: 4 gtt ogni 4 ore (5mg per 6= 30 mg nelle 24 ore;
eventualmente 8 gocce nella somministrazione delle 22)
•
In pre-trattati con oppioidi deboli: 8 gtt ogni 4 ore (10 mg per 6 = 60 mg nelle
24 ore)
•
Effetti collaterali
•
Morfina solfato SR: discoidi o cps da 10, 30, 60, 100 mg per somministrazioni
ogni 8-12 ore (all’estero anche in commercio morfina SR monodose giornaliera:
in arrivo in Italia dal prossimo anno)
•
Fiale: 10, 20, 50 mg
21
Buprenorfina Transdermica (BTDS)
•
Secondo gradino “prolungato”
•
Cerotto a rilascio transdermico, misurato in μg/h: 35 - 52,5 - 70
Notare le proporzioni di aumento: 50%-33%. Rilascio: 0,8-1,2-1,6 mg di
Buprenorfina/dì (equivalenti a 64 - 96 - 128 mg di morfina orale/dì)
•
Può essere usato nei pz con insufficienza renale in quanto la principale via di
eliminazione è quella biliare
•
Tempo di latenza inizio:12-24 ore. Steady state dopo 3 cerotti
•
Durata 96 ore, cioè 4 giorni. Per comodità: giorni fissi della settimana
(LU sera, GI mattina: tre giorni e mezzo)
•
A dosaggi terapeutici non è evidente l’effetto-tetto: tale effetto sembra comparire a
dosaggi > 4 mg/die
•
Terapia al bisogno? “Competizione recettoriale”? Effetti collaterali
22
Fentanyl Transdermico (FTTS)
•
Cerotto da 12-25-50-75-100 μg/h. Notare le proporzioni di aumento: 100%,
50%, 25%→ problema degli step): rilascio di 0,3-0,6-1,2-1,8-2,4 mg/dì
•
Fattore conversione con morfina orale: 100 (⇒30- 60-120-180-240 mg morfina
per os/dì)
•
Utilizzo nei pazienti “naif”? Si, ma attenzione (matrice)
•
Dose tetto? No
•
Tempo di latenza inizio e di fine. Attenzione alla durata
•
Dose al bisogno?
•
Effetti collaterali
23
Ossicodone
•
Azione agonista sui recettori mu e k; strutturalmente simile alla codeina, 10
volte più potente di questa
•
Buona biodisponibilità con emivita 2-3 ore ed effetto analgesico di 4-5 ore
•
Secondo gradino “prolungato”
•
Due formulazioni a concezione diversa:
- rilascio immediato e azione breve: Ossicodone 5, 10, 20 mg + Paracetamolo
(dose fissa!) 325 mg quattro (tre ?)/dì
- rilascio retard: monofarmaco 5, 10, 20, 40, 80 mg due/dì
•
Conversione a morfina orale: 1/1,5-2 (10x2=20)
•
Utilizzo nei pazienti “naif”? Si. Dose tetto? No. Azione su dolori diversi
(viscerale, neuropatico)? Forse
24
Idromorfone
•
Agonista puro sui recettori μ, strutturalmente simile alla morfina, ma più
liposolubile (10 volte), metaboliti inattivi (ma per tossicità: I3G)
•
Non interazioni con il citocromo P450
•
Una formulazione a rilascio retard monosomministrazione: 4, 8, 16, 32, 64 mg
•
Compresse a rilascio controllato provocato dall’assorbimento di H2O
all’interno della stessa (tecnologia OROS) (è frequente ritrovare l’involucro
indissolubile nelle feci!)
•
Aderenza e compliance
•
Conversione a morfina orale: 5 (4x5=20)
•
Utilizzo nei pazienti “naif”? A basse dosi. Dose tetto? No.
25
Metadone
• Due meccanismi d’azione: azione agonista sui recettori m e d per
gli oppioidi e antagonista sui recettori NMDA
• Due filosofie di conversione da Morfina Orale:
- fissa: 5/1 (Mo 100/5= Me 20)
- dose dipendente: <90/4; 90-300/8; >300/12
(esempi: 80/4=20; 160/8=20; 360/12=30)
• Tre→due→una(?) somministrazione
• Difficoltà: al momento della rotazione e dopo alcuni giorni
• Metabolismo epatico per demetilazione (non metaboliti attivi:
“ok” in insufficienza renale)
• Tolleranza bassa, inferiore a quella della morfina
26
Farmaci che possono essere usati per via sottocutanea
27
Componenti del dolore oncologico
Dolore di base o persistente
Dolore continuo che dura ≥12 h/die ed
è gestito con i farmaci ATC (AroundThe-Clock), ma a tempi prefissati
durante la giornata
BreakThrough Cancer Pain (BTcP)
Esacerbazione transitoria del dolore,
avvertita dal paziente oncologico il cui
dolore di base è relativamente stabile ed
adeguatamente controllato
Portenoy RK, et al. Oxford Textbook of Palliative Medicine (3rd ed). Oxford: Oxford University Press; 2004:438-58
Bennett D, et al. Pharmacy & Therapeutics. 2005;30:354-61.
28
DEI - Trattamento corretto
Terapia di base e terapia al bisogno
Trattamento “al bisogno” - prn
Terapia analgesica
di base - ATC
tente
s
i
s
r
e
P
Dolore
Tempo
29
Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
30
TRIAL
Farrar 1998
Confronto
PID 5 min
PID 10 min
PID 15 min
OTCF vs placebo
+
Coluzzi 2001
OTCF vs IMRS
+
Christie 1998
OTCF vs altri
+
Portenoy 1999
OTCF vs altri
+
OTCF vs morfina ev
-
Mercadante 2007
Simpson 2007
FBT vs placebo
Portenoy 2007
FBT vs placebo
Portenoy 2006
FBT vs placebo
=
+
+
Slatkin 2007
FBT vs placebo
=
+
+
Rauck 2009
FBSF vs placebo
=
+
Rauck 2009
ODT vs placebo
+
+
Gabrail 2009
FPNS vs placebo
+
+
Kress 2009
INFS vs placebo
Fallon 2009
FPNS vs IMRs
+
+
+
Mercadante 2009
INFS vs OTCF
+
+
+
Nessun differenza
Vantaggio significativo
Del fentanyl
+
+
+
= (p=0,07)
+
Non valutato
Vantaggio significativo
31
Dello standard
SE NON FUNZIONA?
-
Aumento dose?
-
Altro oppioide e/o altra via di somministrazione?
-
Dolore poco sensibile agli oppioidi?
-
Associare farmaci adiuvanti?
-
Usare trattamenti non farmacologici?
-
Scarsa compliance del paziente?
-
Esistono fattori ostacolanti l’assorbimento del farmaco?
-
Dolore globale?
32
Non-responsività agli oppioidi
e diverse soluzioni terapeutiche
• Aumento complessivo del dolore (progressione tumorale)
• Riduzione di efficacia del farmaco (tolleranza)
• Aumento dei meccanismi centrali pronocicettivi
(iperalgesia)
• Squilibrio tra analgesia e tossicità (non-responsività)
33
Tolleranza agli oppioidi
34
Tolleranza: risposte biologiche
1. Disattivazione del sistema oppioidergico cellulare
2. Attivazione del sistema glutammatergico cellulare
3. Eventi che coinvolgono i circuiti cellulari e ruolo glia
35
Il ciclo degli OR
Fosforilazione – Disaccoppiamento – Internalizzazione di agonista/recettore fosforilato/beta
arrestina con clatrina
Dopo la internalizzazione: -definitiva degradazione; -permanenza in endosoma per possibile
recupero futuro (Stand by); -riciclo (cd “trafficking recettoriale”) e frequente
downregulation (differente propensione ad internalizzare il recettore in base all’agonista
36
utilizzato)
2.Attivazione del sistema glutammatergico cellulare
Oppioide funge da attivatore dei
neuroni glutammatergici
attraverso la disinibizione di un
interneurone GABA-ergico
Glutammato liberato si lega alla
subunità NR2A del recettore
NMDA, attivando la catena
pronocicettiva
In tutto ciò sembra avere ruolo
attivo anche il BDNF (BrainDerived Neurotrophic Factor)
che, fra altre azioni, aumenta
l’espressione genica del
recettore NMDA
37
3. Attivazione gliale ad opera degli oppioidi stessi (TLR4 =
Toll-Like Receptor-4 = recettori - di “pedaggio”)
38
Perdita equilibrio tra sistema antinocicettivo
e pronocicettivo nella genesi della OIH
39
Le soluzioni terapeutiche
A. Aumentare la dose dell’oppioide: quando e fino
a quanto?
B. Cambiare oppioide: lo “switch”
C. Usare oppioidi in combinazione
D. Utilizzare farmaci multitarget
E. Nuove opzioni terapeutiche
40
Tabella Conversione Oppioidi rivisitata
Cod
Tram
120
150
240
300
BTDS
35
FTTS
Ox
I
Mo OS
ATC
Met
12
15
6
30
6
5
25
30
12
60
12
10
90
18
50
120
24
20
75
180
36
30
8001200
100
240
48
40
1200
1600
300
60
50
1600
52.5
70
Mo sc
45
Mo
ev
30
Mo
pd/sa
4.5/
0.45
Mo
OS
Prn
Mo
sc/ev
OTFC
200
5/
3.3
400
15
400600
10/
6.6
600
41
assunzione/
assorbimento
(proteine di trasporto: P-gp)
trasporto attivo
interazione con il
target (recettore)
metabolismo
fattori genetici
considerevolmente
influenzanti
(varianti dei MOR)
(CYP-450)
eliminazione
42
Vi sono altre opzioni per
dare sollievo ?
Cherny & Portenoy 1994
SI
Le conseguenze di tali
interventi
sono tollerabili ?
NO
Sintomo
intrattabile o
refrattario
SI
L’intervento può dare
sollievo in un tempo
tollerabile ?
SI
Sintomo difficile, ma si possono
tentare terapie tradizionali
43
EFFETTI PIU’ COMUNEMENTE
INDOTTI DAGLI OPPIOIDI IN FASE DI
INDUZIONE O DI AUMENTO DI DOSE
COMMENTO
EFFETTO
nausea / vomito
frequente
sedazione, sonnolenza
pronunciate ma abbastanza in calo col tempo
secchezza delle fauci
stipsi
universale
prurito
da liberazione di istamina (più frequente nelle
somministrazioni intratecali)
44
EFFETTI INDOTTI DAGLI OPPIOIDI IN
FASE DI MANTENIMENTO
EFFETTO
COMMENTO
stipsi
costante, spesso ostinata, difficile da debellare
secchezza delle fauci
effetti neurotossici
- sedazione
- allucinazioni
frequente
- iperalgesia, allodinia, mioclono
- alterazioni cognitive, stato
confusionale
- disforia
- depressione respiratoria
- miosi
ritenzione urinaria
edema polmonare
limitata, spesso assente
non frequenti, di tipo visivo, criticamente
riconosciute, responsive ad aloperidolo
correlate al metabolita M-3-G
non molto frequenti (attenzione al possibile stato di
disidratazione)
rara
molto improbabile a corretti dosaggi
rara
rara
raro
45
Strategies to manage the adverse effects of oral
morphine: an Evidence-Based report
(Cherny, JCO, 2001)
•
Approcci per trattare gli effetti collaterali degli oppioidi
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Riduzione della dose
Idratazione del paziente
Sospensione di una-due somministrazioni
Utilizzo di farmaci antagonisti (bradipnea, stato confusionale, miosi, iperidrosi, cianosi)
Eliminazione o riduzione di farmaci che interagiscono con gli oppioidi
Gestione sintomatica dell’effetto collaterale
Cambio della via di somministrazione
Rotazione dell’oppioide (opioid rotation, opioid switching)
Aggiunta di un co-analgesico non oppioide
Aggiunta di un adiuvante
Effettuazione di una terapia mirata sulla causa del dolore
Effettuazione di un intervento loco-regionale
46
DIVISIONE DEGLI ADIUVANTI
IN BASE ALL’EFFETTO
EFFETTO
ANALGESICO
DIRETTO
AZIONE
CONTRASTANTE GLI
EFFETTI
COLLATERALI
EFFETTO ANALGESICO
INDIRETTO
antidepressivi
antiemetici
antinfiammatori/antiedemigeni
anticonvulsivanti
lassativi
antispastici
anestetici locali
stimolanti la minzione
antisecretori
corticosteroidi
psicostimolanti
antitussigeni
bifosfonati
miorilassanti
inibitori recettori NMDA
ansiolitici
baclofen
antidepressivi
clonidina
antibiotici
adenosina
antiacidi
antistaminici
neurolettici
progestinici
47
Utilizzo di metodiche invasive nel sollievo
del dolore in pazienti in cure palliative
30
25
20
Percentuale di utilizzo
15
29%
10
5
0
8%
2,7%
1987
1995
1999
5,4%
2001
Ventafridda, Cancer, 1987
Zech, Pain, 1995
Mercadante, Cancer, 1999
Meuser, Pain, 2001
48
49
Evidence-based standards for
cancer pain management
(Dy SM, J Clin Oncol 2008; 26: 3879-3885)
• Screening for presence or absence and intensity of pain
• Assessment for likely etiology and functional impairment
• Treatment: pain education, breakthrough opioids, bowel
regimens, continuity opioid doses across health care settings
• Proper follow up
50