Manifestazioni extraepatiche di HCV

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SC Medicina Interna
Azienda Ospedaliera G Brotzu Cagliari
Roberto Ganga
•
Sin dagli anni ‘90, numerosi studi su ampie coorti di pazienti hanno
dimostrato che Il virus dell’epatite C (HCV) è responsabile sia di danno epatico
che extraepatico (manifestazioni extraepatiche dell’HCV= MEE-HCV).
manifestazioni non strettamente epatologiche
•
patologie del sistema immunitario, nella forma di disordini autoimmuni e/o
linfoproliferativi,
•
di altri organi e/o tessuti
Studi recenti documentano manifestazioni extraepatiche nel 74% dei pazienti
con infezione cronica da HCV.
Arthritis Rheum. 1999;42(10):2204-12.
Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C. MULTIVIRC Group.
Multidepartment Virus C.
Cacoub P, Poynard T, Ghillani P, Charlotte F, Olivi M, Piette JC, Opolon P.
CONCLUSION: Extrahepatic clinical manifestations are frequently observed in HCV patients and involve
primarily the joints, muscles, and skin. The most frequent immunologic abnormalities include mixed
cryoglobulins, antinuclear antibodies, and anti-smooth muscle antibodies. The most frequent risk factors for
the presence of clinical and biologic extrahepatic manifestations are advanced age, female sex, and extensive
liver fibrosis.
HCV
Liver
Cryoglobulinemia
Glomerulonephritis
Limphoproliferative
Syndromes
Sjogren
Autoimmunity
Immune system
THE HEPATITIS C VIRUS
A VIRUS WITH A DOUBLE
TROPISM
TWO POSSIBLE «NATURAL HISTORIES» OF HCV CHRONIC INFECTION
Chronic Type C Hepatitis
Cirrhosis
Hepatocellular carcinoma
Extrahepatic Manifestations
Lymphoproliferative disorders (LPDs)
Lymphoma
• Le manfestazioni extraepatiche di HCV sono suddivise in 4 principali categorie:
• manifestazioni la cui associazione con l’infezione è molto stretta, in quanto
circostanziata non solo da evidenze epidemiologiche, ma anche da dati di tipo
patogenetico
• patologie la cui associazione, significativa dal punto di vista epidemiologico, dimostrata
da una mole sufficientemente ampia di dati
• associazioni che, nonostante abbiano a loro supporto vari studi, necessitano ancora di
conferme e/o di una più dettagliata caratterizzazione rispetto a simili forme idiopatiche
o a diversa etiologia riconosciuta.
• osservazioni per il momento solo aneddotiche.
Particolare interesse suscita lo studio dei disordini linfoproliferativi (DLP) HCV-correlati
ed in modo particolare della crioglobulinemia mista (CM), la quale è in assoluto la
patologia extraepatica più strettamente connessa con l’infezione ed è allo stesso
tempo un disordine anche autoimmune, rappresentando un modello di studio unico
nel suo genere.
Manifestazioni extraepatiche AISF 2003
Classification according to the strength of the association
Cacoub et al, Digestive and Liver Disease 2014
prevalenze significativamente più elevate rispetto ai controlli
PORFIRIA CUTANEA TARDA
•Un’associazione statisticamente significativa tra porfira cutanea
tarda e infezione da HCV è stata dimostrata da vari studi clinicoepidemiologici (Fargion S, et al. Hepatology 1992, 16; Chuang TY, J Am Acad Dermatol 1999).
•In assenza di porfiria cutanea tarda clinicamente manifesta, nei
soggetti HCV-positivi non è dimostrabile alcuna alterazione del
metabolismo porfirinico;
•questo dato suggerisce che il virus agisca come fattore
scatenante solo in soggetti geneticamente predisposti ed in
presenza di altri cofattori patogenetici.
DIABETE MELLITO
•Rimane ancora molto discussa la possibile associazione tra diabete mellito di tipo 1 e
2 e infezione da HCV.
•Il diabete tipo 1 ha notoriamente una patogenesi autoimmune con coinvolgimento di
anticorpi anti cellule insulari, mentre il diabete tipo 2 ha una patogenesi
prevalentemente legata a una condizione di insulino resistenza, ma che in una certa
percentuale è legata anche alla presenza di anticorpi che alterano la secrezione
insulare (anti-GAD, anti-IA2, anti-CD38, etc) (Antonelli A et al, Diabetes 2001;. Antonelli A, et al,
Diabetologia 2002.).
•Mentre l’associazione tra diabete tipo 1 ed epatite C rimane aneddotica, recenti studi
epidemiologici indicano che il rischio di sviluppare un diabete mellito tipo 2 in soggetti
HCV-positivi è significativamente più elevato rispetto alla popolazione di controllo,
anche in assenza di altri fattori di rischio quali obesità, grave epatopatia, abuso di
alcool o droghe, stato di povertà (Antonelli A, et al, Diabetologia 2002.).
TIREOPATIE AUTOIMMUNI
•La prevalenza di vari disordini tiroidei e degli autoanticorpi anti-tiroidei sierici
è generalmente più elevata nei pazienti HCV-positivi rispetto a quelli con
infezione da altri virus epatitici (B o D), o rispetto ai controlli sani.
•Nel complesso, i risultati della maggior parte degli studi nei pazienti HCVpositivi, soprattutto nei soggetti di sesso femminile ed indipendentemente
dalla terapia interferonica, confermano una maggiore prevalenza di disordini
autoimmuni tiroidei ed ipotiroidismo rispetto ai controlli.
•Più recentemente,alcuni studi epidemiologici hanno suggerito
un’associazione tra HCV e carcinoma della tiroide.
Questi ultimi dati necessitano di ulteriori indagini, ma sembrano essere
sufficienti per suggerire un attento monitoraggio della tiroide nel follow-up di
pazienti con epatite cronica C.
GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA
•L’associazione tra infezione cronica da HCV e glomerulonefrite (GN), con o senza
sindrome crioglobulinemica (meno frequente),è stata riportata da vari Autori.
•Le glomerulonefriti HCV-correlate possono manifestarsi tanto nel rene nativo quanto
nel rene trapiantato.
•La patogenesi da immunocomplessi della glomerulonefrite crioglobulinemica è
suffragata dalla presenza di depositi all’interno dei glomeruli e nello spazio
subendoteliale dei capillari, costituiti da complessi IgG-IgM, particelle virali, IgG antiHCV, fattore reumatoide e complemento.
•È possibile anche che l’infezione da HCV possa causare un quadro di glomerulonefrite
membrano proliferativa attraverso l’induzione di autoanticorpi diretti contro gli
antigeni glomerulari.
•Il 50% dei pazienti presenta insufficienza renale moderata, mentre l’ipertensione,
spesso di grado severo, si manifesta nell’80% dei casi, predisponendo i pazienti ad
eventi cardiovascolari e cerebrovascolari .Tra i parametri di laboratorio tipica e la
presenza di crioglobuline per lo piu di tipo II, bassi livelli di C4 e, in misura minore, di
C3.
patologie la cui associazione, significativa dal punto di vista epidemiologico, è oggi
dimostrata da una mole sufficientemente ampia di dati
patogenetici, e criteri “ex-iuvantibus”
La CM è la manifestazione extraepatica da HCV più documentata ed accertata
Si tratta di una malattia da immunocomplessi circolanti, la cui produzione è secondaria ad un
processo linfoproliferativo B-cellulare. La definizione di crioglobulinemia è basata su un dato di
laboratorio:
presenza nel siero di una o più immunoglobuline (Ig) caratterizzate dal fatto di precipitare a
temperature al di sotto dei 37°C e di ridissolversi dopo il riscaldamento del siero.
La crioglobulinemia può essere distinta in tre sottogruppi (classific. di Brouet et al.):
• tipo I (CMI), una Ig monoclonale
• tipo II e III (CMII e CMIII), caratterizzati da IgG policlonali ed IgM ad attività di fattore
reumatoide, rispettivamente monoclonali e policlonali.
Zignego AL, et al Hepatitis C virus infection in mixed cryoglobulinemia and B-cell non- Hodgkin’s lymphoma: evidence for a pathogenetic role. Arch Virol.
1997;142(3):545-55.
Misiani R, et al. Hepatitis C virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia. Ann InternMed. 1992;117(7):573-7.
MIXED CRYOGLOBULINEMIA - MC
•
MC is a benign B-cell LPD characterized by CIC (cryoglobulins)
•
including a monoclonal (type II) or polyclonal (type III) IgM (RF) and polyclonal IgGs.
•
5-10% of MC patients develop frank B-cell lymphomas
Total HCV patients
•
Strong association between HCV and MC: MC with HCV 70->90% [but South-north
gradient in the prevalence of HCV-associated MC!];
•
HCV with MC: ≈60%; MC with symptoms: 5-30%
Zignego et al, Expert Review in Clin Immunol 2015; 11 (1) doi:10.1586/1744666X.2015.997214
Prevalence of cryoglobulinemia in HCV patients
Ramos-Casals M et al, Lancet 2012
DIAGNOSI DI SINDROME CRIOGLOBULINEMICA
(MCS: MIXED CRYOGLOBULINAEMIA SYNDROME)
Non esistono criteri diagnostici validati per la diagnosi di MCS
Dopo esclusione dei casi di crioglobulinemia secondaria a disordini
noti al momento della diagnosi (infettivi non-HCV o HBV,
immunologici o neoplastici), i malati con MCS possono essere
classificati sulla base di criteri sierologici, clinici e anatomopatologici
LE MANIFESTAZIONI EXTRAEPATICHE DEL VIRUS DELL’EPATITE C: INQUADRAMENTO E GESTIONE CLINICA
Documento AISF, 2003
Different clinico-serological patterns of MC
Different clinico-serological patterns of MC
In presenza di chiari dati clinici e sierologici (porpora, crioglobulinemia mista,
C4 ridotto, impegno d’organo) la diagnosi di MCS è relativamente semplice.
Molti pazienti HCV+ possono presentare una o più alterazioni di laboratorio
(Reuma-test + e/o crioglobulinemia mista e/o ridotto C4) in assenza o con
modeste manifestazioni cliniche (artralgie e/o astenia)
in questi casi è utile un monitoraggio più attento del paziente (comparsa di
porpora e/o di altri impegni d’organo, es. neuropatia periferica, nefropatia,
ecc.).
Possible mechanisms of MC vasculitis
Jacobson IM et al, Clinical Gastroenterol Hepatol 2010
MIXED CRYOGLOBULINEMIC SYNDROME
Is the consequence of a systemic vasculitis
(arterioles, capillaries, venules)
• Skin
• Joints
• Kidney
• Nervous system
• Salivary and lachrymal glands
• Lung
• Endocrine organs
• …
Ulcera vasculitica
MCS: Clinical Expression and Prognosis
 MCS has a variable disease expression, ranging from mild symptoms
(purpura, arthralgia) to fulminant life-threatening complications
 Life-threatening MC complications are observed in up to 10% of the
patients, with a mortality of almost 2/3
 Acute life-treatening organ damage may be represented by pulmonary
haemorrhage, GI ischaemia, cardiac involvement, CNS involvement
 Increased mortality was also shown for renal, cardio-vascular disease,
infection, lymphoma and liver involvement
 Long-term follow-up studies showed that MCS gradually tends to worsen
(Ferri et al, 2004)
Cacoub P, Gragnani L et al, DLD, 2014
Cryoglobulinemic nephropathy
 Renal involvement represents the worse prognostic factor: the overall 5
year survival rate is about 50% in case of renal involvement
 The most common renal disease associated with HCV= MPGN in patients
with type II MC: 20% at the first MC diagnosis, 35-40% during f-u
 MPGN develops several years/decades, after infection
 Typical renal manifestations include nephrotic range proteinuria and
microscopic haematuria; in 80% dev. hypertension, 50% mild renal failure,
20% acute nephritis and 25% nephrotic syndrome with rapid deterioration of
renal function. The renal disease may be asymptomatic.
Malattie linfoproliferative : MLDUS - LNH
HCV
B
B
B
B
B
B
HCV-R
Cellula
B
B
Espansione
Espansione
Oligoclonale
Policlonale
MLDUS
Autoantic.
Autoaanticorpi
Monoclonali: FR
Attivata
da
ANA-SMA
HCV
Crioglobul.III
°
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Crioglobilinemia II°
Espansione
Monoclonale
LinfomaNon HG
Traslocazione t
(14-18)
E 2+CD81(CD19-CD21)
Riarr. BCl-2
> Ricomb.V(D)J
•L'associazione tra HCV e disturbi linfoproliferativi (LPDs) è stata recentemente ipotizzata sulla
base di dati epidemiologici, studi biologici e osservazioni cliniche
•Anche se vari sottotipi di linfomi sembrano essere associati ad HCV, il Linfoma diffuso a grandi
cellule B, il piccolo Linfoma linfocitico / leucemia linfatica cronica e il Llinfoma della zona
marginale sembrano essere particolarmente rappresentati tra i pazienti HCV-positivi.
•Il ruolo causale di HCV in questi disordini è stata ulteriormente sostenuto dalla risposta alla
terapia antivirale.
•Sebbene sia stato dimostrato che HCV possa infettare direttamente cellule mononucleari del
sangue periferico, sia in vitro e, in alcuni casi, in vivo, una forte evidenza supporta anche
l'ipotesi di un meccanismo di trasformazione indiretta attraverso una stimolazione antigenica
sostenuta che conduce da anticorpi oligoclonali a espansione monoclonale, e a volte al
linfoma, probabilmente attraverso eventi oncogenici secondari.
•Vi è una crescente evidenza che il virus dell'epatite C è associato Linfoma non-Hodgkin a
cellule B
HCV association with malignant LPDs
•HCV infection is associated with B-cell NHL (observed during the course of MC or
Idiopathic) (Ferri et al, JAMA, 1994, Brit J Haematol 1994) [>35-fold increased NHL risk
for MC patients (Monti G. et al. Arch Intern Med 2005)]
•South-north gradient in the prevalence of HCV-associated lymphoma with some
discrepancies
•Classical HCV-associated NHL subtypes include Lymphoplasmacytic, Primary nodal
marginal zone, Splenic marginal zone, MALT marginal zone (indolent), but increasing
evidence exists about the association with DLBCL too (Mele et al, 2003; De Sanjose et al,
2008)
AASLD 2014
Fabrizi F et al, Am J Kidney Dis 2013
THERAPEUTIC APPROACH TO MC
Autoimmunity Reviews. 2011 jun. (8), 444-54
AASLD 2014
Gragnani L, et al. Hepatology, 2014 e-pub
424 patients consecutively recruited from July 2003 to July 2010 treated with pegIFN + RBV:
121 HCV+ with MCS (MCS-HCV group); 132 HCV + with MC without MCS (MC-HCV group) 158 HCV+ without
MCS or MC (HCV group: control); 13 patients of uncertain classification
MCS patients: long-term outcome (30-120 months)
•
Persisting disappearance of MC symptoms/signs in the majority (57%) of SVR patients
•
Persisting MC syndrome in 3% of SVR patients
•
No evolution to lymphoma in SVR patients
•
No persisting clinical response in no SVR patients
Virological response in HCV patients with and without MC
•
The SVR rate in patients with MC was significantly lower than in patients without MC (ITT and PP analysis)
AASLD 2014
Gragnani L, et al. Hepatology, 2014 e-pub
Long-term effect of HCV eradication in patients with mixed cryoglobulinemia:
a prospective, controlled, open label, cohort study
Gragnani L et al, Hepatology in press
Valutazione della sicurezza e efficacia della triplice
terapia con Boceprevir in pazienti con o senza MC,
precedentemente trattati con PegIFN + Rbv, con
malattia epatica avanzata.
Risultati: nel 86% (19/22) dei soggetti HCV-MCS e
HCV-MC l’aggiunta di Boceprevir ha determinato la
scomparsa del criocrito.
Il comportamento del criocrito era correlato con la
risposta virologica: riduzione dei sintomi al momento in
cui la viremia non era determinabile, e riacutizzazione
dopo il breakthrough
Baseline
Week 16
EoT
SVR:
- Cryoglobulinemic patients: 23.8%
- Non cryoglobulinemic:
70%
Gragnani L et al, Digestive and Liver Disease 2014
Treatment of chronic hepatitis C complicated by mixed
cryoglobulinemia with new protease inhibitor, sofosbuvir
• Three patients with advanced fibrosis /HCV1
• PEG-IFN + Riba + Sofosbuvir 24w
• Two patients cleared cryo 4-6 months after
undetectable viral load
• One patient cleared cryo 10 months after clearance
of HCV
• A longer treatment (could aid in the clearance of
immune complexes and cryo)
Stine JG et al, Ann Rheum Dis 2014
Trattamento con Antivrali Diretti (DAAs) di due
pazienti con Epatite Cronica da HCV con Sindrome
Crioglobulinemica
•
•
•
•
•
Due pazienti con Fibrosi avanzata (F4), vasculite crioglobulinemica
Daclatasvir 60 mg 1 cp + Asunaprevir 100 mg 1 c x 2 per w 24
HCV-RNA w2: Negativo / w12 follow up: negativo
Non segnalati effetti collaterali significativi imputabili alla terapia antivirale
Persistenza di crioglobulinemia
•
Ulcere vasculitiche scomparse/significativamente ridotte
Picciotto A. 18 dic. 2014 Palermo
-116 HCV-positive patients with B-NHL between 2006 and
2012
-Cytohistological subtypes: MZL n 45 (39%), DLBCL n 45
(39%), and other types n 26 (22%).
- SVR achieved in 23 of 38 (61%) MZL and in 9 of 17 (53%)
DLBCL (P50.42) receiving AT.
-Favorable association between OS and AT in all patients
(P50.05)
The data support that AT improves the outcomes of HCVassociated NHLs, especially in MZL.
The impact of new AT regimen needs to be investigated in this
setting.
Am J Hematol, in press
Linee di indirizzo AISF – HCV 24 febbraio 2015
50th International Liver Congress di Vienna
TAKE-HOME MESSAGES
TREATMENT OF HCV-ASSOCIATED EHMs (EHM-HCV)
• Viral eradication should be considered both a therapeutic and a preventive measure
in HCV-related LPDs and possibly also in different EHM-HCV
• The availability of IFN-free regimens is expected to allow the treatment of larger
populations of patients
HOWEVER
• NO DATA concerning the effect of new generation DAAs exist on EHM-HCV;
• Possible side effects (even if milder that first generation DAAs) should be taken into
account;
• EHM-HCV include different diseases and disease-specific data ere needed!
• In severe EHM-HCV forms the specific concerns are emphasized, i.e, severe MC
generally include renal involvement, ischemic lesions (cutaneous, abdominal, CV,
CNS…), anemia/pancytopenia: interest for RBV-free regimens
GRAZIE PER L’ATTENZIONE

Manifestazioni extraepatiche di HCV

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