Numero 1/2013

Esperienze cliniche in ematologia sul territorio nazionale
Volume 3
Indice
L’associazione fra bendamustina e anticorpo monoclonale anti-CD20
è altamente efficace nella leucemia linfatica cronica con importante
interessamento extranodale
2
A. Cuneo, E. Lista
Leucemia linfatica cronica insorta in paziente di 84 anni affetto
da insufficienza renale cronica
4
C.G. Giannitto, G. Caputo, S. Condorelli, F. Spinnato, C. Di Rosa
Bendamustina e rituximab in paziente anziano
con leucemia linfatica cronica multitrattata
7
M. Maccaferri, E. Colaci, L. Faglioni, F. Soci, G. Leonardi, M. Luppi, R. Marasca
Terapia con bendamustina in un paziente affetto da leucemia
linfatica cronica, refrattario a trattamento con PCR
(pentostatina, ciclofosfamide e rituximab) e alemtuzumab
9
M. Sassone, F. Rossini, E.M. Pogliani
Sicurezza ed efficacia di bendamustina e rituximab in un caso
di leucemia linfatica cronica in progressione
11
R. Scalone
Efficacia del regime di combinazione rituximab e bendamustina
nel linfoma indolente resistente al trattamento di prima linea:
presentazione di un caso clinico
13
G. Quintini, C. Maugeri
L’associazione di bendamustina e bortezomib è efficace e tollerata
in un caso di linfoma mantellare recidivato
15
A. Fragasso
La bendamustina come possibile terapia di salvataggio
nel linfoma di Hodgkin refrattario
18
F. Castagna, S. Impera, U. Consoli
Un caso di linfoma mantellare “indolente” in un paziente anziano “fragile”
21
M. Montanari
La bendamustina funziona anche nelle leucemie acute?
G. Musuraca, D. Cangini, M. Ceccolini, M.B. Giannini, A. Lucchesi, S. Ronconi, G. Poletti, A. Valenti, M. Tonelli, P. Fattori
23
L’associazione fra bendamustina e anticorpo monoclonale
anti-CD20 è altamente efficace nella leucemia linfatica
cronica con importante interessamento extranodale
A. Cuneo, E. Lista
Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara
Presentazione del caso
Paziente e anamnesi
Questo report si riferisce a un
uomo di 54 anni in buone condizioni cliniche (ECOG 0), senza
comorbidità, con pregressa epatite B. La diagnosi di leucemia linfatica cronica (LLC) era stata posta
nel 2000, in seguito al riscontro
occasionale di linfocitosi con
morfologia e immunofenotipo
caratteristici, stadio II/B secondo
Rai e Binet, categoria di rischio
bassa per la contemporanea presenza di CD38 negatività, cariotipo normale, TP53 non mutato,
stato mutato dei geni IgVH. Il
paziente, asintomatico, veniva
sottoposto a visite periodiche di
follow-up.
Nel 2006 si osservava la progressione della linfocitosi con febbricola, splenomegalia (19 cm alla
TC) e diffuso infiltrato linfocitario
midollare; il paziente veniva quindi trattato con fludarabina 25
mg/m2/die e ciclofosfamide 250
mg/m 2/die per 3 giorni, per un
totale di 6 cicli con ottenimento
di risposta completa (RC). Nel
Settembre del 2011 si osservava
un incremento della linfocitosi
(14.230/µl) con CD38 negatività,
comparsa di delezione 13q14 isolata, piastrinopenia (82.000/µl) e
disfagia ingravescente.
2
Approccio terapeutico,
valutazione a distanza e
aggiustamenti
terapeutici
Alla ristadiazione di malattia una
TC total body evidenziava una
marcata ipertrofia tonsillare bilaterale simmetrica, con netta riduzione del lume faringeo, linfoadenopatie sovra- e sottodiaframmatiche fino a 26 mm, splenomegalia
di 17 cm, mentre la biopsia osteomidollare mostrava un infiltrato
linfocitario pari all’80% della cellularità. Una visita ORL deponeva
per la natura linfomatosa della
tumefazione tonsillare e il paziente è stato trattato con l’associazione di bendamustina e ofatumumab per 6 cicli di 28 giorni, nell’ambito di un protocollo GIMEMA.
Al 1° ciclo sono stati somministrati
bendamustina (75 mg/m2 giorni
1-2) e ofatumumab (300 mg giorno 1 e 1000 mg giorno 8); il ciclo
chemioimmunoterapico prevedeva, inoltre, una terapia ipouricemizzante con allopurinolo, profilassi antimicrobica con trimetoprim/sulfametossazolo, aciclovir e
lamivudina; è stata effetuata una
premedicazione di ofatumumab
con paracetamolo, metilprednisolone e clorfenamina maleato. La
comparsa di neutropenia di grado
III ha richiesto la somministrazione
di G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor). Dal 2° ciclo, la cui
somministrazione è stata rimandata di 4 settimane, il dosaggio
della bendamustina è stato ridotto del 25%, mentre ofatumumab è
stato mantenuto alla dose prevista di 1000 mg al giorno 1; la terapia è proseguita per il totale dei 6
cicli previsti, senza ulteriori ritardi
e senza effetti collaterali significativi. La ristadiazione, al termine del
trattamento, ha mostrato un quadro di RC secondo i criteri NCI, con
scomparsa della linfocitosi periferica (640/µl), normalizzazione della cellularità midollare, negativizzazione della TC e scomparsa delle
voluminose masse tonsillari; 4
mesi dopo il completamento della
terapia compariva una neutropenia di grado IV (120/µl), in assenza
di infiltrato patologico midollare;
la conta neutrofila si è poi normalizzata spontaneamente dopo 2
mesi in assenza di complicanze
infettive. Il quadro di RC ottenuto
si è mantenuto a 15 mesi dall’inizio del trattamento.
Discussione del caso e
razionale delle scelte
terapeutiche
La recidiva di malattia presentava
caratteristiche diverse rispetto
L’ASSOCIAZIONE FRA BENDAMUSTINA E ANTICORPO MONOCLONALE ANTI-CD20 È ALTAMENTE EFFICACE NELLA LEUCEMIA
LINFATICA CRONICA CON IMPORTANTE INTERESSAMENTO EXTRANODALE
all’esordio, poiché prevaleva la
componente extranodale, con
coinvolgimento tonsillare e
importante stenosi faringea sintomatica; era quindi necessario iniziare, con urgenza, un trattamento
di 2ª linea. Per questi motivi, nonostante la prima RC si fosse mantenuta per 5 anni, si è scelto di cambiare regime terapeutico utilizzando l’anticorpo monoclonale antiCD20 ofatumumab e associandolo a bendamustina. Il risultato,
ottenuto sulle lesioni tonsillari, è
degno di nota poiché non vi sono
dati, in letteratura, sulla risposta
alla terapia delle localizzazioni
extranodali nella LLC.
Meritevoli di commento sono
anche la comparsa e l’evoluzione
spontanea favorevole della “late
onset neutropenia” (LON) osservata in questo paziente: casi di LON
sono stati infatti riportati in un
20-30% dei casi in seguito all’utilizzo dell’anticorpo monoclonale
anti-CD20 associato a fludarabina
e ciclofosfamide (1), si verificano
da 38 a 175 giorni dopo la somministrazione del farmaco e hanno
una durata variabile da 5 a 77 giorni (2). Il meccanismo patogenetico
è ignoto poiché la tossicità diretta
sembra improbabile; si è osservata
un’associazione con un polimorfismo di FCGR3A, che è un recettore
Fc implicato nella citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (3).
Uno studio suggerisce, infine, che
la LON possa essere considerata un
fattore prognostico favorevole per
il raggiungimento della RC (4).
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2. Rozman S, Sonc M, Novakovic BJ. Lateonset neutropenia following primary treat-
3
Leucemia linfatica cronica insorta in paziente di 84 anni
affetto da insufficienza renale cronica
C.G. Giannitto, G. Caputo, S. Condorelli, F. Spinnato, C. Di Rosa
S. C. di Oncologia Medica, Ospedale Gravina, Caltagirone
Presentazione del caso
Paziente, anamnesi
Si descrive il caso clinico di un
paziente affetto da insufficienza
renale cronica, giunto alla nostra
osservazione nel mese di Giugno
2011, inviato dal reparto di otorinolaringoiatria dove era stato sottoposto a biopsia di linfoadenopatia laterocervicale sinistra con
esito di “tessuto fibroadiposo
infiltrato da elementi linfoidi di
piccola e media taglia atipici”.
L’immuno istochimica
era
CD20++, CD5++, CD23+-, CD10--,
bcl2--, ciclina D1---. Il quadro
morfologico e l’algoritmo immunoistochimico erano coerenti
con LLC/LSL (leucemia linfatica
cronica/leucemia di sindrome di
linfoma); il paziente esibiva, inoltre, una TAC torace senza mezzo di
contrasto, che evidenziava una
formazione solida in sede laterocervicale sinistra dai diametri di
65x27x50 mm con estensione in
sede retrosternale, da riferire a
colata linfonodale; si evidenziava
anche la presenza di un nodulo
millimetrico al segmento basale
laterale del lobo polmonare inferiore sinistro e di un ulteriore millimetrico no dulo nel segmento
anteromediale dello stesso lobo.
Riscontro di anemia con HgB pari
a 8 mg/dl, leucocitosi con globuli
4
bianchi pari a 30.000/mm3 e linfocitosi assoluta con linfociti pari a
10.000 linfociti/mm 3. Ri lievo di
insufficienza renale con creatinina pari a 2,9 mg/dl, azotemia di
88 mg/dl e clearance della creatinina pari a 20 ml/min. Il paziente
veniva quindi sottoposto a PET,
con evidenza di patologica concentrazione del probe glucidico
nella colata linfonodale laterocervicale e retrosternale sinistra, evidente alla CT (computed tomography) di correzione, con SUV
(standardized uptake value) massimo di 16,2; lo stesso comportamento metabolico, ma con minore uptake, presentava linfoadenopatia retroclaveare controlaterale
con SUV massimo di 5,6.
Esame obiettivo e indagini
diagnostiche
All’esame obiettivo si riscontravano una voluminosa linfadenopatia
laterocervicale sinistra di diametro
trasverso massimo pari a circa 10
cm, una splenomegalia con organo
debordante 4 cm dall’arcata costale; inoltre, come comorbilità, si rilevava un’insufficienza renale cronica
presente da circa 10 anni, in trattamento con dieta ipoproteica.
Il 20/6/2011 il paziente eseguiva
una biopsia osteomidollare con
rapporto midollo/tessuto adiposo
1/2; erano presenti 4 aggregati
linfoidi costituiti da elementi di
piccola taglia monomorfi a cellule
B. CD20++ CD3-- glicoforina+ mieloperossidasi++ CD5-+ CD34-CD10-- ciclina D1--. Compatibile
con LLC-LSL. Alla citofluorimetria
emergeva la presenza di una
popolazione linfocitaria CD20+
CD10- CD5+ CD23+ FCM 7--. Si
concludeva per LLC, allo stadio IV
di Rai in paziente anziano con
insufficienza renale cronica di grado moderato.
Approccio terapeutico
Il paziente veniva sottoposto a
chemioimmunoterapia con schedula rituximab-bendamustina (la
bendamustina veniva somministrata al dosaggio di 70 mg/m2 nei
giorni 1 e 2 ogni 28, mentre il
rituximab veniva somministrato
alla dose di 500 mg/m2 al giorno 1
ogni 28) e venivano eseguiti 3 cicli
di trattamento. Il 12/09/2011 il
paziente era sottoposto a TAC-PET
di rivalutazione che indicava che
”l’odierno controllo evidenzia un
significativo decremento dell’uptake di probe glucidico nell’adenopatia laterocervicale e retrostrernale sinistra (SUV massimo di
4,5) apprezzandosi peraltro una
riduzione volumetrica della stessa
alla TC di correzione”. Venivano
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA INSORTA IN PAZIENTE DI 84 ANNI AFFETTO DA INSUFFICIENZA RENALE CRONICA
effettuati poi ulteriori 3 cicli di
chemioimmunoterapia e la PET
del 13/12/11 indicava che “l’odierno esame non documenta aree di
patologico uptake del radio-farmaco”. Il 30/11/11 veniva ripetuta
una biopsia osteomidollare: rappresentate le 3 serie cellulari, sparsi elementi linfoplasmacitoidi
intorno al 2%.
Discussione del caso e
razionale delle scelte
terapeutiche
La schedula FCR (fludarabina,
ciclofosfamide e rituximab) costituisce la terapia elettiva per i
pazienti fit affetti da LLC in assenza di alterazione della TP53. Il clorambucil rimane un’opzione di
trattamento per i pazienti unfit;
nondimeno la bendamustina rappresenta un farmaco molto promettente nella gestione di tali
pazienti.
Uno studio di fase III (Knauf et al.,
2009) ha evidenziato la superiorità
della bendamustina, rispetto al
clorambucil, sia in termini di risposta (68% versus 31%), che di remissione completa (31% versus 2%) e
progression free survival (PFS) (22
mesi versus 8 mesi). La neutropenia
G3-4 era pari al 23% nel braccio
bendamustina rispetto all’11% del
braccio clorambucil; inoltre la
combinazione rituximab-bendamustina ha determinato una risposta obiettiva nel 59% (CR-risposta
completa 9%) dei 78 pazienti
arruolati nello studio di Fisher del
2011. L’età media dei pazienti trattati era di 67 anni (2 è il numero
medio dei precedenti trattamenti
cui i pazienti erano stati sottoposti)
mentre la PFS è risultata pari a 15
mesi: ancora una volta veniva
riscontrata una neutropenia G3-4
nel 23% dei pazienti trattati.
Nel lavoro di Iannitto et al. del 2011
87 pazienti, trattati con la combinazione rituximab-bendamustina,
hanno ottenuto una risposta
obiettiva pari al 70% (CR pari a
32%); la PFS è risultata pari a 16
mesi mentre la OS (overall survival)
è stata valutata in 17 mesi. Per quel
che riguarda i pazienti treatmentnaïve ancora Fisher et al. hanno
evidenziato, con la combinazione
rituximab-bendamustina, una
risposta obiettiva pari al 91% in
117 pazienti affetti da LLC, di cui il
26% di età superiore a 70 anni; infine la combinazione rituximab-clorambucil ha prodotto una risposta
obiettiva pari all’80%. Nonostante i
dati relativi al trattamento ottimale
in 1ª linea dei pazienti affetti da
LLC e unfit siano sicuramente limitati, è possibile concludere che la
combinazione di rituximab e bendamustina rappresenta una possibile opzione terapeutica. Nel caso
da noi presentato un paziente di
84 anni, affetto da LLC, ha ottenuto
una remissione completa di malattia e, a oggi, resta libero da progressione.
5
C.G. GIANNITTO, G. CAPUTO, S. CONDORELLI, F. SPINNATO, C. DI ROSA
Bibliografia
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2009;27(26):4378-4384.
Bendamustina e rituximab in paziente anziano
con leucemia linfatica cronica multitrattata
M. Maccaferri, E. Colaci, L. Faglioni, F. Soci, G. Leonardi, M. Luppi, R. Marasca
UO-C e Cattedra di Ematologia, AOU Policlinico di Modena
Presentazione del caso
Paziente di 83 anni con diagnosi,
nel 2002, di leucemia linfatica cronica (LLC) stadio II B di Rai e Binet.
La caratterizzazione biologica ha
mostrato uno stato non mutato di
IgVH (catena pesante delle immunoglobuline), positività per CD38,
negatività per ZAP70 e trisomia
del cromosoma 12.
Paziente, anamnesi, esame
obiettivo e indagini diagnostiche
Il paziente è stato sottoposto, nel
2002, al trattamento con fludarabina per os alla dose di 40 mg/m2 per
5 giorni al mese ogni 28 giorni, per
6 mesi, ottenendo la remissione
parziale. A Settembre del 2008, per
progressiva linfocitosi, il paziente
ha effettuato altri 7 cicli di fludarabina, ottenendo nuovamente la
remissione parziale. Ad Agosto del
2009, per progressiva linfocitosi e
splenomegalia, ha iniziato un trattamento con clorambucil (15
mg/m2 per 5 giorni), per un totale
di 13 cicli (più 10 di rituximab), ottenendo la remissione parziale. A
Dicembre del 2010 si è assistito a
una progressiva linfocitosi e piastrinopenia e alla comparsa di linfoadenomegalie di 3 cm in sede ascellare e laterocervicale. La TC total
body ha confermato la presenza di
linfoadenomegalie di 3 cm in sede
sopra- e sottodiaframmatica, una
colata pericavale estesa in senso
longitudinale per 14,5 cm e splenomegalia di 19x13x17 cm.
Approccio terapeutico
Per la progressione dell’emopatia,
in considerazione delle buone condizioni cliniche generali, nonostante l’età e le precedenti linee terapeutiche, a Febbraio 2011, all’età di
82 anni, il paziente ha iniziato un
trattamento con bendamustina
100 mg/m2 (gg 1 e 2) e rituximab
375 mg/m2 la 1ª somministrazione
e 500 mg/m2 le successive; a tale
trattamento è stata associata una
profilassi antivirale con valacyclovir
e anti-Pneumocystis carinii con trimetoprim/sulfametossazolo.
Il paziente ha effettuato, in totale, 6
cicli (ciascuno della durata di 28
giorni) e il trattamento è stato complessivamente ben tollerato; si
segnalano, inoltre, una tossicità
ematologica (neutropenia) di grado IV (per cui si è reso necessario,
più volte, il ricorso a una terapia di
supporto con G-CSF-granulocyte
colony-stimulating factor) e una
tossicità infettiva di grado IV (quest’ultima è insorta dopo il 6° ciclo di
trattamento ed è stata caratterizzata da una sepsi da Streptococcus
gallolyticus e dalla comparsa di
addensamento polmonare basale
destro). La TC total body, effettuata
dopo 4 cicli di chemioterapia,
mostrava inifine la risoluzione della
splenomegalia e la scomparsa di
tutte le linfoadenomegalie.
Al termine del trattamento la TC
total body confermava l’ottimo
risultato, la tipizzazione su sangue
periferico e midollare risultava
negativa per linfociti B e la BOM
(biopsia osteomidollare) non evidenziava la presenza di infiltrato
linfocitario patologico.
Gli esami ematochimici mostravano la parziale ripresa ematologica,
con globuli bianchi 2000/mm 3,
neutrofili 50%, emoglobina 12 g/dl
e piastrine 110.000/mm3; si configurava pertanto un quadro di
remissione completa e tale risposta si sta mantenendo per più di 16
mesi dal termine del trattamento.
Discussione del caso e
razionale delle scelte
terapeutiche
Attualmente il trattamento con
bendamustina, nei pazienti affetti
da B-LLC (leucemia linfatica cronica a B cellule) è indicato in 1ª linea
nei pazienti che, per età o copatologie, non sono candidabili ai trattamenti con fludarabina, in particolare allo schema FCR (fludarabi-
7
M. MACCAFERRI, E. COLACI, L. FAGLIONI, F. SOCI, G. LEONARDI, M. LUPPI, R. MARASCA
na, ciclofosfamide e rituximab); la
bendamustina appare tuttavia
anche molto efficace nei pazienti
refrattari/recidivati, mantenendo
una ORR (overall remission rate)
attorno al 60% con una EFS (sopravvivenza libera da eventi) media di 14 mesi. Tale efficacia sembra
mantenersi, anche se in misura
minore, non solo nei pazienti già
trattati con fludarabina (come il
nostro paziente), ma anche in
quelli refrattari; questo perché tale
farmaco agisce sia come agente
antimetabolita, sia come alchilante; generalmente il trattamento
con bendamustina è ben tollerato,
e quindi proponibile, anche a
pazienti anziani in buone condizioni cliniche generali. Le più
comuni tossicità di grado severo
(grado III e IV) sono quella ematologica, circa 20% (soprattutto neutropenia), più frequente se il
paziente è stato già sottoposto a
trattamento con fludarabina, e
quella infettiva, con incidenza
attorno al 10%. Da ricordare anche
un 11% di riattivazione di Herpes
zooster, percentuale che scende
attorno allo 0%, se il paziente assume una profilassi antivirale; si
segnala infine che, attualmente, il
dosaggio consigliato di bendamustina è inferiore a quello effettuato
dal nostro paziente: in modo particolare si raccomandano 90 mg/m2
nei giorni 1-2 in 1ª linea e 70
mg/m2 nei casi di recidiva o refrattarietà. In conclusione il trattamento con bendamustina, se si escludono i pazienti con del17p, appare
efficace e ben tollerato e rappresenta una valida opzione terapeutica, non solo nei pazienti giovani,
ma anche nei pazienti anziani, in
buone condizioni cliniche, senza
copatologie di rilievo.
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• Fischer K, Cramer P, Busch R et al.
Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients
with chronic lymphocytic leukemia: a mul-
8
Terapia con bendamustina in un paziente affetto da
leucemia linfatica cronica, refrattario a trattamento con
PCR (pentostatina, ciclofosfamide e rituximab) e
alemtuzumab
M. Sassone, F. Rossini, E.M. Pogliani
Clinica Ematologica A.O. San Gerardo, Monza
Presentazione del caso
Paziente e anamnesi
Presentiamo il caso di un uomo di
68 anni, giunto alla nostra osservazione nel Marzo del 2009 per riscontro, agli esami di controllo, di linfocitosi assoluta (38.000/mm3) associata a lieve piastrinopenia (85.000/m3,
in calo rispetto agli esami di precedenti). Il paziente si presentava alla
visita in discrete condizioni generali,
asintomatico; in anamnesi si rivela
un portatore occulto di epatite B e
vengono riferiti frequenti episodi di
infezioni delle vie aeree.
Esame obiettivo e indagini
diagnostiche
All’esame obiettivo emergono
adenopatie palpabili in tutte le stazioni superficiali, con diametro
massimo di 3 cm a livello ascellare
destro, non epatosplenomegalia.
All’analisi dell’immunofenotipo,
eseguito su sangue periferico, viene evidenziato un quadro compatibile con LLC (leucemia linfatica cronica) (CD5, CD19, CD20, CD23 positivi, FMC7 e CD38 negativi), con
restrizione monoclonale per catene leggere κ. All’analisi FISH (fluorescence in situ hybridization) viene
dimostrata la presenza di delcr(13)
nel 70% dei nuclei; all’analisi dello
stato mutazionale IgVH (regione
variabile delle immunoglobuline),
viene dimostrata omologia completa. Alla TAC collo-torace-addome viene confermata la presenza di
multiple adenopatie sovra- e sottodiaframmatiche, le maggiori in
ambito addominale fino a 4 cm; si
concludeva pertanto con diagnosi
di LLC, stadio C secondo Binet, per
cui si poneva indicazione a terapia
di 1ª linea (1,2).
Approccio terapeutico
Il paziente ha quindi iniziato un
trattamento immunochemioterapico secondo lo schema PCR (pentostatina, rituximab, ciclofosfamide) a dosaggio standard (3).
Al termine del 6° ciclo si è osservata
la normalizzazione della crasi ematica, senza tuttavia variazioni delle
adenopatie; si poneva quindi il
paziente in follow-up clinico mensile, con sostanziale stabilità del
quadro clinico e della crasi ematica.
Al controllo a 5 mesi si verificava,
tuttavia, la comparsa di astenia e
di sudorazioni progressivamente
ingravescenti; il paziente veniva
quindi sottoposto a nuova rivalutazione radiologica con dimostrazione di aumento volumetrico di
tutte le adenopatie, in particolare
a livello mediastinico, dove si
osservava una lieve compressione
al III medio dell’esofago.
Agli esami la crasi ematica si manteneva nei limiti; il paziente veniva
quindi sottoposto a terapia di 2ª
linea con alemtuzumab, eseguito a
dosaggio standard per 12 settimane, senza complicanze significative. Al termine del trattamento il
paziente riferiva una riduzione delle sudorazioni e la crasi ematica si
manteneva nella norma; alla rivalutazione della TAC veniva dimostrata, tuttavia, una progressione di
malattia a livello addominale, con
masse confluenti fino a 15 cm; il
paziente è stato quindi avviato a
trattamento di 3ª linea con bendamustina (90 mg/m2 gg 1-2) in associazione a rituximab (375 mg/m2
gg 1). Sono stati eseguiti in tutto 5
cicli; il previsto 6° ciclo non è stato
somministrato per la persistenza di
neutropenia di grado 3; non si
sono verificate, comunque, complicanze febbrili e la crasi ematica si è
normalizzata in 2 mesi. Alla valutazione radiologica è stata dimostrata una riduzione di tutte le adenopatie fino a un diametro di 2,5 cm;
il paziente ha quindi iniziato un follow-up osservazionale clinicoradiologico, che confermava il quadro di remissione. Il paziente, a 18
mesi dal termine del trattamento,
permane in remissione con ulteriore regressione delle adenopatie
a 2 cm, dimostrata all’ultima ecografia dell’addome.
9
M. SASSONE, F. ROSSINI, E.M. POGLIANI
Discussione del caso e
razionale delle scelte
terapeutiche
L’indicazione al trattamento di 1ª
linea è stata posta per la progressiva riduzione della conta piastrinica e la presenza di multiple e voluminose adenopatie (1,2).
La terapia più indicata sarebbe stata un trattamento secondo lo schema FCR (fludarabina, ciclofosfamide, rituximab) (4); tuttavia, vista
l’età “borderline”, i frequenti episodi infettivi delle vie aeree e lo stato
di portatore occulto del virus dell’epatite B, si è deciso di sostituire
la fludarabina con la pentostatina,
per ridurre il rischio infettivo (3).
In considerazione della refratta-
rietà dimostrata a un regime contenente un analogo delle purine,
le scelte per una terapia di 2ª
linea consentite e disponibili
all’epoca in cui il paziente è stato
trattato, erano alemtuzumab e
schemi di polichemioterapie tipo
CVP (ciclofosfamide, vincristina,
prednisone).
Nonostante la presenza di masse
linfoadenopatiche, la scelta è ricaduta sull’utilizzo dell’anticorpo
monoclonale alemtuzumab,
anche alla luce degli scarsi risultati ottenuti con la recente terapia
contenente ciclofosfamide. Al
momento dell’inizio della terapia
di 3ª linea era disponibile la bendamustina, che si è deciso di utilizzare in combinazione con rituxi-
mab, sulla base dei dati disponibili
in letteratura (5-7).
L’unica tossicità verificatasi è stata
ematologica; dal 3° ciclo è stato
introdotto un supporto con G-CSF
(granulocyte colony-stimulating
factor), che ha permesso di mantenere il timing del trattamento ogni
28 giorni, senza comunque la comparsa di eventi febbrili. Il previsto 6°
ciclo non è stato somministrato per
il persistere di neutropenia di grado
G3. Nei 2 mesi successivi si è
comunque assistito a una ripresa
spontanea della conta dei neutrofili
e non si sono verificati eventi infettivi. Il trattamento con bendamustina si è quindi dimostrato efficace e
poco tossico, in un paziente over 65
refrattario a due linee di terapia.
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10
Sicurezza ed efficacia di bendamustina e rituximab in un
caso di leucemia linfatica cronica in progressione
R. Scalone
U.O. di Oncoematologia e TMO, Dipartimento Oncologico di III livello, “La Maddalena”, Palermo
Presentazione del caso
Paziente, anamnesi, esame
obiettivo e indagini diagnostiche
Maschio di anni 59, con nessuna
comorbidità. Nel Marzo del 2010
viene effettuata una diagnosi di
LLC (leucemia linfatica cronica)
stadio B: spiccata linfocitosi
(230.000/mm 3 ), positività per
CD38 e ZAP 70, presenza di delezione di 11q, linfoadenomegalie
palpabili in sede laterocervicale,
ascellare e inguinale bilaterale,
con diametri compresi tra 3 e 5
cm, masse adenopatiche sottodiaframmatiche, con diametri
fino a 10 cm, in sede retroperitoneale, omentale e lungo il legamento gastro-splenico, voluminosa splenomegalia con diametro longitudinale di 25 cm. Il
paziente riceveva 12 cicli con clorambucil 10 mg/2/die per 7 giorni, ogni 28 giorni, più ofatumumab 1000 mg al 1° giorno di ogni
ciclo. La rivalutazione della malattia, effettuata a un mese dal termine del programma terapeutico, documentava la scomparsa
della linfocitosi, delle linfoadenomegalie, della splenomegalia,
persistendo un infiltrato linfoide
midollare pari al 25%.
Nel Settembre del 2011 si verifica
la ricomparsa della linfocitosi
(75.000/mm3), delle linfoadeno-
megalie superficiali e profonde,
con diametri compresi tra 2 e 4
cm, della splenomegalia, con diametro longitudinale di 20 cm, il
mieloaspirato documentava una
massiva infiltrazione linfoide
CD5+, CD19+, CD20+.
Approccio terapeutico e
valutazioni
Nel Settembre del 2011 veniva iniziata un’immunochemioterapia di
2ª linea con associazione di bendamustina e rituximab (BR) secondo
il seguente schema: bendamustina
70 mg/m2/die per 2 giorni, ogni 28
giorni, rituximab 375 mg/m2 al 1°
giorno del 1° ciclo, 500 mg/m2 al 1°
giorno dei successivi 5 cicli. Il
paziente completava i previsti 6
cicli BR senza riportare alcuna tossicità extraematologica. Al giorno
1 del 2° ciclo BR si documentava la
scomparsa della linfocitosi. Al giorno 1 del 3° ciclo BR non risultavano
più palpabili i linfonodi e la milza.
Nel corso dei 6 cicli BR non si riportavano tossicità ematologiche
superiori al grado 2 (CTCAE - common terminology criteria for
adverse eventsgrading v.3) e, in
particolare, non si riportava una
neutropenia maggiore di grado 2,
pur non avendo adottato alcuna
profilassi con G-CSF (granulocyte
colony-stimulating factor).
A un mese dal termine del programma terapeutico il paziente
veniva sottoposto a rivalutazione
di malattia con TC di collo, torace e
addome e osteomielobiopsia. La
TC non evidenziava linfonodi con
diametri superiori a 1 cm né epatosplenomegalia, mentre l’osteomielobiopsia documentava qualche piccolo aggregato linfoide
nodulare costituito da linfociti ad
habitus maturo.
All’ultima valutazione di malattia,
effettuata con esame clinico ed
emocromo a 9 mesi dal termine
del programma immunochemioterapico, non si documentavano
linfoadenomegalie, epatosplenomegalia, linfocitosi, anemia o piastrinopenia.
Discussione del caso e
razionale delle scelte
terapeutiche
Bendamustina si è dimostrata efficace e sicura nella terapia della
LLC recidivata o refrattaria, sia
come singolo agente (1), sia in
associazione a rituximab (2),
ottenendo in combinazione con
l’anti-CD20, in pazienti pesantemente pretrattati, il 59% di RR,
con il 9% di RC e una EFS (sopravvivenza libera da eventi) media-
11
R. SCALONE
na di 14,7 mesi (2). Sulla scorta di
questi risultati, un panel di esperti (3) ha dato indicazione all’impiego di bendamustina nella LLC
recidivata o refrattaria alla dose
di 70 mg/m 2 per 2 giorni, sia
come singolo agente, sia in associazione a rituximab, con possibilità di elevare la dose a 90
mg/m2, se ben tollerata.
Oltre che sulla comprovata sicurezza dell’associazione BR nei
pazienti con LLC recidivata, la scelta di questa combinazione, per il
trattamento del paziente del caso
sopra riportato, si è basata anche
sulla sua efficacia nei diversi sottogruppi genetici, del(11q) (RR
92,3%), trisomia del 12 (RR 100%),
IgHV (immunoglobulin heavy
chain variable) non-mutato (RR
58,7%), eccezion fatta per del(17p)
(RR 7,1%) (2).
Nel paziente qui presentato la tollerabilità al trattamento è stata
elevata, riportandosi neutropenia
di grado 2 (CTCAE v.3) soltanto nel
5° e 6° ciclo. Il completo recupero
della conta dei neutrofili si è ottenuto spontaneamente a 40 giorni
dall’ultima dose di bendamustina.
Particolare attenzione deve essere
comunque riposta nell’impiego di
rituximab 500 mg/m2. Infatti tale
empirico incremento di dose,
adottato negli studi di fase I/II con
fludarabina e ciclofosfamide, che
ne hanno dato indicazione nella
terapia della LLC, potrebbe non
essere necessario, in quanto evidenze pre-cliniche non dimostrerebbero la necessità di una completa saturazione dei CD20 come
pre-requisito all’ottenimento della
chemiosensibilizzazione (4). Di
contro, rituximab 500 mg/m 2
espone il paziente a un maggior
rischio di mielotossicità.
2. Fischer K, Cramer P, Busch R et al.
Bendamustine combined with rituximab
in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multi
center phase II trial of the German Chronic
Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin
Oncol 2011;29(26):3559-3566.
3. Cheson BD, Wendtner CM, Pieper A et al.
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12
Efficacia del regime di combinazione rituximab e
bendamustina nel linfoma indolente resistente
al trattamento di prima linea: presentazione
di un caso clinico
G. Quintini, C. Maugeri
UO Ematologia Policlinico “P. Giaccone”, Palermo
Presentazione del caso
Paziente, anamnesi, esame
obiettivo e indagini diagnostiche
Un uomo di 64 anni è giunto alla
nostra osservazione nel Marzo del
2011 per sospetta neoplasia linfatica: a causa della comparsa di una
neoformazione al cavo ascellare
era infatti stata eseguita una TC,
che aveva evidenziato la presenza
di linfoadenomegalie in sede sottomentoniera e sottomandibolare
bilateralmente (max 1,2 cm), in
sede ascellare sinistra (max 4,2
cm) e destra, mediastinica sottocarenale (2,5 cm) e cardiofrenica
destra (1,2 cm). Inoltre, a livello
addominale, pacchetti linfonodali,
in parte confluenti, erano presenti
in sede celiaca (2,6 cm), ilare epatica (4,3 cm), paraortica (3 cm), interaortocavale (3 cm), iliaca comune
ed esterna destra (4,5 cm), nell’adipe mesenteriale (3,5 cm) e inguinale bilateralmente (2,5 cm); fegato e milza erano invece nei limiti
morfovolumetrici. Le principali
indagini laboratoristiche, in particolare la lattato-deidrogenasi e
l’emoglobina, erano nei limiti di
norma e la diagnosi è stata posta
su biopsia escissionale di un pacchetto linfonodale in sede ascellare sinistra. La diagnosi istologica
era di linfoma non Hodgkin (LNH)
follicolare, con pattern di crescita
nodulare, grado I-II WHO; la biopsia osteomidollare non mostrava
evidenza di infiltrazione da linfoma e si concludeva, pertanto, per
LNH follicolare, stadio III A, FLIPI 3.
Approccio terapeutico
Nei linfomi a basso grado la malattia si presenta più spesso in stadio
avanzato fin dal momento della
diagnosi. Il trattamento di 1ª linea,
per il linfoma follicolare e gli altri
linfomi indolenti, è l’immunochemioterapia, che combina l’anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab (R) con gli schemi di chemioterapia CHOP (ciclofosfamide,
doxorubicina, vincristina, prednisone) o CVP (ciclofosfamide, vincristina, prednisone) o FM (fludarabina, novantrone). Per il paziente si è
optato per il regime R-CHOPq21 (x
6). La TC finale ha evidenziato la
persistenza (per quanto associata
a una riduzione numerica e di mensionale) delle linfoadenomegalie segnalate al controllo precedente; il giudizio è stato, pertanto,
di malattia resistente. Per tale
motivo, nel Novembre del 2011, è
stata avviata una terapia di 2ª linea
con il regime di combinazione RBENDAq28 (bendamustina 90
mg/m2/die e.v. ai giorni +1 e +2 e
rituximab 375 mg/m2 in perfusio-
ne venosa lenta al giorno +1); è
stata praticata una profilassi antibiotica e antivirale e antiemetici.
Dopo 6 cicli, condotti con buona
tolleranza individuale e modesta
tossicità ematologica o extraematologica ( WHO grado 0-1), il
paziente è stato sottoposto a una
nuova TC, che ha evidenziato la
risoluzione, pressoché completa,
delle multiple linfoadenomegalie
descritte in precedenza in sede
ascellare sinistra, mediastinica e
addominale; il giudizio è stato di
risposta completa.
Nel Giugno del 2012 è stata avviata la terapia di mantenimento con
il rituximab a cadenza bimestrale
(ne sono previste 12 somministrazioni); al controllo più recente
(Ottobre 2012) il paziente conserva uno stato di remissione.
Discussione del caso e
razionale delle scelte
terapeutiche
Nonostante i risultati ottenuti dalla
moderna chemioterapia dei linfomi indolenti, recentemente migliorati dalla combinazione con il
rituximab, circa il 15% dei pazienti
ha una malattia resistente; per tale
categoria di pazienti è quindi
necessario uno switch a un trattamento alternativo. Tra le opportu-
13
G. QUINTINI, C. MAUGERI
nità più promettenti vi è, senza
dubbio, la bendamustina, farmaco
citostatico di vecchia generazione
recentemente rivalutato, con
caratteristiche affini agli agenti
alchilanti e agli analoghi purinici.
Il suo meccanismo d’azione è unico, grazie alle proprietà di antimetabolita, che gli conferiscono una
cross-resistenza solo parziale con
gli altri farmaci alchilanti; negli
studi clinici, condotti sui pazienti
con linfoma indolente, la combinazione tra bendamustina e rituximab si è dimostrata sinergica ed
estremamente efficace in soggetti
refrattari/recidivati dopo chemioimmunoterapia convenzionale, inducendo una remissione
completa in oltre il 90% dei casi,
con PFS (sopravvivenza libera da
progressione) mediana di oltre 24
mesi. Il caso da noi descritto si
pone in linea con tali osservazioni,
confermando l’efficacia di tale farmaco in un paziente con linfoma
follicolare refrattario al trattamento di 1ª linea. Un altro argomento,
a favore di questa combinazione, è
la modesta tossicità (il nostro
paziente ha potuto effettuare tutti
i cicli nei tempi previsti e senza il
ricorso ai fattori di crescita e/o alla
trasfusione di emocomponenti)
con la schedula di somministrazione da noi adottata e con la quale è
stato approvato.
Concludendo la bendamustina si
propone come un farmaco estremamente efficace e ben tollerato
nel trattamento dei linfomi indolenti refrattari/recidivati; la combinazione con il rituximab ne migliora l’efficacia senza aumentarne la tossicità.
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L’associazione di bendamustina e bortezomib è efficace e
tollerata in un caso di linfoma mantellare recidivato
A. Fragasso
U.O. di Ematologia, Ospedale “Madonna delle Grazie”, ASM Matera
Presentazione del caso
Paziente, anamnesi
Il paziente, maschio di 73 anni, si
ricovera nel Marzo del 2012.
All’anamnesi patologica remota
emergono una gastroresezione
relativa al 1975 e una colecistectomia nel 2002. Nell’Aprile del 2010
era pervenuto, alla nostra osservazione, per linfoma mantellare
(MCL-mantle cell lymphoma),
varietà polimorfa, stadio IV; dopo il
trattamento chemioterapico con
rituximab, antraciclina liposomiale, steroidi e vincristina (R-COMP)
(6 cicli completati a Settembre del
2010), era stata evidenziata una
risposta completa (RC).
Esame obiettivo e indagini
diagnostiche
Da circa 2 mesi il paziente accusa
dispnea e marcata astenia, associate alla presenza di feci picee, mentre all’esame obiettivo presenta
ottusità alla base polmonare sinistra, milza debordante 4 cm dall’arcata costale, toni cardiaci tachiaritmici; risultano nella norma la funzionalità epatorenale, mentre all’esame emocromocitometrico si evidenziano anemia (Hb 9,7 g/dL) con
leucocitosi (GB 18,33x10 9 /L) e
linfocitosi (12,46x109/L), PLT nei
limiti (297x10 9 /L). Risultano
aumentati LDH (lattato deidroge-
nasi) (343 UI/L) e beta2-microglobulina (8,99 mg/l), ridotte ferritina
e sideremia; negativi i marker per
HIV, HCV (Hepatitis C virus) e HBV
(Hepatitis B virus).
All’esofagogastroduodenoscopia
si documenta una gastrite del
moncone, mentre con la colonscopia virtuale si evidenzia un infiltrato sottomucoso a valle della valvola ileo-cecale. Alla TC total body si
manifesta la presenza di linfoadenomegalie del mediastino (9 cm) e
retroperitoneali (4 cm); si associano anche splenomegalia e massivo versamento pleurico sinistro.
Alla biopsia osteomidollare è presente, invece, un infiltrato linfoide
diffuso, coerente con localizzazione da MCL, mentre dall’ECG si
manifesta una fibrillazione atriale
e all’ecocuore la FE (frazione di
iniezione) risulta del 55%, ma con
disfunzione diastolica.
Approccio terapeutico
Dopo aver eseguito un breve ciclo
di terapia marziale per via e.v., con
miglioramento della crasi ematica,
il paziente inizia una terapia di salvataggio con bendamustina alla
dose di 90 mg/m2 (giorni 1 e 4),
associata a bortezomib alla dose di
1,3 mg/m2 (giorni 1, 4, 8, 11) con
cicli della durata di 28 giorni; al 1°
ciclo si somministra anche rituximab alla dose di 375 mg/m2 (ma il
paziente risulta intollerante per
grave reazione con insufficienza
respiratoria durante la prima infusione, per cui prosegue il trattamento solo con bendamustina e
bortezomib) e si associano profilassi con sulfometossazolo, per 3 giorni alla settimana, e aciclovir alla
dose di 400 mg x 2/die p.o., nonché
digitale e diuretici. Dopo 2 cicli si
registra un miglioramento soggettivo, con normalizzazione dell’emoglobina e riduzione del versamento pleurico; i cicli programmati vengono quindi completati ad Agosto
del 2012 con discreta tolleranza.
Dopo il 1° ciclo si manifestano febbre per 4-5 giorni, in assenza di
infezioni evidenziabili, nonché
astenia, disturbi dispeptici e costipazione di grado 2 per tutta la
durata del trattamento; la tossicità
è prevalentemente ematologica,
con neutropenia di grado 4 dopo il
2° ciclo, in assenza di febbre e/o
sepsi; è stata associata terapia con
G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) dopo il 2° ciclo e profilassi con levofloxacina quando
N<0,5x109/L. A Settembre del 2012
è stata effettuata la stadiazione con
biopsia osteomidollare e TC total
body, che hanno documentato una
RC, mentre persiste la remissione a
un breve follow-up di 3 mesi.
15
A. FRAGASSO
Discussione del caso e
razionale delle scelte
terapeutiche
Il MCL ha un decorso clinico spesso aggressivo, invariabilmente
caratterizzato da recidive. La sopravvivenza è migliorata negli ultimi anni, grazie alle attuali terapie
di combinazione e di supporto, ma
l’esito è infausto: non esiste infatti,
allo stato attuale, un trattamento
standard sia alla diagnosi che nelle recidive (1).
Nei pazienti non eleggibili a un
trattamento ad alte dosi, con supporto di cellule staminali, in 2ª
linea sono stati utilizzati sia il
rituximab, più spesso in associazione con chemioterapia (ad es. RFCM-rituximab-fludarabina,
ciclofosfamide e mitoxantrone)
(2), sia il bortezomib in monoterapia (3) o in associazione con rituximab con schedula settimanale (4).
16
La bendamustina è un alchilante
bifunzionale di recente utilizzo,
anche se nato nel 1963, è stato
approvato per il trattamento dei
linfomi indolenti recidivati; in
associazione con rituximab ha
prodotto risultati rilevanti in pazienti con MCL recidivato (5,6) e la
combinazione di bendamustina
con bortezomib e rituximab è stata utilizzata in 7 pazienti con MCL,
ampiamente pretrattati, alcuni
refrattari, con risposte globali del
71% e PFS (progression free survival) a 2 anni del 47% (7). In questo
studio la schedula era la seguente:
bendamustina 90 mg/m2 (giorni 1
e 4); bortezomib 1,3 mg/m2 (giorni
1, 4, 8, 11), rituximab 375 mg/m2
(giorno 1); erano programmati 6
cicli di 28 giorni e su una popolazione di 30 pazienti (22 con linfoma follicolare) il 61% completava il
trattamento previsto. Com ples sivamente si registravano eventi
avversi seri nel 26% dei casi.
Nel nostro paziente abbiamo
adottato la stessa schedula, anche
se il rituximab non è stato utilizzato per intolleranza; tuttavia il trattamento è risultato efficace con
tossicità accettabile, considerando
la situazione complessa del paziente con anemizzazione importante, conseguente all’infiltrazione midollare e al sanguinamento
digestivo, sia alla situazione cardiocircolatoria (fibrillazione atriale
e versamento pleurico significativo). Per età e condizioni cliniche
non era proponibile l’utilizzo di
antracicline (in 1ª linea era stata
utilizzata la formulazione liposomiale) né di trattamenti più aggressivi; per altro verso l’importanza della sintomatologia suggeriva
l’opportunità di un trattamento di
rapida efficacia e un più lungo follow-up è necessario quindi per
valutare l’outcome a distanza.
L’ASSOCIAZIONE DI BENDAMUSTINA E BORTEZOMIB È EFFICACE E TOLLERATA
IN UN CASO DI LINFOMA MANTELLARE RECIDIVATO
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17
La bendamustina come possibile terapia di salvataggio
nel linfoma di Hodgkin refrattario
F. Castagna, S. Impera, U. Consoli
ARNAS Garibaldi Catania, P.O. Nesima, U.O.C. di Ematologia, Catania, Italia
Presentazione del caso
Paziente
La paziente è una donna di 45
anni, con anamnesi negativa per
altre patologie degne di nota.
Anamnesi
La sintomatologia ha inizio nel
Febbraio del 2007, con la comparsa
di astenia, e la paziente viene quindi sottoposta a terapia multivitaminica ricostituente senza tuttavia
ottenere un particolare beneficio. A
Ottobre dello stesso anno si verifica la comparsa di linfoadenomegalia laterocervicale destra (del diametro di circa 3 cm), non dolente
alla palpazione e si registra, inoltre,
la presenza di febbricola, dolore
osseo diffuso al rachide, sudorazione notturna, tosse secca e dimagrimento di circa 5 kg.
Esame obiettivo e indagini
diagnostiche
Nell’ambito dell’inquadramento
diagnostico la paziente effettua
un esame TC, che evidenzia:
• un cospicuo slargamento del
mediastino superiore con margini marcatamente irregolari e
segni di irregolare incremento
densitometrico dopo contrasto;
• la presenza di numerosi linfonodi delle stazioni laterocervicali di
significato linfomatoso;
18
• una notevole ipertrofia del lobo
destro della tiroide e linfonodi di
dimensioni aumentate delle stazioni ilari e delle catene mammarie.
All’esame bioptico del linfonodo
laterocervicale viene posta quindi
diagnosi di linfoma di Hodgkin
(LH) a sclerosi nodulare, grado II,
con ampie aree di necrosi. La diagnosi conclusiva è quella di LH a
sclerosi nodulare, stadio IV-B. Al
momento della diagnosi sono presenti leucocitosi (GB 10.300/mm3),
anemia (11,4 g/dl), piastrinosi (PLT
708.000/mm3), incremento della
VES (62), PCR e ipoalbuminemia.
Approccio terapeutico
Il programma terapeutico ha previsto una polichemioterapia antiblastica di 1ª linea secondo lo
schema ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina)
per un totale di 6 cicli.
Dopo il 2° ciclo di terapia è stata
effettuata una rivalutazione ad
interim PET (Febbraio 2008), che ha
documentato la scomparsa delle
plurime aree di aumentata fissazione del tracciante metabolico,
descritte nella precedente immagine in sede mediastinica, linfonodale sovra- e sottodiaframmatica,
splenica e scheletrica; non è più
evidenziabile, invece, il versamento pleurico sinistro. Dopo il 6° ciclo
di terapia è stata effettuata una
rivalutazione TC (Maggio 2008),
che ha mostrato la regressione delle tumefazioni linfonodali e la persistenza del tessuto mediastinico,
anche se in evidente regressione
volumetrica rispetto all’esame precedente; viene quindi classificata
come risposta parziale e avviata a
programma di follow-up.
Nel mese di Luglio del 2008 (un
mese dalla remissione parziale) si
verifica la comparsa di tumefazione linfonodale laterocervicale
destra, che viene sottoposta a
escissione chirurgica ed esame
bioptico, sul quale viene posta diagnosi di recidiva linfonodale di LH
sclerosi nodulare.
La paziente viene sottoposta a
ulteriore staging diagnostico e
avviata a terapia di 2ª linea secondo lo schema DHAP (desametasone, cisplatino, Ara-C, prednisone)
per 3 cicli, con raccolta di cellule
staminali emopoietiche (CSE)
autologhe.
Nel Settembre del 2008, prima
dell’autotrapianto, effettua una
rivalutazione di malattia tramite
PET, che documenta la scomparsa
di accumuli patologici. A Ottobre
del 2008 viene effettuato un trapianto autologo di CSE periferiche (condizionamento con
FEAM- fotemustina più etoposide, citarabina e melfalan) e si registra una remissione completa alla
LA BENDAMUSTINA COME POSSIBILE TERAPIA DI SALVATAGGIO NEL LINFOMA DI HODGKIN REFRATTARIO
rivalutazione post-trapianto. Nel
Febbraio del 2009 si verifica la
ricomparsa di linfoadenomegalie
laterocervicali, sulle quali viene
posta diagnosi di recidiva di
malattia linfonodale; la paziente,
quindi, viene avviata a polichemioterapia antiblastica di 3ª linea
secondo lo schema BEACOPP
(bleomicina, etoposide, adriamicina, ciclofosfamide, vincristina,
procarbazina, prednisone) intensificato per un totale di 6 cicli, da
Marzo a Ottobre del 2009.
Alla valutazione TC/PET post-trattamento, la paziente ottiene la
remissione completa.
Nel Marzo del 2010 la paziente
viene sottoposta a trapianto di
CSE allogeniche da cordone
ombelicale e nel Luglio del 2011,
per la comparsa di linfoadenomegalie e addensamenti polmonari,
vengono effettuati prelievi bioptici, che documentano una ricaduta di LH (CD20-/CD30+) con
importante fibrosi. La paziente
rifiuta ulteriori cicli di polichemioterapia aggressiva ma, alla
luce della prospettata buona tollerabilità e del profilo di tossicità
di bendamustina, accetta una
proposta di trattamento di salvataggio post-allotrapianto con
bendamustina (90 mg/m2 per 2
giorni consecutivi ogni 28 giorni
per 6 cicli). Da Marzo ad Agosto
del 2012 vengono praticati 6 cicli
di bendamustina; a una rivalutazione intermedia, dopo 3 cicli, viene documentata un’iniziale
regressione delle linfoadenomegalie e delle dimensioni delle
lesioni polmonari, con negatività
del quadro PET. Alla rivalutazione
finale TAC post-trattamento, con
6 cicli di bendamustina, si registra
un quadro di risposta completa
PET e la remissione completa alla
TAC; la paziente, allo stato attuale,
è in programma per un ulteriore
trattamento con brentuximab.
Discussione del caso e
razionale delle scelte
terapeutiche
I risultati terapeutici, conseguiti nel
LH, costituiscono uno dei principali successi della medicina oncoematologica e la maggior parte dei
pazienti, che oggi si ammala di tale
patologia, può ragionevolmente
sperare in una guarigione; nonostante ciò, alcune problematiche
restano aperte, come l’approccio
terapeutico ottimale per i pazienti
refrattari o con ricaduta dopo trapianto di CSE; infatti, ad oggi, aldilà
della terapia con alte dosi e autotrapianto con CSE, non vi è una
terapia di salvataggio standard;
esistono tuttavia dei nuovi farma-
ci, come il brentuximab vedotin, i
cui risultati sono incoraggianti ma
il cui impiego, al momento nella
pratica clinica, è ristretto a un
numero esiguo di pazienti (1).
Le altre opzioni terapeutiche, nel
LH refrattario, sono rappresentate
da diversi farmaci, facilmente
disponibili, che hanno dimostrato
di avere una qualche efficacia clinica. Tra questi vi è il rituximab (nel
LH a predominanza linfocitaria), la
lenalidomide, il bortezomib e la
bendamustina (2-4).
Diverse segnalazioni dimostrano
che la bendamustina, utilizzata
da sola o in associazione al rituximab, in pazienti affetti da LH in
ricaduta, ha mostrato buoni risultati in termini di risposta alla
terapia e a fronte di una bassa
tossicità (4,5). Il caso clinico
descritto, insieme ai dati presenti
in letteratura, rafforza l’idea che,
in pazienti estremamente fragili,
la cui terapia ha già previsto varie
linee di trattamento, la bendamustina possa rappresentare
una valida opzione terapeutica in
termini di rapporto tra efficacia e
bassa tossicità; ci sembra giusto,
dunque, ipotizzare un ruolo della
bendamustina nella strategia
terapeutica da mettere in atto
nella difficile gestione dei
pazienti con LH sottoposti a terapia di salvataggio.
19
F. CASTAGNA, S. IMPERA, U. CONSOLI
Bibliografia
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Un caso di linfoma mantellare “indolente”
in un paziente anziano “fragile”
M. Montanari
Clinica di Ematologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti Ancona
Presentazione del caso
Paziente e anamnesi
Nell’Aprile del 2010 giunge, alla
nostra attenzione, un paziente di 67
anni, per il riscontro di una modesta
linfocitosi ( WBC 14.350/mm 3 ,
L=65%), persistente da almeno 2
anni in assenza di sintomi B.
L’esame obiettivo mostra un’epatomegalia di 1° grado e i restanti esami ematochimici risultavano nella
norma. In anamnesi patologica
remota si segnalano malattia diverticolare intestinale, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
moderata, cardiopatia ischemica
cronica, diabete mellito di tipo II.
Esame obiettivo e indagini
diagnostiche
Il work-up diagnostico include gli
accertamenti di seguito indicati.
• Tipizzazione linfocitaria: linfocitosi matura con fenotipo CD19+,
CD20+, S-Ig lambda +, CD5+,
CD22+, CD23-, CD38+.
• Biopsia osteo-midollare: localizzazione midollare pari al 30-40%
di linfoma non-Hodgkin (LNH)
mantellare.
• FISH su midollo: t (11; 14).
• TAC torace-addome con mdc:
non evidenza di linfoadenomegalie significative.
Si conclude quindi per LNH mantellare stadio IV A.
Approccio terapeutico,
valutazione a distanza e
aggiustamenti
terapeutici
Il paziente viene avviato a followup clinico-laboratoristico, fino ad
Aprile del 2011 quando, per l’incremento della linfocitosi (WBC
40.780/mm3; L 84%), viene sottoposto a terapia citoriduttiva con 6
cicli di clorambucil al dosaggio 10
mg/die per 10 giorni al mese, terminati, a Settembre del 2011, con
l’ottenimento di una remissione
parziale. Nel Marzo del 2012 si
evidenzia una progressione di
malattia con linfocitosi ( WBC
57.790/mm 3 e L 48.660/mm 3) e
splenomegalia (17 cm) al controllo ecografico; il paziente viene
quindi sottoposto a chemioterapia di 2ª linea secondo lo schema
bendamustina-rituximab, di cui
ha eseguito 6 cicli, terminati nel
Settembre del 2012. La terapia è
ben tollerata, ad eccezione di una
transitoria tossicità epatica (ipertransaminasemia di grado 2
secondo il WHO), che determina il
procrastinarsi del 2° ciclo di circa
15 giorni. La rivalutazione finale
di malattia mostra una remissione completa della patologia linfomatosa e il paziente, pertanto, è
stato avviato a follow-up clinicolaboratoristico.
Discussione del caso e
razionale delle scelte
terapeutiche
Il LNH mantellare è, a tutt’oggi,
una malattia incurabile con la chemioterapia convenzionale; studi
recenti ne hanno evidenziato
un’eterogeneità clinica (1) per la
presenza di forme indolenti (2),
che potrebbero beneficiare di un
trattamento “light”, soprattutto nel
caso di pazienti over 65 anni.
Nel nostro caso il LNH mantellare
è apparentemente indolente, per
la presenza di una linfocitosi cronica ed esclusivo interessamento
midollare, sebbene l’immunofenotipo non evidenzi una CD23
positività e una restrizione per le
catene κ, associate in un recente
studio (3) ad alcune forme non
aggressive.
Il decorso clinico indolente, l’età
anagrafica e le significative co morbidità hanno suggerito un’iniziale fase di “wait and see”,
seguita poi da una terapia con
clorambucil con la finalità di contenere la linfocitosi e di non alterare la qualità di vita del paziente.
La decisione circa la terapia di 2ª
linea poteva invece rappresentare un problema clinico ben più
significativo, in quanto le comorbidità avevano un ruolo fondamentale nell’influenzare la scelta
21
M. MONTANARI
del chemioterapico da associare
al rituximab.
Regimi CHOP (ciclofosfamide,
doxorubicina, vincristina, prednisone)-like erano controindicati da
cardiotossicità delle antracicline,
neurotossicità intestinale della
vincristina, uso dello steroide nel
diabete. La bendamustina rappresentava il farmaco ideale in quanto monoterapia efficace (assenza
di cross-resistenza con altri agenti
alchilanti) (4) con moderata tossicità ematologica ed extra-ematologica.
Il prolungarsi dell’aspettativa di
vita e l’età mediana di esordio del
LNH mantellare determineranno
una sempre maggiore frequenza
di pazienti anziani affetti da questa
patologia e con comorbidità associate, che richiederanno un
approccio sistematico e omogeneo a questa problematica (5).
Indolent mantle cell leukemia: a clinicopathological variant characterized by isolated lymphocytosis, interstitial bone marrow involvement, kappa light chain
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22
La bendamustina funziona anche nelle leucemie acute?
G. Musuraca*, D. Cangini*, M. Ceccolini*, M.B. Giannini*, A. Lucchesi*, S. Ronconi*, G. Poletti**,
A. Valenti**, M. Tonelli**, P. Fattori*
*Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori IRCSS
**Laboratorio Unico Area Vasta Romagna
Presentazione del caso
Paziente e anamnesi
Paziente maschio di 76 anni,
affetto da cardiopatia ischemica
cronica e sindrome delle apnee
notturne in terapia con CPAP
(continuous positive airway pressure), seguito per un linfoma non
Hodgkin (LNH) follicolare grado
3A e per una leucemia acuta mieloide (LAM) evoluta da displasia
trilineare.
Approccio terapeutico
L’esordio del linfoma è avvenuto
nel 2004, in stadio III A, FLIPI intermedio (1); il paziente viene quindi
sottoposto a chemioterapia con
fludarabina-ciclofosfamide (6 cicli
da Febbraio e a Luglio del 2004): la
remissione completa (RC) è stata
documentata attraverso una TAC e
la recidiva di malattia si è verificata
nel 2008, sempre tramite TAC. La
biopsia confermava un LNH follicolare grado 3A e il paziente era in
stadio III A FLIPI (follicular lymphoma international prognostic
index) alto; inizia quindi una terapia con rituximab, ciclofosfamide,
vincristina, doxorubicina liposomiale, prednisone (2) (AprileAgosto 2008), ottenendo II RC
confermate dalla TAC.
A Ottobre-Novembre del 2008 si
manifestano ripetuti episodi infettivi e con lo sviluppo di pancitopenia transitoria e si pone, quindi, la
necessità di ricovero e di trattamenti antibiotici. Nel Dicembre
del 2008 il paziente viene ricoverato in urgenza per la perforazione
intestinale su ileite acuta ischemica e nuovo sviluppo di pancitopenia. L’aspirato midollare (BM) indicava anemia refrattaria con eccesso di blasti tipo 1 (RAEB1) (3),
cariotipo normale, IPSS INT 1 (4).
Dopo la dimissione proseguono i
controlli e lento ma completo
risulta il recupero dei valori dell’emocromo. Nel Dicembre del 2009
si presenta una recidiva di LNH, in
stadio III.
Il paziente viene sottoposto a
rituximab in monoterapia (4 somministrazioni tra Dicembre e
Gennaio del 2010), con una conseguente remissione parziale. Nel
Febbraio del 2010 inizia il mantenimento con rituximab bimestrale e
a Febbraio del 2011: III RC (TC e PET
negative).
Il paziente prosegue il mantenimento ma a Settembre 2011 si
manifesta lo sviluppo di neutropenia persistente di grado III; il mantenimento viene a questo punto
sospeso. A Ottobre del 2011 esegue un BM: emerge un quadro di
LAM con alterazioni mielodispla-
stiche correlate, blasti 30%. Il cariotipo è normale. A Novembre del
2011 si manifesta una recidiva di
linfoma (TC e PET positive), stadio
II, ma il paziente è asintomatico; si
decide pertanto di iniziare una
terapia con 5 azacitidina (5) (Dicembre 2011) e, eseguiti 2 cicli,
viene sospesa a Febbraio del 2012
per peggioramento dei valori
ematici e progressione del linfoma. Inizia quindi una terapia con
bendamustina-rituximab (6) (Febbraio-Agosto 2012) e si ottiene la
IV RC (TC e PET negative). La pancitopenia migliora, inoltre, in corso
di terapia. Esegue un BM (a Settembre del 2012) dove si evidenziano aspetti mielodisplastici a
carico della mielopoiesi, con una
riduzione della quota blastica
attualmente <5%.
Discussione del caso e
razionale delle scelte
terapeutiche
Il paziente permane, tutt’ora, in RC
per il linfoma e mantiene valori
dell’emocromo stabilmente all’interno dei limiti di norma, in assoluta assenza di necessità trasfusionali. La scelta di sottoporlo prima a una terapia con 5-azacitidina
si rifaceva ad alcune segnalazioni
di efficacia della terapia epigene-
23
G. MUSURACA, D. CANGINI, M. CECCOLINI, M.B. GIANNINI, A. LUCCHESI, S. RONCONI, G. POLETTI,
A. VALENTI, M. TONELLI, P. FATTORI
tica anche in malattie linfomatose
(5) oltre che nelle LAM e alla non
sintomaticità del linfoma in quel
momento; invece la successiva
terapia con bendamustina e
rituximab, che ha sicuramente
comportato dei rischi, per i valori
ematologici dovuti alla presenza
della LAM, tuttavia in quel
momento è sembrata la terapia
che maggiormente presentava
caratteristiche di scarsa tossicità,
di efficacia antilinfoma ed eventualmente anche di possibile
azione citoriduttiva nei confronti
della LAM (6). I sintomi principali
del paziente difatti, in quel
momento, erano dovuti alla progressione del linfoma piuttosto
che alla LAM. La terapia epigenetica peraltro, se anche avesse potuto funzionare, avrebbe comunque
verosimilmente impiegato vari
mesi. L’esito del BM pre- e postterapia è stato valutato dallo stesso esaminatore, a conferma del
dato e la risposta midollare si è
confermata nel persistente mi glioramento dei valori ematici
periferici, dopo il trattamento. Le
nostre osservazioni sono coerenti
con le successive pubblicazioni,
che hanno confermato il profilo di
sicurezza/efficacia di bendamustina nelle LAM (7) e che suggeriscono ulteriori investigazioni del
farmaco in questa patologia;
abbiamo pertanto proposto un
protocollo pilota che preveda l’uso di bendamustina in combinazione con ulteriori farmaci nel
trattamento di pazienti con LAM.
Tale proposta è attualmente in
fase di valutazione da parte della
casa farmaceutica.
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