FOCus On FOCus On - Cure

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Articolo Originale/Original Article
FOCus On
Linee Guida italiane 2015
sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali
e sulla gestione diagnostico-clinica delle
persone con infezione da HiV-1
FOCus On
the 2015 italian Guidelines on the use of
antiretroviral drugs and the diagnostic and
clinical management
of individuals with HiV-1 infection
Marco Borderi
Unità Malattie Infettive - Ospedale S. Orsola-Malpighi - Bologna
[email protected]
Riassunto
Abstract
Il Sistema nazionale linee guida elabora raccomandazioni di comportamento clinico basate sugli studi scientifici più aggiornati. Per
ogni aspetto della patologia le linee guida descrivono le alternative
disponibili e le relative possibilità di successo in modo che il clinico
possa orientarsi nella gran quantità di informazione scientifica in
circolazione. Costituiscono un insieme di raccomandazioni sviluppate sistematicamente, sulla base di conoscenze continuamente
aggiornate e valide, redatto allo scopo di rendere appropriato, e
con un elevato standard di qualità, un comportamento desiderato.
Tali norme sono una base di partenza per l’impostazione di comportamenti e modus operandi condivisi.
The national guidelines set out recommendations for clinical
behaviour which are based on the most recent scientific
studies. These guidelines outline the available alternatives for
each aspect of the illness along with their chances of success,
in order to guide the clinician through the wealth of scientific
information in circulation. They form a set of recommendations
which have been systematically developed on the basis of
relevant, constantly updated knowledge and have been drawn
up to ensure that clinical behaviour is appropriate, desirable
and of a high standard. These rules are a starting point for
practice standards and shared modus operandi.
Parole chiave: Linee Guida Italiane HIV, HAART, gestione diagnostico-clinica
Key words: Italian HIV Guidelines, HAART, diagnostic and
clinical management
INTRO
INTRO
Le Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali
e sulla gestione diagnostico-clinica delle persone con infezione
da HIV-1 costituiscono un fondamentale strumento di indicazione per il governo clinico della patologia al fine di un uso
ottimale della terapia antiretrovirale.
Come per la versione precedente, si è scelto volutamente di
esporre le considerazioni e le raccomandazioni in forma tabellare, per favorire la sintesi e la consultazione del lavoro.
D’altra parte, anche le Linee Guida EACS seguono lo stesso
principio, in quanto si ritiene che la maggiore fruibilità del testo possa più facilmente andare incontro alle esigenze del clinico nella realtà quotidiana.
In relazione a quanto la letteratura ha prodotto nel 2015, alcune sezioni hanno visto profonde modifiche rispetto all’edizione
dell’anno passato, altre hanno invece ricevuto necessariamente
stravolgimenti minori.
In questa sede verranno considerate le principali differenze che
intercorrono tra le linee guida 2015 e quelle 2014.
The Italian Guidelines on the use of antiretroviral drugs and the
diagnostic and clinical management of individuals with HIV-1
play a fundamental role in the clinical management of the disease by making the best possible use of antiretroviral therapy.
As in previous versions, the choices and recommendations have
been intentionally displayed in a tabulated format so as to assist
those making a summary of, or consulting, the work.
The EACS Guidelines likewise follow the same principle, as it is
believed that the increased accessibility of the text is more likely
to meet the everyday needs of the clinician.
Some sections have been considerably changed compared to the
previous year, as a consequence of what has emerged from the
literature in 2015, whilst other sections have only received minor
modifications.
In this document the main differences between the 2015 guidelines and those of 2014 will be discussed.
PERCHÈ INIZIARE
As regards the effects of cART on the health of an individual with HIV, its beneficial effects in patients with CD4 T
lymphocytes <500 cells/μL are well-known. Two large randomized trials (1, 2) recently demonstrated that cART is also
associated with clinical benefits on the progression to AIDS
Per quanto concerne gli effetti della cART sulla salute della persona
con HIV, e’ ormai noto l’effetto benefico nei soggetti con linfociti T
CD4 < 500 cellule/μL. Di recente 2 larghi studi randomizzati (1, 2)
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WHY TREATMENT SHOULD BE STARTED
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indicano che la cART è associata a un beneficio clinico sulla progressione verso l’AIDS o la morte anche in pazienti con linfociti T CD4+
> 500 cellule/μL.
Per quanto concerne gli effetti della cART assunta da persone con
HIV su persone non infette, i dati conclusivi dello Studio HTPN052,
unico studio randomizzato e controllato, hanno confermato a dieci
anni una riduzione della trasmissione dell’infezione del 93% (3,4).
Inoltre, in alcuni studi condotti a livello di popolazione è stata osservata una associazione, benché modesta, tra l’aumento della copertura
della terapia antiretrovirale e della sua efficacia da un lato e la riduzione dell’incidenza di infezione dall’altro (5,8).
QUANDO INIZIARE
Alla luce della pubblicazione dei due importanti studi randomizzati
START e TEMPRANO (1,2) in precedenza già citati, la forza delle
raccomandazioni per l’inizio della terapia in soggetti con cellule T
CD4+ > 500 cellule/μL deve essere modificata rispetto al passato e, visto l’indubbio beneficio sulla salute dell’individuo, viene ribadita l’importanza di proporre la cART a tutte le persone con infezione da HIV,
indipendentemente dal loro quadro immuno-virologico [Tabella 1, 2].
Il panel, quindi, suggerisce una forte raccomandazione a iniziare la
cART a tutte le persone con HIV.
La terapia antiretrovirale, anche negli élite HIV controllers, ha dimostrato di poter indurre una significativa riduzione sia della carica
virale di HIV-1 con metodica ultrasensibile a livello plasmatico e della mucosa rettale, sia dei marcatori di immuno-attivazione e disfunzione immunitaria nel sangue e nell’intestino. Per tali motivi l’inizio
della cART appare consigliato anche in questo specifico sottogruppo
di pazienti al fine di ridurre le conseguenze a lungo termine della
replicazione virale e dello stato infiammatorio cronico.
Nel caso di donna in gravidanza con diagnosi di infezione recente/acuta da HIV, un inizio tempestivo della terapia è indicato
anche per prevenire la possibile trasmissione perinatale.
or death in those patients with CD4 T cells >500 cells/μL.
As regards the effect of cART taken by patients with HIV on
uninfected individuals, the final data of the HTPN052 Study,
the only randomized controlled trial, has confirmed a 93%
reduction in the transmission of infection at 10 years (3,4).
In addition, in some studies conducted at population level,
an association was observed, albeit a modest one, between
the increased coverage of antiretroviral therapy and its effectiveness on the one hand and the reduction in infection on
the other (5,8).
WHEN TO START
In light of the publication of the two major randomized studies, START and TEMPRANO (1,2) previously mentioned
above, recommendations for initiating therapy in patients
with CD4 T cells >500 cells/μL should now be strengthened
compared with the past. Given the undoubted benefit on the
health of the individual, the importance of proposing cART
to all those infected with HIV is reaffirmed, regardless of
their immuno-virological framework [Table 1, 2].
The panel, therefore, strongly recommends commencing
cART in all individuals with HIV.
Even in HIV elite controllers, antiretroviral therapy has been
shown to induce a significant reduction in both the plasma
and the rectal mucosa HIV-1 viral load (detectable with ultrasensitive monitoring) and in markers of immune activation
and dysfunction in the blood and intestines. Thus, starting
cART is also recommended in this particular subgroup of patients, in order to reduce the long-term consequences of viral
replication and the chronic inflammatory state.
In the case of a pregnant woman with a recent/acute diagnosis of HIV infection, early initiation of therapy it is also
indicated to prevent possible perinatal transmission.
Inizio della terapia antiretrovirale nel paziente con infezione acuta o recente
CONDIZIONE CLINICA
Asintomatico/Sintomatico
CONTA DEI
LINFOCITI T CD4+
Qualsiasi valore
INDICAZIONE
AL TRATTAMENTO
Sempre
RACCOMANDAZIONE
(FORZA/EVIDENZA)
[AII]
TABELLA / TABLE 1
Inizio della terapia antiretrovirale nel paziente con infezione cronica
CONDIZIONE CLINICA
Asintomatico/Sintomatico
CONTA DEI
LINFOCITI T CD4+
Qualsiasi valore
INDICAZIONE
AL TRATTAMENTO
Sempre
RACCOMANDAZIONE
(FORZA/EVIDENZA)
[AI]
TABELLA / TABLE 2
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COME INIZIARE
HOW TO INITIATE TREATMENT
Come sempre il principale obiettivo dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (cART) nella persona
con HIV/AIDS è quello di ridurre la morbosità e la mortalità correlata all’infezione e migliorare, in conseguenza, la
qualità della vita dell’individuo.
Significativa integrazione agli elementi già designati nelle
scorse linee guida, è che pur avendo due differenti studi
clinici (9-10) escluso un beneficio di efficacia di regimi
con più di tre farmaci nell’infezione acuta o recente, vista
la necessità in tali pazienti di ottenere un rapido abbattimento della carica virale e di disporre di farmaci ad elevata barriera genetica (in rapporto alla necessità di iniziare
il trattamento immediatamente dopo la diagnosi, anche in
assenza di un risultato del test di resistenza), può essere
preso in considerazione l’impiego transitorio di 4 farmaci,
combinando classi a maggiore rapidità di risposta virologica (es. INI) e classi con elevata barriera genetica (es. IP).
La stessa strategia di inizio ART può anche essere presa
in considerazione nel paziente cronico, esclusivamente in
quelle rare eventualità in cui, in presenza di valori di viremia particolarmente elevati al basale (HIV-RNA >500.000
copie/mL), non sia possibile attendere il risultato del test di
resistenza prima di intraprendere il trattamento. Tuttavia,
sia nell’infezione acuta come in quella cronica, non appena
ottenuto il risultato del test di resistenza si raccomanda di
proseguire una terapia standard a 3 farmaci.
As always the main goal of beginning combination antiretroviral therapy (cART) in a patient with HIV/AIDS is to reduce
the morbidity and mortality associated with the infection and
consequently improve the individual’s quality of life.
A significant addition to the elements already defined in the
previous guidelines is that the temporary use of 4 drugs may
be considered in acute or recent infection, despite two different
clinical studies (9-10) having ruled out an efficacy benefit for
regimens with more than three drugs in these patients. This is
due to the need to achieve a rapid reduction of the viral load
and to have medicines available with a high genetic barrier (because of the necessity of starting treatment immediately after
diagnosis, even in the absence of a resistance test result). Classes with a more rapid virological response (e.g. INIs) should be
combined with those with a high genetic barrier (e.g. PIs).
The same ART commencement strategy may also be considered in chronic patients but only in those rare cases in which
there are particularly high baseline viraemia values (HIV-RNA
>500,000 copies/ml) and it is not possible to wait for the result of the resistance test before starting treatment. However,
in both acute and chronic infection, as soon the results of resistance testing are obtained, standard therapy with 3 drugs is
recommended.
Troviamo poi alcune novità in merito alla classificazione
dei regimi nella cART iniziale e rispettiva forza di raccomandazione:
Regimi raccomandati in tutte le condizioni [Tabella 2a] Nell’insieme devono soddisfare tutti i seguenti criteri:
1.
Avere convincenti prove di efficacia attraverso studi
clinici randomizzati controllati, adeguati per qualità, numerosità, caratteristiche del gruppo di controllo. In particolare, non devono avere dimostrato
inferiorità nei confronti di un regime raccomandato
e rispettare almeno una delle seguenti condizioni:
1a)
avere almeno una dimostrazione di superiorità rispetto a un regime alternativo;
1b)
avere dimostrati vantaggi in termini di tollerabilità
in associazione a non inferiorità nei confronti di un
regime raccomandato.
2.
Avere un favorevole profilo di accettabilità, tollerabilità, sicurezza.
3.
Avere un impiego clinico considerato ‘sufficientemente
consolidato’ in base al numero e alla durata degli studi
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There are also some changes concerning the classification of initial cART regimens and the respective strength of their recommendation:
Regimens recommended in all conditions [Table 2a] - These
must generally meet all the following criteria:
1.
Have convincing evidence of efficacy through randomized controlled trials, which are acceptable in terms
of their quality, size and characteristics of the control
group. In particular, they must not have been shown to
be inferior to a recommended regimen and must meet at
least one of the following conditions:
1a)
have at least one demonstrable proof of their superiority
over an alternative regimen;
1b)
have been shown to have advantages in terms of tolerability associated with non-inferiority to a recommended
regimen.
2.
Have a favourable acceptability, tolerability and safety
profile.
3.
Have a ‘sufficiently established’ clinical use; this is based
on either the number and duration of clinical studies, the
data from observational studies or on clinical practice
subsequent to commercial launch.
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clinici, o ai dati da studi osservazionali, o alla pratica
clinica successiva all’immissione in commercio.
Regimi raccomandati solo in particolari condizioni
[Tabella 2a] – Sono regimi che, anche se non soddisfano
tutti i criteri stabiliti nei punti precedenti, in presenza di
specifiche condizioni sono da considerare raccomandati, in
rapporto a dimostrati vantaggi in termini di efficacia, barriera genetica, tollerabilità e sicurezza.
In merito poi al Backbone nucleos(t)idico (NRTI), troviamo indicazioni in merito a ABC/3TC, che associato a RAL,
ha mostrato un’efficacia simile a TDF/FTC, anche se in
un solo studio, non disegnato per confrontare l’efficacia
del backbone nucleosidico, e con una potenza limitata per
un’analisi di sottogruppo. Per tale motivo, ABC/3TC è
da considerare backbone nucleosidico raccomandato solo
nella associazione con DTG. Comunque, al di sotto delle
100.000 copie/mL, anche il backbone ABC/3TC consente
di formare regimi soddisfacenti con la maggior parte dei
terzi farmaci raccomandati o alternativi.
Tenofovir alafenamide (TAF), autorizzato per la commercializzazione in Europa, anche se non ancora rimborsabile
in Italia, ha mostrato pari efficacia ed un migliore profilo
di tossicità renale e ossea rispetto a tenofovir disoproxil
fumarato (TDF).
Per quanto riguarda il terzo farmaco, con l’eccezione di uno
studio di non inferiorità (15,16) tra DTG e RAL, non esistono confronti diretti per i farmaci raccomandati in tutte le
condizioni [Tabella 2a]. Tutti questi farmaci, tuttavia, hanno
dimostrato superiorità in almeno un trial di confronto con
uno o più dei farmaci alternativi (12,13,17,18,24). RAL,
EVG/COBI, DTG sono i terzi farmaci che, quando associati
al backbone TDF/FTC in soggetti che al basale presentano
sia valori superiori che inferiori alle 100.000 copie/mL compongono regimi pienamente soddisfacenti. EVG/COBI coformulato con TAF/FTC ha mostrato non-inferiorità ed un
migliore profilo di tossicità ossea e renale rispetto a EVG/
COBI/TDF/FTC. Per quanto riguarda DTG anche l’associazione con ABC/3TC è utilizzabile a pieno titolo indipendentemente dal livello di viremia al basale.
In presenza di una viremia <100.000 copie/mL al basale, è
anche indicato utilizzare RPV, in associazione a TDF/FTC,
che in questo strato di viremia ha mostrato superiorità quando co-formulato in una singola compressa, nei confronti di
EFV co-formulato in una singola compressa sempre con
TDF/FTC (11). D’altro canto l’associazione di RPV con
ABC/3TC, a causa di dati molto limitati e dell’assenza di
studi specifici, è da considerare come opzionale.
EFV, ATV+r, DRV+r, soprattutto quando confrontati con la
nuova classe degli INI, hanno presentato un complessivo
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Regimens recommended only under certain conditions
[Table 2a] - These are regimens which, although not meeting all the criteria outlined in the preceding points, are to
be considered recommended in the presence of specific
conditions because of their demonstrated advantages in
terms of efficacy, genetic barrier, tolerability and safety.
With regard to the Nucleos(t)ide (NRTIs) backbone, there
are additional indications for ABC/3TC, which has shown
similar efficacy to TDF/FTC when associated with RAL,
even though this was only shown in one study which was
not designed to compare the effectiveness of the nucleoside backbone and had only limited potential for subgroup
analysis. For this reason, ABC/3TC is only to be considered the recommended nucleoside backbone when used in
combination with DTG. However, below 100,000 copies/
ml, satisfactory regimens can be created with the majority
of recommended or alternative third drugs even with the
ABC/3TC backbone.
Tenofovir alafenamide (TAF), which is authorized for marketing in Europe, though not yet reimbursable in Italy, has
shown equal efficacy and a better renal and bone toxicity
profile compared to tenofovir disoproxil fumarate (TDF).
As for the third drug, with the exception of one study
(15,16) demonstrating non-inferiority between DTG and
RAL, there are no direct comparisons for the drugs recommended in all the conditions [Table 2a]. However, all of
these drugs have demonstrated superiority in at least one
comparative trial with one or more of the alternative drugs
(12,13,17,18,24). In patients presenting with baseline values which are either higher or lower than 100,000 copies/
mL, satisfactory regimens are created by combining the
third drugs RAL, EVG/COBI or DTG with the TDF/FTC
backbone. EVG/COBI co-formulated with TAF/FTC has
been shown to be non-inferior and to have a better bone
and renal toxicity profile compared with EVG/COBI/TDF/
FTC. As for DTG, its use in combination with ABC/3TC
is also appropriate regardless of the level of baseline viraemia.
In the presence of a baseline viraemia of <100,000 copies/mL, the use of RPV in combination with TDF/FTC is
also indicated; when co-formulated in a single tablet it has
been shown to be superior to the co-formulation of EFV
with TDF/FTC in a single tablet at this level of viraemia
(11). However, the combination of RPV with ABC/3TC
should only be considered as optional due to the very limited data available and the absence of specific studies.
EFV, ATV/r, DRV/r, especially in comparison with the
new class of INIs, have shown a more unfavourable tolerability/toxicity profile overall in the short/medium-term
(12,13,17,18,24) leading to poorer results; for this reason,
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profilo di tollerabilità/tossicità a breve/medio termine più
sfavorevole (12,13,17,18,24) in grado di condizionare un
risultato di inferiorità; per tale ragione i regimi contenenti
questi farmaci sono da considerarsi alternativi [Tabella 2b].
Tuttavia, diverse criticità residuano dall’analisi degli studi che hanno determinato risultati di superiorità di regimi contenenti INI rispetto a regimi contenenti ATV+r o
DRV+r (13,18,25). Nello studio ACTG5257 la superiorità
di RAL nei confronti di ATV+r e DRV+r, quando combinati con TDF/FTC, è stata dimostrata solo nella overall
response (end point composito). Non vi è differenza tra
ATV+r e RAL in termini di risposta virologica, e DRV+r,
nel confronto con RAL, pur mostrando una risposta virologica inferiore, ha fatto registrare una minor incidenza di
mutazioni associate a resistenza.
Nello stesso studio non sono state inoltre osservate differenze di incidenza di eventi avversi di grado 3 o 4 nei
pazienti randomizzati a RAL o DRV+r (13). Nello studio
FLAMINGO, pur essendo stata dimostrata la superiorità di
DTG rispetto a DRV+r, non vi è stata differenza nel tasso
di fallimento virologico (18). La superiorità di EVG/COBI/
TDF/FTC rispetto ad ATV+r + TDF/FTC è stata dimostrata
solo in uno studio randomizzato condotto nella sola popolazione femminile (25), a fronte di una dimostrata noninferiorità nello studio di confronto nell’intera popolazione
(14).
Inoltre, ATV+r e DRV+r, quando combinati con TDF/FTC,
costituiscono delle opzioni necessarie in caso di presenza
di condizioni non favorenti l’aderenza, e quando sia indicato iniziare il trattamento anche prima della disponibilità
del test di resistenza. Per tutto l’insieme di tali considerazioni, in condizioni potenzialmente critiche quali quelle
caratterizzate da condizioni non favorenti l’aderenza o in
assenza di test di resistenza, i regimi basati su ATV+r e
DRV+r (quando combinati a TDF/FTC), sono da considerare raccomandati [A], in base alle superiori caratteristiche
di barriera genetica rispetto ad altre classi, e alla capacità
di proteggere dal rischio di selezionare mutazioni associate
a resistenza [Tabella 2a].
In tutte le altre condizioni standard di inizio del trattamento sono invece da considerare alternativi [B] rispetto
ai regimi contenenti INI, in primo luogo per un più sfavorevole profilo di tollerabilità. In ogni caso, in base alle
caratteristiche individuali dei pazienti, regimi classificati
come alternativi possono essere considerati come ottimali
per alcuni pazienti.
I regimi NRTI-sparing presentano criticità per la presenza
di dati ancora limitati e non sono da considerare al momento come raccomandati. Tuttavia, il regime di associazione
DRV/r + RAL ha dimostrato la non-inferiorità rispetto a
DRV+r + TDF/FTC in uno studio con un campione molto
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regimens containing these drugs should be considered as
alternatives [Table 2b].
However, analysis of the studies which established the
superiority of INI-containing regimens compared to those
containing ATV/r or DRV/r (13,18,25) reveals some possible problems. In the ACTG5257 study, the superiority
of RAL compared to ATV/r and DRV/r in combination
with TDF/FTC was only demonstrated in the overall response (composite end point). There is no difference between ATV/r and RAL in terms of virological response and
although DRV/r showed a lower virological response in
comparison to RAL, a lower incidence of mutations associated with resistance was also reported.
In the same study, there were also no observed differences
in the incidence of grade 3 or 4 adverse events in patients
randomized to RAL or DRV/r (13). In the FLAMINGO
study, although the superiority of DTG over DRV/r was
demonstrated, there was no difference in the virological
failure rate (18). The superiority of EVG/COBI/TDF/FTC
with respect to ATV/r + TDF/ FTC has only been demonstrated in one randomized study which was conducted
only in the female population (25) whereas non-inferiority
was demonstrated in the comparison study on the whole
population (14).
Furthermore, in combination with TDF/FTC, ATV/r and
DRV/r are necessary options when the conditions for adherence are not favourable and when starting treatment is
indicated even before resistance test results are available.
For all of these reasons, in potentially critical situations,
such as those in which the conditions do not favour adherence or in the absences of resistance tests, ATV/r and
DRV/r based regimens (in combination with TDF/FTC)
should be considered as recommended [A]. This is due to
their higher genetic barrier characteristics compared to
other classes and their ability to protect against the risk of
selecting mutations associated with resistance [Table 2a].
In all other conditions, alternatives [B] should be considered the standard initial treatments rather than those containing INIs, primarily because of their more favourable
tolerability profiles. In any event, regimens classified as
alternative may be considered optimal for some patients
based on their individual characteristics.
NRTI-sparing regimens present problems because data
about them is still limited and they should not to be considered recommended at the current time. However, the
combination regimen DRV/r + RAL has demonstrated
non-inferiority compared to DRV/r + TDF/FTC in one
study with a very broad sample, although patients who began with CD4+ <200 cells/mm3 showed a higher risk of
failure and patients with baseline viraemia >100,000 copies/mL tended to have a higher frequency of virological
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ampio, anche se i pazienti che iniziavano con T CD4+ <
200 cellule/μL presentavano un maggiore rischio di fallimento, e i pazienti con viremia al basale > 100.000 copie/
mL avevano una tendenza ad un più frequente fallimento
virologico (19).
In base a tali risultati, l’associazione DRV+r + RAL è da
considerare come alternativa, nei pazienti con T CD4+
>200 cellule/μL e HIV-RNA < 100.000 copie/mL, laddove
sia necessario non comprendere né TDF né ABV nel regime di trattamento [Tabella 2b].
LPV/r + 3TC (BID) ha mostrato invece un’elevata efficacia terapeutica e la non-inferiorità in uno studio controllato con follow-up a 96 settimane (30). Tuttavia, in
merito alla dimostrazione di non-inferiorità, il braccio di
controllo era costituito da LPV/r + 2NRTI, e il backbone
selezionato era frequentemente costituito da ZDV+3TC,
considerato oggi subottimale (20). Per tali motivi, LPV/r
+ 3TC è da considerare solo opzionale, al pari degli altri
regimi contenenti LPV/r [Tabella 2c].
In merito al regime di associazione LPV/r + RAL, di cui
esiste una dimostrazione di non inferiorità rispetto a LPV/r
+ 27 TDF/FTC, tuttavia in uno studio di ridotte dimensioni
(21), è anch’esso da considerarsi solo come regime opzionale.
Si è inoltre deciso di non contemplare tra i regimi d’esordio quelli comprendenti EFV o ATV/r o ATV/COBI in
associazione con ABC/3TC in soggetti con viremia plasmatica >100.000 copie/mL, per il maggior rischio di fallimento virologico.
In riferimento al potenziatore (ovvero, Enhancer, booster),
la Commissione Europea ha autorizzato l’utilizzo di COBI
come potenziatore di ATV e DRV (22).
ATV+COBI, se associato a TDF/FTC, si è dimostrato noninferiore ad ATV+r, indipendentemente dalla viremia al
basale (23, 26). Lo studio tuttavia arruolava solo pazienti
con eGFR >70 ml/min l’analisi a 144 settimane non ha
mostrato un incremento della tossicità renale con questa
associazione. Per quanto riguarda DRV/COBI, oltre alle
dimostrazioni di bioequivalenza, uno studio di fase IIIb in
associazione con TDF/FTC in pazienti con eGFR > 80 ml/
min, ben dimensionato sia pure non controllato, mostra un
tasso di risposta simile a quello osservato negli studi con
DRV/r (27); inoltre DRV/COBI/FTC/TAF è stato testato
in uno studio randomizzato (fase II) verso DRV + COBI +
FTC/TDF separati mostrando buoni tassi di risposta (28).
Pur se gli studi clinici di confronto tra ATV/COBI o DRV/
COBI verso altri terzi farmaci sono molto limitati, avendo
tali combinazioni convincenti dimostrazioni di bioequivalenza rispetto alle associazioni ATV+r e DRV+r e potenziali vantaggi di co-formulazione e convenienza, si ritiene
148
failure (19).
Based on these results, the DRV/r + RAL combination
should be considered as an alternative in patients with
CD4+ >200 cells/mm3 and HIV-RNA <100,000 copies/mL
when it is necessary to avoid the inclusion of either TDF
or ABV in the treatment regimen [Table 2b].
Conversely, LPV/r + 3TC (BID) was shown to have high
therapeutic efficacy and non-inferiority in a controlled
study with follow-up at 96 weeks (30). However, as regards the demonstration of non-inferiority, the control arm
consisted of LPV/r + 2NRTIs and the backbone selected
frequently consisted of ZDV+3TC which is nowadays considered suboptimal (20). For these reasons, like the other
regimens containing LPV/r, LPV/r + 3TC should only be
considered as optional [Table 2c].
As regards the combination regimen LPV/r + RAL, one
study demonstrated its non-inferiority compared to LPV/r
+ TDF/FTC; however, this was in a small study (21) and
this should also be considered only as an optional regimen.
It was also decided not to consider those regimes which
included EFV, ATV/r or ATV/COBI in combination with
ABC/3TC as initial treatments in those patients with a viral load >100,000 copies/mL because of the greater risk of
virological failure.
As regards the enhancer (or booster), the European Commission has authorized the use of COBI as an enhancer of
ATV and DRV (22).
ATV + COBI, when combined with TDF/FTC, has been
shown to be non-inferior to ATV/r regardless of the baseline viraemia (23, 26). However, the study only enrolled
patients with an eGFR >70 ml/min; analysis at 144 weeks
did not show any increase in renal toxicity with this combination. As for DRV/COBI, one good-sized but uncontrolled Phase 3b study of DRV/COBI in combination with
TDF/FTC in patients with an eGFR >80 ml/min, as well
as demonstrating its bioequivalence, showed a response
rate similar to that observed in studies with DRV/r (27);
moreover, DRV/COBI/FTC/TAF showed good response
rates when tested in one randomized (phase 2) trial against
separate DRV + COBI + FTC/TDF (28).
Although clinical studies comparing ATV/COBI or DRV/
COBI to other third drugs are very limited, as these combinations have been convincingly demonstrated to be bioequivalent to the combinations ATV/r and DRV/r and have the
potential benefits of co-formulation and convenience, they
are considered to be clinically equivalent. They may therefore be used interchangeably with the same drugs boosted
with ritonavir [Table 2a and Table 2b], with the exception
of use in pregnancy as COBI is not currently recommended.
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che siano clinicamente comparabili e quindi utilizzabili
in modo indifferente rispetto agli stessi farmaci potenziati
con ritonavir [Tabella 2a e Tabella 2b], ad eccezione del
loro utilizzo in gravidanza al momento non raccomandato
per al presenza di COBI.
Recentemente le autorità regolatorie europee hanno espresso parere favorevole all’approvazione di EVG/COBI/FTC/
TAF in singola compressa, sulla base di due studi di fase
III di confronto con EVG/COBI/FTC/TDF in singola compressa in pazienti con eGFR >50 ml/min che dimostrano la
non inferiorità in termini di efficacia ed un miglior profilo
di tossicità ossea e renale della co-formulazione contenente TAF (29).
The European regulatory authorities recently expressed
a favourable opinion about the approval of EVG/COBI/
FTC/TAF in a single tablet, based on two Phase 3 studies
comparing it with EVG/COBI/FTC/TDF in a single tablet
in patients with an eGFR >50 ml/min. This demonstrated
the non-inferiority in terms of effectiveness of the coformulation containing TAF and its better bone and renal
toxicity profile (29).
Regimi raccomandati per l’inizio della cART
REGIME
RACCOMANDAZIONE
(FORZA/EVIDENZA)
Regimi raccomandati
TDF/FTC+RAL
[AI]
TDF/FTC/EVG/COBI
[AI]
TAF/FTC/EVG/COBI
[AI]
TDF/FTC+DTG
[AI]
ABC/3TC+DTG
[AI]
ABC/3TC/DTG
[AI]
TDF/FTC/RPV
(in caso di valori di HIV-RNA < 100.000 cp/mL e conta di T CD4+ > 200 cellule/μL)
[AI]
Regimi raccomandati in particolari condizioni
TDF/FTC+ATV+r o TDF/FTC+DRV+r (in caso di condizioni non favorenti l’aderenza, di necessità
di iniziare il trattamento prima della disponibilità del risultato del test di resistenza, di inizio terapia in
gravidanza)
[AII]
TDF/FTC+ATV/COBI o TDF/FTC+DRV/COBI
(in caso di condizioni non favorenti l’aderenza, di necessità di iniziare il trattamento prima della disponibilità
del risultato del test di resistenza)
[AII]
•
•
•
I regimi basati su NNRTI sono controindicati in caso di presenza di farmacoresistenza trasmessa relativamente agli NRTI ed agli NNRTI.
ABC, causa HSR, è da utilizzare solo nei soggetti con negatività dell’allele HLA-B*5701.
COBI da non utilizzare con e-GFR<70 ml/min/1.73m2. Dati di follow-up ancora limitati sulla funzione tubulare renale. EVG/COBI/FTC/TAF
utilizzabile con eGFR > 50 ml/min
• I regimi contenenti TDF/FTC + ATV+r o ATV/COBI o DRV+r o DRV/COBI sono da considerare raccomandati [AII] solo nelle condizioni
specifiche riportate. In tutte le altre condizioni vengono considerati alternativi [BI].
• DRV/r è da utilizzare al dosaggio 800/100 mg QD.
• Nell’utilizzo di ATV/r e ATV/COBI va tenuto conto del rischio di iperbilirubinemia e le potenziali conseguenze di tale effetto collaterale sul
paziente.
• Il regime contenente TDF/FTC/RPV non è registrato per il trattamento di pazienti con valori di HIV-RNA > 100.000 copie/mL.
• I regimi contenenti COBI non devono essere utilizzati al momento nella donna in gravidanza.
“/” = co-formulato; “+”= non co-formulato.
TABELLA / TABLE 2a
CURE ~ 2016
149
Regimi alternativi
REGIME
RACCOMANDAZIONE
(FORZA/EVIDENZA)
TDF/FTC+EFV
[BI]
ABC/3TC+EFV
(se HIV-RNA < 100.000 cp/mL)
[BI]
ABC/3TC+ATV+r
[BI]
ABC/3TC+ATV/COBI
[BIII]
ABC/3TC+DRV+r
[BII]
ABC/3TC+DRV/COBI
[BIII]
ABC/3TC+RAL
[BII]
DRV+r + RAL
(se T CD4+ > 200 cellule/μL; da utilizzare con cautela se HIV-RNA >100.000 cp/mL)
[BI]
•
•
I regimi basati su NNRTI sono controindicati in caso di presenza di farmacoresistenza trasmessa agli NRTI ed agli NNRTI.
ll dosaggio standard di EFV è di 600 mg QD. In associazione con TDF/FTC il dosaggio off label di 400 mg QD ha mostrato la non inferiorità rispetto al dosaggio standard.
• ABC, causa HSR, è da utilizzare solo nei soggetti con negatività dell’allele HLA-B*5701.
• DRV/r è da utilizzare al dosaggio 800/100 mg QD.
• Nell’utilizzo di ATV/r e ATV/COBI va tenuto conto del rischio di iperbilirubinemia e le potenziali conseguenze di tale effetto collaterale
sul paziente.
• COBI da non utilizzare con e-GFR<70 ml/min/1.73m2. Dati di follow-up ancora limitati sulla funzione tubulare renale.
• I regimi contenenti COBI non devono essere utilizzati al momento nella donna in gravidanza.
“/” = co-formulato; “+”= non co-formulato;“r”=RTV come booster.
TABELLA / TABLE 2b
OTTIMIZZAZIONE
TREATMENT OPTIMIZATION
Come già indicato nella versione 2014 delle linee guida, il termine ottimizzazione della cART è abitualmente utilizzato per
indicare strategie finalizzate al miglior risultato possibile, attraverso cambiamenti dei regimi terapeutici anche differenti fra
loro e con diversi scopi e razionali, ma sempre in condizioni di
soppressione virologica (HIV-RNA < 50 copie/mL). Una cART
ottimale non necessariamente presuppone una riduzione del numero di compresse o dosi.
Nuove indicazioni sono rilevabili nella sezione “Riduzione del
numero di componenti del regime di farmaci antiretrovirale”, alla
voce “duplici terapie” [Tabelle 3,4,5], sono state studiate inizialmente per cercare di escludere dal regime gli inibitori della trascrittasi inversa (NRTI) caratterizzati da tossicità a lungo termine.
Più recentemente si è cercato di esplorare la possibilità di regimi
basati su inibitore della proteasi potenziato con ritonavir (IP/r) e
lamivudina (3TC) o emtricitabina (FTC), nell’ipotesi che questi
ultimi siano sostanzialmente privi di tossicità a lungo termine.
Due studi randomizzati (OLE e SALT) hanno mostrato la non
As previously indicated in the 2014 version of the guidelines, the
term optimization of cART is normally used to indicate strategies
which aim to achieve the best possible results through changes
not just to different therapeutic regimens but to those with a different purpose and rationale. This is only done in conditions of
virological suppression (HIV-RNA <50 copies/mL). An optimal
cART does not necessarily mean a reduction in the number of
tablets or doses.
New indications can be seen in the section “Reducing the
number of components of the antiretroviral drug regimen”, under the heading “dual therapy” [Table 3,4,5]. Initially this was
intended to try to exclude those reverse transcriptase inhibitors
(NRTIs) which were characterized by long term toxicity from
the regimen. More recently, the possibility of regimens based on
protease inhibitors boosted with ritonavir (PI/r) and lamivudine
(3TC) or emtricitabine (FTC) has been explored, based on the
theory that these are notably free of long term toxicity.
Two randomized studies (OLE and SALT) demonstrated the
150
CURE ~ 2016
inferiorità di quest’ultimo schema di ottimizzazione (LPV/r +
lamivudina e ATV/r + lamivudina) rispetto alla prosecuzione di
un regime triplice standard (31, 32) e uno studio randomizzato
(ATLAS-M) ha dimostrato la superiorità a 48 settimane della
duplice combinazione ATV/r + lamivudina rispetto al braccio di
controllo costituito da ATV/r + 2NRTIs (35).
Nello switch verso LPV/r + lamivudina bisogna comunque tenere conto del fattore legato all’aumento del numero di compresse e alla somministrazione BID, e dei potenziali rischio di
tossicità a lungo termine associati alla esposizione a LPV/r. Per
quanto riguarda la combinazione DRV/r + lamivudina (3TC) o
emtricitabina (FTC), è stata sperimentata al momento solo in
studi non controllati, dimostrando un soddisfacente tasso di efficacia (33-34).
non-inferiority of the latter optimization scheme (LPV/r +
lamivudine and ATV/r + lamivudine) compared to continuing a
standard triple regimen (31, 32) and one randomized study (ATLAS-M) demonstrated the superiority of the ATV/r + lamivudine
dual combination at 48 weeks compared to the control arm with
ATV/r + 2NRTIs (35).
The switch to LPV/r + lamivudine must still take into account
factors related to the increase in the number of tablets and the
BID administration plus the potential risk of the long-term toxicity associated with exposure to LPV/r. As regards the combination DRV/r + lamivudine (3TC) or emtricitabine (FTC), this has
only been tested to date in non-controlled studies which have
shown a satisfactory efficacy rate (33-34).
Sintesi dei razionali/vantaggi/svantaggi della ottimizzazione utilizzando duplici terapie
TIPO DI
OTTIMIZZAZIONE
SCOPI
ALTRI POTENZIALI
VANTAGGI
POTENZIALI
SVANTAGGI
RACCOMANDAZIONE
(FORZA/EVIDENZA)
[CI]
Da 3 farmaci a IP/r +
NNRTI
Riduzione/Prevenzione
tossicità da NRTI.
Efficacia virologica in soggetti che non hanno le caratteristiche per semplificare a
monoterapia.
Sviluppo di resistenze verso
la nuova classe introdotta nel
caso di fallimento virologico; tossicità da NNRTI (di
prima generazione).
Da 3 farmaci a DRV/r o
LPV/r + RAL
tossicità da NRTI.
Efficacia virologica in soggetti che non hanno i requisiti per semplificare a monoterapia.
Sviluppo di resistenze ver- [BI] se tossicità in atto da
so inibitori dell’integrasi in NRTI, [CI] per prevenzione
caso di fallimento virologi- tossicità.
co; peggioramento del profilo metabolico.
Da 3 farmaci a LPV/r + 3TC
tossicità da NRTI.
Efficacia virologica noninferiore rispetto alla prosecuzione della triplice combinazione.
Possibile incremento tossicità da IP. Aumento compresse/somministrazioni tranne
se proveniente da 2NRTI
+ LPV/r; effetti gastroenterici
e metabolici; rischio cardiovascolare nel lungo termine.
Da 3 farmaci a ATV/r + 3TC
tossicità da NRTI.
Efficacia virologica nonin- Possibile incremento tossiciferiore o superiore (in caso tà da IP.
di switch da ATV/r + TDF/
FTC) rispetto alla prosecuzione della triplice combinazione.
[AI*/BI] se tossicità in atto
da NRTI diversi da 3TC/
FTC, [BI] per prevenzione
tossicità.
Efficacia virologica in sog- Possibile incremento tossicigetti che non hanno i requi- tà da IP. Assenza dati da studi
siti per semplificare a mono- controllati.
terapia.
[BII] se tossicità in atto da
NRTI diversi da 3TC/FTC,
[CII] per prevenzione tossicità.
Da 3 farmaci a DRV/r +
3TC o FTC
tossicità da NRTI.
[CI]
* = solo se proveniente da
ATV/r, diversamente BI
TABELLA / TABLE 3
Alla luce dei dati da studi randomizzati che hanno raggiunto
l’end-point primario, la strategia di combinazione basata su
ATV/r + 3TC può essere raccomandata in caso di tossicità in
atto da NRTI, nel caso in cui si voglia prevenire la tossicità da
NRTI (diversi da 3TC/FTC).
CURE ~ 2016
In light of data from randomized trials which have reached the
primary end-point, the combination strategy based on ATV/r
+ 3TC may be advisable in cases of ongoing toxicity from an
NRTI, in those cases where prevention of toxicity from an NRTI
is required (different from 3TC/FTC).
151
Strategie di combinazione basate su LPV/r + 3TC o DRV/r +
3TC o FTC possono essere moderatamente raccomandate o opzionali in caso di tossicità in atto da NRTI (diversi da 3TC/FTC)
e considerate solo come opzionali nel caso in cui si voglia prevenire la tossicità da NRTI (diversi da 3TC/FTC).
Lo switch da triplice ad ATV/r + RAL (studio randomizzato
HARNESS) (36) è risultato virologicamente inferiore alla prosecuzione dello standard della cura e dovrebbe quindi essere
evitato.
Combination strategies based on LPV/r + 3TC or DRV/r + 3TC
or FTC may only be moderately recommended or optional in
the case of ongoing toxicity from an NRTI (different from 3TC/
FTC) and only considered as an option in cases where prevention
of toxicity from an NRTI is required (different from 3TC/FTC).
The switch from triple therapy to ATV/r + RAL (HARNESS
randomized study) (36) proved to be virologically inferior to
the standard continuation of treatment and should therefore be
avoided.
Sintesi dei razionali/vantaggi/svantaggi della ottimizzazione verso regimi
con meno dosi/somministrazioni (inclusi FDC e regimi STR)
TIPO DI
OTTIMIZZAZIONE
SCOPI
ALTRI POTENZIALI VANTAGGI
POTENZIALI
SVANTAGGI
RACCOMANDAZIONE
(FORZA/EVIDENZA)
Da NVP + 2 NRTI a TDF/
FTC/RPV FDC (a)
Per miglioramento
aderenza
Nessuno
dubbio).
[BII]
[1-3]
Da EFV + 2 NRTI a TDF/
FTC/RPV FDC (b)
Per tossicità
Minore impatto metabolico e mi- Lieve riduzione eGFR (significato
glioramento dei disturbi neurolo- clinico dubbio) con RPV.
gici da EFV.
[BII]
Da NNRTI a EVG/COBI/
FTC/TDF FDC (c)
Per tossicità
Riduzione dei soli eventi avversi Lieve riduzione eGFR (significato
legati al SNC, lieve miglioramen- clinico dubbio).
to metabolico.
[AI]
Da IP/r a EFV (d)
Per tossicità.
Minor disturbi gastrointestinali, Più eventi avversi, in particolare al
coformulazione.
SNC, minore barriera genetica.
[AI]
Da IP/r a NVP (d)
Per tossicità.
Minor disturbi gastrointestinali e Tossicità cutanea ed epatica nel
minor impatto metabolico.
breve termine, minore barriera
genetica.
[AI]
Da IP/r a TDF/FTC/RPV Per tossicità.
FDC (e)
Minor disturbi gastrointestinali e Più bassa barriera genetica.
minor impatto metabolico.
[AI]
Da IP/r a RAL (f)
Per tossicità.
Minor disturbi gastrointestinali e Più bassa barriera genetica, nonminor impatto metabolico.
inferiorità non raggiunta in uno
studio, regime comunque BID,
non consigliato se precedenti fallimenti a NRTI e da effettuarsi
dopo almeno 6 mesi di soppressione virologica.
[BI]
Da IP/r a EVG/COBI/FTC/
TDF FDC (g)
Per tossicità.
Maggiore soppressione virologi- Nessuno Più bassa barriera geneca, maggiore soddisfazione del tica.
paziente, minori effetti collaterali.
[AI]
Da qualunque regime a
DTG/ABC/3TC FDC (h)
Per tossicità.
Miglioramento del grado di soddi- Non si può escludere una tossicità
sfazione del paziente.
cardiovascolare di ABC, maggior
numero di eventi avversi.
[BI]
Lieve riduzione eGFR (significato
clinico
Da EFV 600 a EFV 300 mg Per tossicità
(i)
specificia
Riduzione tossicità neurologica.
Potenziale maggior rischio di fallimento virologico
[CIII]
Da combinazione fissa EFV/ Per tossicità
FTC/TDF QD a combina- specificia
zione fissa EFV/FTC/TDF a
giorni alterni (l)
Riduzione tossicità neurologica.
Potenziale maggior rischio di fallimento virologico
[CI]
Da LPV/r a ATV/r o DRV/r
QD (m)
Per tossicità
specifica.
Minore impatto su lipidi e disturbi Mancanza di coformulazione con
gastroenterici; ridotto numero di RTV; iperbilirunibemia con ATV.
compresse e somministrazioni.
[AI]
Da DRV/r BID a QD (n)
Semplificazione.
Ridotto numero di compresse e di Da evitare se mutazioni di resisomministrazioni e riduzione tos- stenza a DRV/r, ma da favorire in
sicità lipidica.
assenza di mutazioni di resistenza
a DRV/r (anche per ridurre i costi
della terapia).
[AI]
152
CURE ~ 2016
Da ATV/r+FTC/TDF a
EVG/COBI/FTC/TAF FDC
(o)
Per semplificazione
o tossicità.
Maggiore successo virologico,
minori effetti collaterali. Riduzione proteinuria e miglioramento
BMD.
Lieve peggioramento del profilo
lipidico, le cui implicazioni cliniche sul lungo termine saranno da
definire.
[AI]
(a) = uno studio condotto in un singolo centro inglese in aperto ha mostrato il mantenimento della soppressione virologica in 29 di 32 pazienti semplificati da
TDV/FTC +NVP a TDV/FTC/RPV senza fallimenti virologici alla settimana 24; altri dati da studi retrospettivi confermano assenza di fallimenti virologici
dopo switch.
(b) non esistono studi randomizzati, ma vari studi osservazionali mostrano un rischio estremamente limitato di fallimento virologico nei pazienti virologicamente
soppressi che passano a STR con RPV/FTC/TDF.
(c) Uno studio clinico randomizzato con 434 pazienti semplificati a STR con EVG/COBI/FTC/TDF ha mostrato alla week 48 la non inferiorità virologica
(93% vs 88%), minori disturbi del SNC, e la tendenza ad un incremento dell’eGFR e a un minor impatto metabolico del gruppo semplificato rispetto al
gruppo di controllo con terapia antiretrovirale basata su NNRTI.
(d) = Lo studio randomizzato NEFA ha valutato lo switch dell’IP con EFV o NVP o con un NRTI (ABC). Lo switch a EFV o NVP si è dimostrato più efficace
nel mantenere la soppressione virologica, ma le interruzioni di trattamento per eventi avversi sono state più frequenti con i due NNRTI. La semplificazione
a nevirapina da EFV o PI in una coorte di 341 pazienti spagnoli ha dimostrato un basso livello di fallimento virologico o terapeutico e di tossicità a lungo
termine.
(e) = In uno studio clinico multicentrico randomizzato 2:1, in aperto in 476 pazienti (SPIRIT), con randomizzazione a TDF/FTC/RPV subito o alla w24¸ ha
evidenziato la non inferiorità virologica alla 24 settimana della semplificazione da IP a RPV, con un netto miglioramento del profilo lipidico e anche un lieve
incremento del GFR.
Alla settimana 48, l’89.3% dell’intero gruppo semplificato a RPV manteneva la soppressione virologica. Altri dati da studi osservazionali non hanno evidenziato significativi rischi di fallimento virologico in pazienti senza storia di resistenza o significativi rischi di tossicità.
(f) = Uno studio randomizzato che ha analizzato lo switch da LPV/r a RAL in pazienti con soppressione virologica non ha centrato l’obiettivo di non inferiorità virologica. La causa principale del fallimento era la presenza di pregressi fallimenti virologici e quindi la verosimile resistenza agli NRTI. Un secondo
studio randomizzato ha invece dimostrato la non-inferiorità virologica, presumibilmente grazie ad un maggiore periodo di soppressione virologica precedente
allo switch, di almeno 6 mesi. Entrambi gli studi hanno dimostrato peraltro un impatto favorevole sui lipidi ematici; inoltre, nello studio SPIRAL lo switch a
RAL ha significativamente ridotto l’utilizzo di statine ed ha incrementato la densità ossea.
(g) = Uno studio clinico randomizzato con 433 pazienti semplificati a STR con EVG/COBI/FTC/TDF ha mostrato superiorità in termini di soppressione
virologica alla settimana 48 del gruppo semplificato rispetto al gruppo di controllo con terapia antiretrovirale basata su IP (94% vs 87%); inoltre i pazienti
semplificati presentavano un miglioramento significativo della qualità della vita e la riduzione degli effetti collaterali specie gastrointestinali.
(h) = Uno studio clinico randomizzato con 551 pazienti semplificati a STR con DTG/ABC/3TC ha mostrato non inferiorità in termini di efficacia virologica
alla settimana 48 del gruppo semplificato rispetto al gruppo di controllo con terapia antiretrovirale invariata; nel braccio di semplificazione si è osservato un
miglioramento del grado di soddisfazione dei pazienti, ma anche un maggio numero di eventi avversi che hanno portato a interruzione del trattamento.
(i) = Piccoli studi in aperto sembrano suggerire la possibilità di riduzione della dose giornaliera di EFV in caso di terapia guidata sulla concentrazione del
farmaco, in particolare in una coorte di 111 paziente cinesi di Taiwan si mantiene a breve termine la piena soppressione virologica pur riducendo la dose da
600 a 300 mg die.
(l) = Uno studio pilota in pazienti in soppressione virologica con la combinazione fissa EFV/FTC/TDF randomizzati a proseguire il regime in atto o a proseguire con gli stessi farmaci ma alla posologia di 4 dosi alla settimana, con richiamo SMS per migliorare l’aderenza, ha evidenziato un rischio di fallimento
virologico a 48 settimane non significativamente superiore alla terapia standard, ma, al momento, nessuna riduzione della tossicità.
(m) = Studio SWAN, da IP con o senza ritonavir ad ATV o ATV/r se associato a TDF; studio ATAZPI, da LPV/r a ATV/r; studio ARIES, da ATV/r +ABC/3TC
ad ATV+ABC/3TC. Switch da LPV/r a DRV/r valutato solo in studio non controllato su 13 pazienti; il razionale e i risultati attesi provengono principalmente
dagli studi di confronto fra LPV/r e DRV/r QD nei pazienti naïve. In generale, gli studi di switch da LPV/r ad altro IP/r documentano il mantenimento della
soppressione virologica e, globalmente, un miglioramento della tollerabilità del regime (anche se il cambio di un farmaco comporta inevitabilmente il rischio
di nuova tossicità specifica).
(n) = In pazienti pretrattati senza mutazioni di resistenza al DRV, l’impiego di DRV/r 800/100 mg QD si è rivelato non-inferiore ed associato a minore impatto
lipidico rispetto all’impiego di DRV/r 600/100 mg BID (studio ODIN): pertanto, in questa popolazione di pazienti, lo switch da DRV/r 600/100 BID a DRV/r
800/100 QD è consigliato, purché i precedenti test di resistenza non abbiano rivelato la presenza di mutazioni maggiori di resistenza al DRV.
(o) = Lo studio GS-109 ha evidenziato in 601 pazienti randomizzati la superiorità dello switch in termini di successo virologico alla settimana 48, un miglioramento della mineralizzazione ossea e della funzionalità renale tubulare e un lieve peggioramento del profilo lipidico, le cui implicazioni cliniche sul lungo
termine saranno da definire.
TABELLA / TABLE 4
Lo switch da IP ad altra classe (NNRTI o INI), ossia da un regime a elevata barriera genetica a un regime a minore barriera
genetica, è raccomandato per migliorare la tollerabilità della
terapia, ma deve essere riservato a pazienti che non hanno mai
1) avuto fallimenti virologici, 2) ricevuto terapie sub-ottimali
con NRTI o 3) avuto documentate farmacoresistenze agli NRTI
CURE ~ 2016
The switch from a PI to another class (NNRTI or INI) i.e. from
a high genetic barrier regimen to one with a lower genetic barrier is recommended to improve the tolerability of therapy, but
should be reserved for patients who have never: 1) had virological failure, 2) received sub-optimal therapies with NRTI or 3)
had documented drug resistance to NRTIs. (If the switch is to
153
(se switch a NNRTI, è anche necessario prima accertarsi che
non ci siano documentate farmaco-resistenze agli NNRTI) [AI].
Inoltre, nel caso di switch a RAL, lo switch va considerato solo
dopo almeno 6 mesi di soppressione virologica [AI]. Lo switch
da regimi contenenti EFV a STR basati su INI è supportato da
studi randomizzati [AI], mentre quello a STR con TDF/FTC/
RPV non è al momento supportato da studi randomizzati [BII]
(anche se nessuno degli studi osservazionali su tale strategia ha
evidenziato rischi in termini di fallimento o tossicità).
a NNRTI it is also necessary to first make sure that there is no
documented drug-resistance to NNRTIs) [AI]. Furthermore, in
the case of switching to RAL, the switch should only be considered after at least 6 months of virological suppression [AI]. The
switch from regimens containing EFV to STR based on INI is
supported by randomized studies [AI], while that to STR with
TDF/FTC/RPV is not to date supported by any randomized trials
[BII] (although none of the observational studies of this strategy
has highlighted any risks in terms of failure or toxicity).
Sintesi dei razionali/vantaggi/svantaggi di altre strategie di ottimizzazione
TPIO DI
OTTIMIZZAZIONE
SCOPI
ALTRI POTENZIALI
VANTAGGI
POTENZIALI
SVANTAGGI
RACCOMANDAZIONE
(FORZA/EVIDENZA)
Da ABC a TDF (a)
Per tossicità
specifica.
Persistente risposta virologica,
miglior profilo lipidico.
Maggior numero di eventi avversi e di sospensioni
terapeutiche,
incremento
della creatinina; osso non
valutato.
[BI]
Da TDF ad ABC (b)
Per tossicità
specifica.
Minor impatto sul turn over
osseo.
Non valutato impatto su rene,
cuore e profilo lipidico; non
si può escludere una tossicità
cardiovascolare di ABC.
[BII]
Da EFV a NVP (c)
Per tossicità
specifica.
Migliore impatto sui lipidi,
migliore penetrazione SNC,
riduzione tossicità neurologica.
Tossicità cutanea ed epatica
nel breve termine, mancanza
di co-formulazione.
[BI]
Da ATV/r a ATV (d)
Per tossicità
specifica.
Riduzione iperbilirubinemia,
modesta riduzione lipidi, minori effetti collaterali
Più bassa barriera genetica,
non indicato con TDF e antiacidi.
[CI]
Da EFV/FTC/TDF a EVG/COBI/FTC/TAF
FDC (e)
Per tossicità.
Maggiore successo virologico, minori effetti collaterali.
Riduzione proteinuria e miglioramento BMD.
Lieve peggioramento del profilo lipidico, le cui implicazioni cliniche sul lungo termine
saranno da definire.
[AI]
Da EVG/COBI/FTC/TDF FDC a EVG/COBI/
FTC/TAF FDC (f)
Per tossicità.
Minori effetti collaterali.
Riduzione proteinuria e miglioramento BMD.
Lieve peggioramento del
profilo lipidico, le cui implicazioni cliniche sul lungo
[AI]
(a) = In due RCT sulla semplificazione da ABC a TDF in presenza di una simile risposta virologica si è assistito ad un netto miglioramento del profilo lipidico a
fronte di un peggioramento del filtrato glomerulare nei pazienti in terapia con TDF in uno dei 2 RCT. Lo studio SWIFT ha invece evidenziato un minor numero
di fallimenti virologici nei pazienti in terapia con TDF, il miglioramento del profilo lipidico e dei fattori di rischio cardiovascolari a fronte del peggioramento
della funzione renale in entrambi i gruppi ma in particolare nei pazienti trattati con TDF.
(b) = In un analisi retrospettiva di 225 pazienti adulti canadesi durante la semplificazione da TDF a ABC si è assistito al mantenimento della risposta virologica ed
al miglioramento della funzione renale sia in pazienti trattati con atazanavir che con altri farmaci. In tre lavori spagnoli la semplificazione ad ABC ha determinato
un minor impatto sul turn over metabolico osseo ed un miglioramento non significativo della densità ossea femorale.
(c) = Un piccolo RCT francese – Sirocco Study – ha dimostrato nello switch da EFV a NVP il miglioramento del profilo lipidico e degli eventi avversi del SNC
a fronte della persistente risposta virologica. Uno studio farmacocinetico su 15 pazienti consiglia la semplificazione da EFV a NVP al dosaggio di 200 mg BID
già nei primi 14 gg di terapia per raggiungere più rapidamente la concentrazione terapeutica del farmaco. La semplificazione a nevirapina da farmaci con disturbi
del SNC (EFV in particolare) in una coorte di 129 pazienti spagnoli in soppressione virologica ha portato a una migliore aderenza alla terapia e qualità di vita.
(d) = Indicato nei pazienti con intolleranza a ritonavir. Non consigliato in caso di co-somministrazione di tenofovir o farmaci anti-acidi. In questo caso, se è necessario
per tossicità sospendere il ritonavir, la concentrazione plasmatica di atazanavir deve essere periodicamente verificata mediante TDM (vedi sezione specifica).
(e) = Lo studio GS-109 ha evidenziato in 376 pazienti randomizzati la superiorità dello switch in termini di successo virologico alla settimana 48, un miglioramento della mineralizzazione ossea e della funzionalità renale tubulare e un lieve peggioramento del profilo lipidico, le cui implicazioni cliniche sul lungo
(f) = Lo studio GS-109 ha evidenziato in 459 pazienti randomizzati la non-inferiorità dello switch in termini di successo virologico alla settimana 48, un miglioramento della mineralizzazione ossea e della funzionalità renale tubulare e un lieve peggioramento del profilo lipidico, le cui implicazioni cliniche sul lungo
termine saranno da definire
TABELLA / TABLE 5
154
CURE ~ 2016
PATOLOGIE ASSOCIATE ALL’INFEZIONE DA HIV/
AIDS NON INFETTIVE
NON-INFECTIOUS ILLNESSES ASSOCIATED WITH
HIV/AIDS
Nella versione 2015 delle linee guida viene ancora una volta
sottolineato come il crescente fenomeno dell’invecchiamento
delle persone con HIV porti ad un aumento delle comorbosità
che si aggregano in quadri polipatologici (multimorbidità) associati alla condizione di fragilità (“Frailty”) e disabilità. Tali
complessità cliniche necessitano un programma assistenziale in
grado di cogliere gli aspetti medici, psicosociali, funzionali e le
limitazioni delle persone anziane con HIV. Queste valutazioni
devono permettere di personalizzare l’intensità di cura (intervalli tra le visite e invio in centri di riferimento multispecilaistico) necessaria ai pazienti attraverso percorsi condivisi tra la
medicina di base e la medicina specialistica [Tabelle 6,7].
Le comorbosità non infettive HIV correlate quindi condizionano la prognosi della malattia da HIV (37), giustificano la scelta
o il cambiamento della terapia antiretrovirale (38) e richiedono
una gestione multidisciplinare del paziente (39, 40).
In the 2015 version of the guidelines, the fact that the increasing age of individuals with HIV leads to an increase in comorbidities, which combine to give a polypathological picture
(multimorbidity) associated with the conditions of “frailty” and
disability, is once again highlighted. Such clinical complexity
requires an assistance program which is able to register the medical, psychosocial, and functional aspects of the disease plus the
limitations of elderly patients with HIV. Assessments should allow the level of care offered to patients to be customized (intervals between visits and referrals to multi-specialist centres)
through shared pathways between primary care and specialist
medical services [Table 6,7].
The non-infectious HIV-related co-morbidities therefore affect
the prognosis of HIV disease (37), justifying the selection or
change of antiretroviral therapy (38) and require the multidisciplinary management of the patient (39, 40).
Inquadramento Clinico
VALUTAZIONI E AZIONI
RACCOMANDAZIONI
RACCOMANDAZIONE
(FORZA/EVIDENZA)
1. Individuazione dei fattori di rischio usuali
per singola patologia non infettiva
HIV rappresenta un fattore di rischio indipendente, per danno
d’organo e insufficienza d’organo terminale.
[AIII]
2. Stratificazione del rischio clinico
attraverso algoritmi di screening
In assenza di algoritmi in grado di stimare il rischio specifico per
l’infezione da HIV, possono essere considerati quelli validati nella
popolazione generale.
[AIII]
3. Valutazione della vulnerabilità del
singolo paziente
La valutazione degli algoritmi di vulnerabilità individuale è un
giudizio clinico che permette di individuare i pazienti che possono beneficiare di interventi di prevenzione primaria per patologia
non infettiva, stratificando la popolazione in maniera dicotomica
in soggetti a rischio aumentato (vari livelli) o non aumentato.
[BIII]
- Il percorso di valutazione di vulnerabilità individuale è particolarmente indicato nei pazienti stratificati come a rischio
intermedio dagli algoritmi di screening.
- La valutazione di vulnerabilità individuale deriva dall’integrazione dei risultati di algoritmi diagnostici con informazioni derivanti da elementi predittivi di rischio alternativi
o test diagnostici funzionali o strutturali di danno d’organo
subclinico.
[BIII]
- La creazione di reti di collaborazione poli-specialistiche dedicate all’assistenza e cura delle patologie non infettive o
al paziente anziano in corso di infezione da HIV facilita la
presa in carico del paziente.
[AIII]
TABELLA / TABLE 6
CURE ~ 2016
155
I principi di trattamento
VALUTAZIONI E
AZIONI
Terapia
antiretrovirale
Terapia
complementare
RACCOMANDAZIONI
RACCOMANDAZIONE
(FORZA/EVIDENZA)
•
La terapia antiretrovirale iniziata con T CD4+ > 500 cellule/μL riduce il rischio di comorbosità
[[AI]
•
Le interruzioni terapeutiche non si sono dimostrate una strategie efficace per
la prevenzione e trattamento delle patologie non infettive.
[AI]
•
La prevenzione e il trattamento delle patologie non infettive si può giovare di
cambiamenti di terapia antiretrovirale preventivi rispetto all’insorgenza dei
quadri clinici conclamati.
[BI]
La necessità della somministrazione allo stesso paziente di numerosi farmaci
(polifarmacia da multiple comorbosità) può interferire sull’aderenza, sia alla terapia antiretrovirale sia alle terapie complementari, oltre che causare interazioni
farmacocinetiche e farmacodinamiche meritevoli di un’attenta valutazione nelle
scelte dei farmaci somministrati e sugli effetti degli stessi nel tempo.
-
TABELLA / TABLE 7
PATOLOGIE ASSOCIATE ALL’INFEZIONE DA HIV/
AIDS INFETTIVE
INFECTIOUS DISEASES ASSOCIATED WITH HIV
INFECTION / AIDS
Per quanto concerne le patologie associate all’infezione da
HIV/AIDS di tipo infettivo focalizzeremo la nostra attenzione
in particolare sulla infezione da virus epatici.
As regards infectious diseases associated with HIV infection
/ AIDS, the principal focus is on infection by the hepatitis viruses.
INFEZIONE DA VIRUS EPATITICI
INFECTION BY HEPATITIS VIRUSES
Nei pazienti con cellule T CD4+ > 500 cellule/μL, anche se con
situazione viro-immunologica stabile e pur essendo l’eradicazione
dell’infezione da HCV l’obiettivo terapeutico primario [AI], non
è preferibile trattare l’infezione da HCV prima di iniziare la cART
(nonostante l’indicazione all’impiego di farmaci antivirali ad
azione diretta che presentino potenziali interazioni farmacologiche con la cART). Sono disponibili, oggi, combinazioni di farmaci
antiretrovirali di potenziale impiego con tutti i possibili farmaci
anti HCV [Tabelle 8,9,10] senza interazioni clinicamente rilevanti
e i dati di efficacia e tollerabilità le terapie anti HCV si riferiscono
per lo più a pazienti in terapia anti HIV efficace [BII].
In patients with CD4+ T cells >500 cells/mm3, even if the viroimmunological status is stable, whilst the eradication of HCV
infection is the primary treatment goal [AI], treating the HCV
infection before starting cART is not the preferred option (despite the fact that the use of direct-acting antiviral drugs presents
potential drug interactions with cART). There are now antiretroviral drugs combinations available which may be used with all
the possible anti-HCV drugs [Table 8,9,10] without clinically
relevant interactions and the efficacy and tolerability data of the
anti-HCV therapies mostly refer to patients in effective anti HIV
therapy [BII].
156
CURE ~ 2016
Indicazioni per la terapia anti HCV in persone con coinfezione da HIV
OPZIONI DI TERAPIA ANTI HCV
Genotipo
HCV
1e4
Regime terapeutico
Durata del trattamento ed uso di Ribavirina
Non cirrotici
Cirrosi compensata
Cirrosi scompensata
SOF + SMP + RBV
12 settimane senza RBV
12 settimane con RBV o
24 settimane senza RBV(i)
Non Raccomandato
SOF/LDV + RBV
12 settimane con RBV o 24 settimane senza RBV in cirrotici pre/post trapianto(i)
SOF + DCV + RBV
12 settimane con RBV o 24 settimane senza RBV in cirrotici o pre/post trapianto(i)
12 settimane in GT 1b no RBV
12 settimane + RBV in GT 1a
12 settimane in GT1b no RBV
24 settimane + RBV in GT1a
Non raccomandato
OBV/PTV/r + RBV
12 settimane in GT 4
24 settimane in GT 4
Non Raccomandato
GRZ + ELB + RBV
12 settimane senza RBV(iii)
12 settimane no RBV in GT1b e GT1a e 4 naïve 16
settimane + RBV in GT 1a e 4 experienced (iii)
Non Raccomandato(iii)
OBV/PTV/r + DSV + RBV
SOF + VEL + RBV
SOF + DCV + RBV
2
SOF + RBV
12 settimane senza RBV o 12 settimane con RBV
12 settimane
16-20 settimane(ii)
SOF + VEL + RBV
SOF + PEG-IFN/RBV
3
5e6
12 settimane in pazienti
eleggibili a terapia con
PEG-IFN
SOF + VEL + RBV
SOF + RBV
12 settimane con RBV(iii)
12 sett con RBV(iii)
12 settimane in pazienti eleggibili a terapia con PEG-IFN
24 settimane
Non Raccomandato
SOF + DCV + RBV(iii)
16-24 settimane con RBV
SOF/LDV+ RBV
12 settimane con RBV
SOF + VEL + RBV
Non Raccomandato
RBV = ribavirina, SOF=sofosbuvir, SMP = simeprevir, DCV = daclatasvir, LDV = ledipasvir, OBV = ombitasvir, PTV/r = paritaprevir/RTV, DSV = dasabuvir,
GRZ = grazoprevir ELB = elbasvir VEL= velpatasvir
(i) = persone con cirrosi e predittori negativi di risposta possono essere trattati per 24 settimane con RBV (predittori negativi: precedente fallimento di terapie
a base di interferone, conta piastrine < 75x103/uL). (ii) = possibile estensione a 16 settimane in cirrotici naïve al trattamento o in pazienti con recidiva a precedenti terapie con PEGIFN e RBV; fino a 20 settimane in cirrotici con storia di fallimento di terapie a base di PEG IFN. (iii) = Basata su opinione di esperti
e dati preliminari di studi registrativi e/o di programmi di accesso espanso. Per approfondimenti, si veda anche la versione on-line delle EACS Guidelines ver
8.01 October 2015.
TABELLA / TABLE 8
CURE ~ 2016
157
Indicazioni per il ritrattamento di pazienti senza risposta virologica
sostenuta a combinazioni terapeutiche comprendenti farmaci ad azione diretta
•
•
•
Valutare in ogni paziente la presenza ed eventualmente la comparsa di mutazioni associate a resistenza mediante sequenziamento virale su
uno o più campioni ottenuti dopo la fine del trattamento ed eventualmente, ove disponibili, anche su campioni raccolti prima e durante il
trattamento [CIII].
Nei fallimenti di terapie contenenti inibitori della proteasi (Telaprevir, Boceprevir, Simeprevir) con o senza Sofosbuvir:
o Trattare con Sofosbuvir + Inibitore di NS5A (Ledipasvir nei genotipi 1 e 4 o Daclatasvir per tutti i genotipi ) + Ribavirina per 24
settimane se cirrotico o 12 settimane se non cirrotico, valutandone l’utilità anche sulla base della presenza di varianti virali associate a
ridotta efficacia di inibitori di NS5a [CIII];
o Quando sarà disponibile, considerare anche l’impiego della combinazione di Grazoprevir ed Elbasvir senza ribavirina per 12-16
settimane [CIII].
Nei fallimenti di terapie comprendenti il Sofosbuvir come unico farmaco ad azione antivirale diretta e nei fallimenti di terapie contenenti
inibitori di NS5A (Ledipasvir e/o Daclatasvir e/o Ombitasvir) in combinazione con Sofosbuvir:
o Valutare il caso con un laboratorio ed un centro clinico esperto verificando:
• Quanto sia stringente in termini prognostici l’indicazione al ritrattamento piuttosto che una strategia di attesa vigile
[CIII];
• Le caratteristiche cliniche e virologiche del caso [CIII];
• La storia di esposizione ad inibitori della proteasi anti HCV (Paritaprevir/ritonavir e/o Simeprevir e/o Boceprevir e/o
Telaprevir) [CIII].
o Trattare con:
• Sofosbuvir, Ribavirina e Interferone PEG nei casi in cui vi sia un rapporto costo/beneficio favorevole ed in particolare nelle
infezioni da genotipo 3 o 2 [CIII].
• Sofosbuvir, Ribavirina ed inibitori della proteasi con o senza inibitori non nucleosidici della polimerasi in casi 83 estremamente
selezionati con infezione da genotipo 1 o 4, in cui la terapia non possa essere procrastinata a un tempo in cui saranno
disponibili dati sull’efficacia in questo contesto di farmaci di seconda generazione (Velpatasvir, Elbasvir, Grazoprevir)
[CIII].
o Durante il trattamento controllare con maggiore frequenza l’andamento della risposta virologica mediante misurazione dell’HCV-RNA
quantitativo [CIII].
TABELLA / TABLE 9
158
CURE ~ 2016
Indicazioni all’impiego di farmaci antiretrovirali in soggetti nei quali si programma terapia
con farmaci anti HCV ad azione diretta
TIPOLOGIA
DI
FARMACO
ANTIRETRO
VIRALE
NRTI
IP
NNRTI
INI
FARMACO
IMPIEGO
CON
SOFOSBUVIR
IMPIEGO
CON
SIMEPREVIR
IMPIEGO CON
DACLATASVIR
IMPIEGO CON
LEDIPASVIR E
VELPATASVIR
IMPIEGO CON
DASABUVIR,
OMBITASVIR
PARITRAPEVIR/r
IMPIEGO CON
GRAZOPREVIR ED
ELBASVIR
Zidovudina,
Stavudina,
Didanosin
Sconsigliato
Sconsigliato
Sconsigliato
Sconsigliato
Sconsigliato
Sconsigliato
Abacavir,
Lamivudina,
Emtricitabina TAF
Possono essere
impiegati
Possono essere
impiegati
Possono essere impiegati
Possono essere impiegati
Possono essere
impiegati
Possono essere
impiegati
Tenofovir
Può essere
impiegato
Può essere
impiegato
Incremento
esposizione del
18-24%
Può essere impiegato
Incremento
dell’esposizione 1.9 - 2.6
volte. Con monitoaggio
tossicità Tenofovir se
associato a Efavirenz o
Rilpivirina considerare
alternative se associato a
IP con Ritonavir
Può essere
impiegato
Lopinavir/r
Può essere
impiegato
Sconsigliato
Può essere impiegato senza
cambiamenti di dose
Non vi sono dati
Sconsigliato
Non vi sono dati
Darunavir/r
Può essere
impiegato
Sconsigliato
in pazienti selezionati:
riduzione Cthrough
Darunavir >40%
Non vi sono dati
Atazanavir/r
Può essere
impiegato
Sconsigliato
Può essere impiegato.
Ridurre la dose di
Daclatasvir a 30 mg/die se
impiegato con Ritonavir
Non vi sono dati
Fosamprenavir/r
Può essere
impiegato
Sconsigliato
Non vi sono dati non
raccomandato Considerare
in casi selezionati
riducendo la dose di
Daclatasvir a 30 mg/die
Non vi sono dati
Non vi sono dati
Non vi sono dati
Tipranavir/r
Sconsigliato
Sconsigliato
Sconsigliato
Sconsigliato
Sconsigliato
Non vi sono dati
Efavirenz
Può essere
impiegato
Sconsigliato
aumentando la dose di
Daclatasvir a 90 mg/die
Sconsigliato
Non vi sono dati
Nevirapina
Può essere
impiegato
Sconsigliato
Non vi sono dati
Sconsigliato
Non vi sono dati
Non vi sono dati
Rilpivirina
Può essere
impiegato
Può essere
impiegato
Non vi sono dati interazioni
improbabili
Sconsigliato
Può essere
impiegato
Etravirina
Può essere
impiegato
Non vi sono
dati, ma
interazioni
sono possibili
Non vi sono dati di farmacocinetica non raccomandato ma esperienza con 90 mg
in 12 pz in Francia
Non vi sono dati
Non vi sono dati
Non vi sonodati
Maraviroc
Può essere
impiegato
Non vi sono
dati interazioni
improbabili
Non vi sono datiintrazioni
improbabili
Non vi sono dati può
aumentare esposizione a
Maraviroc
Raltegravir
Può essere
impiegato
Può essere
impiegato
Non Interazioni
Può essere
impiegato
Dolutegravir
Può essere
impiegato
Non vi sono
dati interazioni
improbabili
Non Interazioni
Non vi sono dati
interazioni improbabili
Può essere
impiegato
Elvitegravir/
Cobicistat/
Tenofovir/
Emtricitabina
Può essere
impiegato
Sconsigliato
Possibili interazioni
potrebbe essere richiesta
la riduzione del dosaggio
di Daclatasvir a 30 mg al
giorno.
Non vi sono dati
Non vi sono dati
Non vi sono dati
Non vi sono dati
TABELLA / TABLE 10
CURE ~ 2016
159
L’aderenza non solo alle terapie farmacologiche, ma anche
all’intero percorso di cura del paziente con HCV (da intendersi
dalla diagnosi fino al follow-up post-trattamento – si veda sezione ‘Continuità di cura’), è un fattore cruciale per il benessere
complessivo della persona [AIII] e va quindi favorita. Quando, infatti, viene a mancare, alcune conseguenze, oltre a quelle
scontate, possono essere 1) l’insorgenza di farmaco-resistenza
e, quindi, una potenziale inefficacia dei farmaci; 2) l’aumento
delle risorse da utilizzarsi, necessarie per la ri-presa in carico
‘complessiva’ del paziente; 3) il potenziale rischio di diffusione
dell’infezione non controllata.
I primi dati che stanno emergendo su aderenza e nuovi farmaci anti-HCV, in sostanza, ci dicono che, a fronte di un periodo
di trattamento di 12 settimane, l’aderenza rilevata negli studi
clinici versus quella della vita reale è differente (non aderenza,
rispettivamente: 2% versus 8%). I pazienti con malattia meno
avanzata (ossia quelli naïve o che quelli con sintomatologia lieve e/o malattia epatica non avanzata) tendono ad essere meno
aderenti. Il numero di compresse/die sembra essere ininfluente,
così come la coinfezione con HIV sembra essere un fattore favorente l’aderenza. Si è notato che, quando erano attivi programmi
a supporto del paziente (counselling, assistenza, chiamate proattive), l’aderenza rilevata era maggiore, così come l’esito clinico
positivo era favorito (27-31).
Pare utile pensare a interventi mirati per le cosiddette popolazioni fragili: in particolare (ma non esaustivamente) si segnalano le
seguenti situazioni: giovane età, donne (gravide e non), patologie di abuso/dipendenza, malattie psichiatriche, detenzione (attuale e/o pregressa), persone senza fissa dimora e/o emarginate,
persone con stigma e/o altre fragilità (es.: MSM, transgender,
anziani, immigrati, ecc.).
160
Adherence not only to pharmacological therapies, but also to
the whole care pathway by patients with HCV (which means
from diagnosis through to post-treatment follow-up - see section
‘Continuity of care’), is a crucial factor in the overall wellbeing of the individual [AIII] and it must therefore be facilitated.
In fact, when this is lacking, in addition to the expected consequences, there may also be: 1) the onset of drug resistance and,
therefore, the potential ineffectiveness of the drugs; 2) an increase in resources used when taking the patient back into ‘full’
care once again; 3) the potential risk of an uncontrolled spread
of the infection.
The first data to emerge on the adherence to the new anti-HCV
drugs essentially reports that, in a
12-week treatment period, the adherence shown in clinical trials
differs from that in real life (respective non-adherence: 2% versus 8%). Patients with less advanced disease (i.e. naïve patients
or those with mild symptoms and/or non-advanced liver disease)
tend to be less adherent. The number of tablets/days seems not
to have an influence and co-infection with HIV appears to be a
factor which favours adherence. It was noted that when there
were active patient support programmes (counselling, assistance, proactive calls), adherence was noticeably increased and a
positive clinical outcome was also facilitated (27-31).
It is also useful to consider interventions designed for the “fragile” populations, particularly (but not exclusively), with regard
to the following groups: young patients, women (pregnant or
otherwise), those with abuse/dependence related or psychiatric
illnesses, detention (current and/or past), the homeless and/or
marginalised individuals, those stigmatised and/or with other
vulnerabilities (e.g.: MSM, transgender, the elderly and immigrants, etc.).
CURE ~ 2016
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