Napoli It - DSD settembre 2014 bis.pptx

Napoli, 27 settembre 2014
Proposta di protocollo per l’induzione
e il mantenimento dei caratteri
sessuali nella femmina
Balsamo A., Bologna
Einaudi S., Torino
Russo G., Milano
Protocollo clinico?
Protocollo di ricerca?
Per chi
Persone con attribuzione di sesso
femminile con gonadi asportate o non
funzionanti
IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO
Perché
Il trattamento medico (terapia ormonale sostitutiva) è necessario per:
• indurre un fisiologico sviluppo dei caratteri sessuali secondari
• garantire livelli di ormoni gonadici appropriati per l’età e lo stadio di
sviluppo
• favorire una crescita fisiologica
• garantire una mineralizzazione ossea e una composizione corporea
adeguate
• garantire un’adeguata crescita uterina (quando presente utero)
• favorire maturazione psicosociale e psicosessuale sesso-specifica
Età
• Se diagnosi nota:
epoca fisiologica dello sviluppo puberale (10 e mezzo - 12 anni)
• Se diagnosi non nota prima dell’epoca fisiologica dello sviluppo
puberale:
al momento della diagnosi
Oppure quando la funzione gonadica si sta esaurendo
Valutazione clinica
FSH LH
Estradiolo
MOC
Dimensioni uterine
Esami preliminari
• Rx mano polso sinistro per studio della maturazione ossea
• MOC con studio della composizione corporea (CC)
(uniformità di strumentazione?)
• Esami metabolici: glicemia, insulina, PCR, colesterolo totale
e HDL, trigliceridi, emocromo, AST, ALT, GGT, calcio, 25OHvitamina D, fosforo, FA
• Screening trombofilico (si/no?, quale?)
• Ecografia pelvi (se presenza di utero e/o gonadi)
• Valutazione cardiovascolare? Se si, quale? EcocolorDoppler,
spessore intima/media
Screening trombofilico
• • • • • • • Emocromo
PT, aPTT
Vitamina b12
Ac. Folico
LAC
Anticorpi anti Cardiolipina
Proteina C
• Omocisteina
• Proteina S
• Resistenza alla proteina C
attivata
• Mutazione Fattore II
• Antitrombina III
• Fibrinogeno
Se Resistenza a Proteina C patologica: effettuare Fattore V Leyden
Quale farmaco?
Estrogeni
orale
• Estradiolo
transdermico
• Etinilestradiolo
• Estrogeni coniugati
Progestinici
PREPARATI ESTROPROGESTINICI
TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA
Estradiolo
Estraderm MX
Armonil
Armonil septem
Climara
Dermestril
Gelestra
Ginaikos
Progynova
25/50/100 mcg
25/50 mcg
2.5/5 mg
50/100 mcg
25/50/100 mcg
1.5 mg
1.5 mg
2 mg
Progestinico
Farlutal
Dufaston
Progefik, prometrium
medrossiprogesterone acetato 10 mg
didrogesterone 5/10 mg
progesterone micronizzato 100/200 mcg
Estradiolo + progestinico
Femoston
Filena
Combiseven
E 1/2 mg + didrogesterone
E 2 mg + medrossiprogesterone acetato
E 50 mcg + levonogestrel
patch
patch
patch
patch
patch
gel
gel
os
os
os
os
os
os
patch
Concentrazione sierica media di
17beta-estradiolo nei vari stadi
puberali
Ann N Y Acad Sci 2008
Trattamento
(mesi)
0
Target E2 (pg/ml)
3-4
Dose di E2
0.1 mcg/kg
Note
Somministrare estradiolo
transdermico (cerotto) da 25
mcg: tagliare (1/8-1/6) e
applicare il cerotto a matrice
solo la notte
6
3-4
0.1 mcg/kg
Applicare la stessa porzione di
cerotto in modo continuativo
con sostituzione ogni 3 giorni e
mezzo
12
6-8
0.2 mcg/kg
Aumento progressivo del
dosaggio (1/4)
18
̴12
12.5 mcg
1/2 cerotto
24
̴25
25 mcg
1 cerotto
30
̴37
37.5 mcg
1 cerotto e 1/2
36
̴50
50 mcg
Iniziare il progestinico:
200-300 mcg di progesterone
micronizzato o 5-10 mg di
medrossiprogesterone per 12
giorni/mese (solo se presenza
di utero?)
42
̴50-150
50-100 mcg
Dose da adulto
Proseguire con terapia EP sostitutiva, se possibile da preferire a terapia EP con CO per migliore
fisiologia
Dermestril 25 (25 mcg=0.025 mg)
Ripartizione cerotto
0,003125 mg
(1/8)
0,003125 mg
(1/8)
0,00625 mg (1/4)
0,0125 mg (1/2)
Bassi dosaggi iniziali
Incremento progressivo
mimare la fisiologica progressione dello sviluppo
puberale
Dose adulto:
• Estradiolo 2 mg/die
• Etinilestradiolo 10-50 mcg/die
• Estradiolo patch 50-100 mcg/die
• Estrogeni coniugati 1.25 mg/die
Equivalenze:
100 mcg di TDE = 2 mg OE = 20 mcg EE = 1.25 mg CEE
Schema di trattamento
Trattamento ciclico-sequenziale
XXXXXXX
XXX
Trattamento continuo-sequenziale
XXXXXXX
1
7
14
21
XXX
28
COMBISEVEN® 50
microgrammi/10
microgrammi /24 ore,
cerotto transdermico
Cerotto di Fase 1: estradiolo
emiidrato (1,50 mg) in un cerotto di
15 cm2 che rilascia
50 microgrammi di estradiolo ogni
24 ore.
Cerotto di Fase 2: estradiolo
emiidrato (1,50 mg) e
levonorgestrel (1,50 mg) in un
cerotto di 15 cm2 che rilascia
50 microgrammi di estradiolo e 10
microgrammi di levonorgestrel ogni
24 ore.
EVRA
Si tratta di un sottile cerotto
composto da tre strati: contiene
norelgestromina (un
progestinico) etinilestradiolo
(l'estrogeno presente in tutte le
pillole) e ne rilascia la dose
giornaliera necessaria
Si applica un solo cerotto alla
settimana per tre settimane. Se il
giorno 1 è il giorno dell'applicazione
del primo cerotto, al giorno 8 e al
giorno 15 (che saranno sempre gli
stessi giorni della settimana) si
sostituisce il cerotto levando il
vecchio e subito attaccando il
nuovo.
Nella quarta settimana a partire dal
giorno 22 non si utilizza il cerotto.
Carina Ankarberg-Lindgren et al.
Physiological Estrogen Replacement Therapy for Puberty Induction in Girls: A Clinical
Observational Study. Horm Res Paediatr 2014;81:239–244
Monitoraggio
• Valutazione auxologica e clinica: ogni 6 mesi
• Dosaggio estradiolo dopo un mese di terapia? Valutare
metodiche di dosaggio nei diversi centri.
• Dosaggio estradiolo e gonadotropine: ogni 6-12 mesi
• Esami metabolici: ogni 12 mesi
• Esami per coagulazione: omocisteina dopo 12 mesi, PT,
PTT, antitrombina III: ogni 12 mesi
• Rx mano polso: ogni 12-24mesi
• Ecografia pelvi (se utero e/o gonadi presenti): ogni 6-12
mesi
• MOC + CC: ogni 12-24 mesi?
• Valutazione cardiovascolare?
Valutazione al completamento dell’induzione
(dopo 5 anni)
Valutazione intermedia dopo 3 anni?
• • • • • • • • Statura finale vs target (SDS)
Statura finale vs statura iniziale (SDS)
MOC e CC
Dimensioni utero (se presente)
Sviluppo ghiandola mammaria/seno (come?)
Assetto metabolico
Assetto cardiovascolare ?
Questionario di soddisfazione (psicologi)
Terapia ormonale sostitutiva
COSA EVITARE
• Somministrazione di estrogeni ad alte dosi
fin dall’inizio
• Somministrazione troppo precoce del
progestinico per gli effetti negativi sullo
sviluppo dell’utero
• Impiego dei contraccettivi orale per indurre
lo sviluppo
• Etinilestradiolo + Clormardinone
Belara --> Etinilestradiolo 30 mcg - Clormardinone Acetato 2 mg
(monofasica, 21 compresse)
• Klaira--> Estradiolo valerato 1/2/3 mg - dienogest
(sequenziale)
J Clin Endocrinol Metab 2010
Terapia sostitutiva
• Estradiolo TD 0.1 mcg/kg
cerotto 25 mcg: 1/8-1/6 = circa 0.1 mcg/kg se peso di circa 30-40 kg
continuativo (non solo notturno), con sostituzione ogni 3 giorni e mezzo
Incremento progressivo della dose ogni 6-12 mesi
Dose finale circa 50 mcg/die, da raggiungere in 2-3 anni
Dose più elevata in età adolescenziale-giovane adulta (75-100 mcg/die)
per favorire incremento massa ossea?
• Dopo 2-3 anni circa aggiungere progestinico
solo se presenza di utero?
• Proseguire con terapia EP sostitutiva, se possibile da preferire a
terapia EP con CO per migliore fisiologia
PREPARATI ESTROPROGESTINICI ORALI IN COMMERCIO - CO
Etinilestradiolo
35 mcg
35/30 mcg
30 mcg
30 mcg
30 mcg
30 mcg
20 mcg
20 mcg
20 mcg
20 mcg
15 mcg
Progestinico
Ciproterone ac.
Desogestrel
Desogestrel
Gestodene
Drospirenone
Clormadinone
Desogestrel
Gestodene
Levonorgestrel
Drospirenone
Gestodene
Formulazione
monofasica
trifasica
monofasica
monofasica
monofasica
monofasica
monofasica
monofasica
monofasica
monofasica
monofasica (24 gg)
Preparati
Diane
Lucille
Planum, Practil 21
Ginoden, Minulet
Yasmin
Belara
Mercilon,Securgin,Novynette
Fedra, Harmonet, Estinette
Loette, Miranova
Yasminelle (YAZ)
Arianna, Minesse
Estradiolo valerato
1/2/3 mg
dienogest
sequenziale
Klaira
Disorders of Sex Development
When treatment should be started?
• In patients with DSD and HH, medical
treatment (sex steroid replacement) should
attempt to replicate normal pubertal maturation.
• Ideally, hormonal induction of puberty
should begin at an adequate age for
pubertal onset.
• It should proceed slowly and mimic normal
tempo of puberty.(ESPE-LWEPS Consensus statement on
management of intersex disorders, Arch Dis
Child in press)
Estrogeni
Climateric 2005
Estrogeni orali
• resistenza proteina C attiva
• antitrombina III
• PCR
• GH resistenza
• SHBG
• trigliceridi
rischio trombosi
rischio cardiovascolare
affini al 19 nortestosterone
ESTRANI
GONANI
noretisterone
Dienogest +++
levonorgestrel
Gestodene
Norgestrel
Desogestrel
etonogestrel
Progestinici
affini al progesterone
17OHPPREGNANI
19 norprogesterone
Clormadinone acetato +
Ciproterone acetato ++++
Medrossiprogesterone acetato
Megestrol acetato
Medrogestone
Demegestone
promegestone
nestorone
nomegestrol acetato
timegestone
Derivato spironolactone
Drospirenone ++