15/2005 - Allegria Allergia

Transcript

15/2005
NOVEMBRE
RIVISTA DI ALLERGOLOGIA CLINICA E ASMOLOGIA
diretta da Severino Dal Bo
ARTICOLO ORIGINALE
Riccardo Asero
Allergie ad alimenti vegetali nella pratica clinica
5
Echi del World Allergy Congress, EAACI-ICACI,
Monaco di Baviera, 26 giugno - 1 luglio 2005
16
Il Simposio Stallergènes nell’ambito
del Congresso EAACI-ICACI 2005
16
Un Simposio sull’immunoterapia non iniettiva
20
Comunicazioni orali
22
Alcuni posters di speciale interesse immunoterapico
21
ULTIME DI IMMUNOTERAPIA - LA VIA SUBLINGUALE
93-94/2005 Ancora sulla sicurezza della SLIT sotto i cinque anni
28
95/2005
Una conferma della dose-dipendenza dell’effetto SLIT
29
96/2005
Nella SLIT le reazioni non sono dose-dipendenti...
31
97/2005
... e lo sforzo fisico non predispone alle reazioni
32
ULTIME DI IMMUNOTERAPIA - METODI E PROBLEMI CLASSICI
98/2005
Immunoterapia e farmacoterapia a confronto
33
99/2005
L’immunoterapia al veleno di Imenotteri; fatti e misteri
34
a & Allergia - 15/2005
Asma & Allergia - 15/20
0/2004
ITS al veleno di Imenotteri e uso di beta-bloccanti...
36
126/2005
Orticaria autoimmune, diabete I e morbo di Graves
60
1/2004
... e di ACE-inibitori
36
127/2005
Dermatite atopica; dal caso clinico alla visione generale
60
2/2004
Una rinascita dell’immunoterapia per via orale?
37
128/2005
Patogenesi della DA e potenzialità di terapia specifica
62
3/2004
Il meccanismo dell’immunoterapia allergenica
38
LA MARCIA DELL’ATOPIA
4/2005
L’ipotesi igiene rivisitata dagli ambientalisti...
39
5/2005
… e sotto il profilo dell’effetto endotossinico
41
6/2005
L’endotossina e gli allevatori di porci
42
7/2005
Isola di Tokelau, paradiso oceanico senza allergeni
42
8/2005
L’allattamento al seno non protegge dall’eczema atopico
43
9-10/2005 La saga dei probiotici continua
Mast Cells in Allergic Diseases
63
CONGRESSI
64
RIVISTA DI
ALLERGOLOGIA CLINICA
15/2005
E ASMOLOGIA
44
1/2005
Il carico microbico precoce protegge dall’atopia? ...
46
2/2005
... e lo fanno le vaccinazioni?
46
ASTHMA NEWS
3-4/2005 Bisogna davvero trattare all’infinito l’asma mite?
48
5/2005
L’eosinofilia dell’escreato come marker di stabilità
50
6/2005
Sapere prima chi risponderà a che cosa
51
7/2005
Il profilo atopico del piccolo a rischio asmatico
52
8/2005
Predire dall’infanzia la gravità dell’asma adulto
53
9-20/2005 Ciclesonide, un nuovo steroide inalatorio
1/2005
LIBRI RICEVUTI
Nell’asma grave i fibroblasti sono “sintetizzanti”
54
55
VARIE DI CLINICA: LE ORTICARIE E L’ECZEMA ATOPICO
2/2005
Patogenesi e cura dell’orticaria cronica
56
3/2005
Effetto positivo del TSH nell’orticaria “idiopatica”
57
4-5/2005 Utili gli anti-leucotrieni nell’orticaria cronica?
58
Periodico quadrimestrale
Registrazione
Tribunale di Milano
N. 410 del 14 novembre 1970
Direzione Scientifica
Severino Dal Bo
Grafica e impaginazione
Giuseppe Riboldi
Direttore Responsabile
Paola Puccinelli
Coordinamento editoriale e stampa
GI & GI srl
Via S. Ambrogio, 64/b
20050 Tregasio di Triuggio (MI)
Servizio Documentazione
Asma & Allergia e Stallergènes
mettono a disposizione dei lettori
le fotocopie degli articoli recensiti.
La richiesta, con il numero di serie del
lavoro che interessa, va indirizzata a:
Asma & Allergia promuove il
progresso della cultura allergologic
attraverso la pubblicazione di artico
originali e di una rassegna critica
della letteratura internazionale.
Segreteria di Redazione di A&A
Paola Formento
c/o Stallergènes Italia srl
Viale Certosa, 191 - 20151 Milano
Tel. 02.33.45.41
Fax 800.43.83.46
e-mail: [email protected]
Asma & Allergia è la continuazione ideale di Asmologia
e Allergia, rivista istituita nel 1966
da Severino Dal Bo nell’ambito
delle attività della Fondazione
Filippo Serpero di Milano.
Asma & Allergia è sostenuta da:
Allergie ad alimenti vegetali nella pratica clinica
Riccardo Asero
Dr. Riccardo Asero
Ambulatorio di Allergologia
Clinica San Carlo
Via Ospedale, 21
20037 Paderno Dugnano (MI)
Italia
Phone ++39 02 99038470
Fax ++39 02 99038223
INTRODUZIONE
Gli alimenti di origine vegetale rappresentano di gran lunga
causa più frequente di allergia alimentare nel soggetto adult
Sebbene lo studio sistematico di questo tipo di allergie sia iniziato
epoca relativamente recente, l’impiego delle tecniche di biolog
molecolare ha portato alla rapida identificazione, caratterizzazione
sequenziazione di un notevole numero di proteine allergeniche. U
classificazione biologico/molecolare aggiornata degli allergeni a
mentari vegetali ottenuta combinando quattro recenti studi di revisi
ne della materia 1-4 è presentata in figura 1. La figura ci fornisce del
informazioni essenziali per comprendere le “parentele” tra moleco
a l l e rgeniche botanicamente non correlate. Sfortunatamente la str
grande maggioranza degli allergologi pratici non ha accesso a labor
tori di biologia molecolare, e vi è una totale assenza di molecole alle
geniche alimentari ricombinanti per uso diagnostico in-vivo e i
Figura 1 - PRINCIPALI ALLERGENI A L I M E N TARI V E G E TALI
SUPERFAMIGLIA
CUPINE
Viciline
Ara h 1/Jug r 2
Ses i 3/Ana o 1
Cor a 11
Legumine
Ara h 3-4/Cor a
9
Ana o 2/Jug r 4
SUPERFAMIGLIA
PROLAMINE
2S Albumine
Ber e 1/Ses i 1-2
Ana o 3/Jug r 1
Sin a 1/Bra j 1
Ara h 2-6-7/Ric c 1-3
nsLTP
Pru p 3/Cor a 8
Mal d 3/Jug r 3
Inib α-Amilasi
Riso
Prolamine
dei cereali
Tri a 19/Sec c
20
LEGENDA
PRP = pathogenesis-related proteins
LTP = lipid transfer proteins
TLP = thaumatin-like proteins
PROTEINE DEL
SISTEMA DIFENSIVO
PRP
PR-2 (β1,3-glucanasi)
Hev b 2/banana/
patata/pomodoro/ecc.
PR-3 (chitinasi classe
1)
Hev b 6.02/Pers a 1
Cas s 5/banana/ecc.
PR-4 (win-like proteins)
Bra r 2 (rapa)
PR-5 (TLP)
Pru av 2/Mal d 2
Cap a 1/Act c 2
PR-9 (perossidasi)
Tri a Bd (grano)
PR-10 (PRP intracellulari) Mal d 1/Api g
1/ecc. - PR-14 (LTP)
PROTEINE DEL
SISTEMA DIFENSIVO (II)
Proteasi
Cistein-proteasi
papaino-simili
Act c 1/Gli m Bd (soia)
Serin proteasi
subtilisino-simili
Cuc m 1 (melone)
PR-1
Inibitori delle Proteasi
Tipo Kunitz (soia)
Inibitoria dell’α-amilasi
PROTEINE STRUTTURA
E METABOLICHE
Proteine di deposito
Patatina
Enzimi
Riduttasi (Pyr c 5)
Ciclofiline (carota)
Fruttofurosanidasi
Lyc e 5 (pomodori)
Ossidasi
Api g 5 (sedano)
Liasi
Allin liasi (aglio)
Profiline
Api g 4/Mal d 4
Ara h 5
vitro. I metodi diagnostici di cui disponiamo, ovvero prick test cutaneo con alimenti freschi, determinazione delle IgE specifiche e test di
provocazione, sono spesso assai sensibili ma nessuno di essi ci fornisce informazioni utili circa le proteine allergeniche responsabili della
sensibilizzazione in un dato paziente. L’importanza di ottenere tali
informazioni appare in tutta la sua evidenza se si considera che:
A. Ogni alimento di origine vegetale può contenere diverse
proteine allergeniche.
B. L’ingestione del medesimo alimento da parte di un allergico
può avere conseguenze cliniche assai diverse in funzione
delle caratteristiche chimico/fisiche della proteina
a cui il paziente è sensibilizzato. In generale gli allergeni
gastrolabili inducono solamente la cosiddetta sindrome orale
allergica (SOA) e quelli termolabili possono indurre sintomi
solamente se consumati crudi. Per contro, gli allergeni gastroresistenti (i quali sono spesso anche termoresistenti) sono
responsabili delle reazioni allergiche più severe essendo in
grado di raggiungere l’intestino in forma pressoché
immodificata.
C. Molti allergeni vegetali sono filogeneticamente conservati
(ovvero hanno subito pochissime modificazioni nel corso del
processo evolutivo) e si ritrovano quindi in forme omologhe
(assai simili sia per sequenza aminoacidica che per struttura
tridimensionale), in organismi botanicamente non correlati.
Tale fenomeno è alla base delle reazioni immunologiche
crociate che coinvolgono numerosi alimenti vegetali appartenenti
a gruppi botanici del tutto distinti. Una buona conoscenza degli
alimenti contenenti proteine allergeniche potenzialmente
cross-reagenti è certamente essenziale ma, ancora una volta,
ci occorrerebbe una diagnosi molecolare dell’allergia per potere
prevenire al meglio eventi avversi da vegetali diversi da quello
responsabile della prima reazione allergica.
Nonostante, come detto, non esistano allo stato attuale allergeni
alimentari ricombinanti per l’uso diagnostico, alla luce dei dati disponibili in letteratura, di un’attenta interpretazione della storia clinica e di una lettura “critica” dei risultati dei test diagnostici tradizionali sarà possibile identificare con buona approssimazione l’allergene responsabile della sensibilizzazione in un’elevata percentuale di
pazienti.
PROTEINE OMOLOGHE DI Bet v 1
Oltre il 95% dei pazienti allergici al polline di betulla sono sensibilizzati all’allergene maggiore Bet v 1 5, una pathogenesis-related
protein di classe 10. Proteine omologhe di Bet v 1 sono presenti in
un ampio spettro di alimenti vegetali 6; quelli più frequentemente
implicati in reazioni crociate clinicamente rilevanti sono le Rosaceae
(mela, pera, pesca, ciliegia, albicocca, prugna, susina, mandorla,
nespola) 6, nocciola e noce 7, le Apiaceae (sedano, carota, finocchio,
prezzemolo) 8 e il kiwi 9. Praticamente tutti i pazienti allergici al po
line di betulla risultano sensibilizzati ad uno o più di questi alimen
vegetali ai test cutanei 10, ma solo una parte di essi lamenta sintom
clinici. In generale si tratta di coloro che presentano i sintomi resp
ratori più severi e/o i livelli di IgE specifiche per il polline di betu
la più elevati 11.
Le proteine omologhe di Bet v 1 sono estremamente labili e rap
damente distrutte dal calore, dall’ossidazione, dai procedimenti
estrazione e dalla digestione peptica 12. Dal punto di vista clinic
questo si traduce in sintomi che assai raramente differiscono dal
sindrome orale allergica e in una perfetta tolleranza di alimenti ch
siano stati sottoposti a qualsivoglia trattamento termico o manipol
zione. Per quanto riguarda la diagnostica in-vivo, la citata labilità
responsabile della totale mancanza di sensibilità diagnostica deg
estratti commerciali per SPT (soprattutto di quelli di Rosaceae) 13.
questi pazienti la diagnosi di allergia alimentare si fonda soprattut
sui test cutanei con alimenti freschi 13. La presenza di IgE specifich
per Bet v 1 ricombinante, oggi determinabile di routine, è il princ
pale marker di questo tipo di allergia alimentare.
PROFILINA
La profilina è una proteina altamente conservata del citoschelet
degli eucarioti 8,14. Dato il suo elevato grado di reattività crociata
pazienti sensibilizzati a questa proteina presentano tipicamente un
“polisensibilità” nei confronti di quasi tutti i pollini. La rilevanza cl
nica della sensibilizzazione a profilina nell’ambito delle allergie al
mentari è stata spesso discussa: accanto a studi in cui pazienti mon
sensibilizzati non riferivano alcun sintomo in seguito all’ingestion
di alimenti vegetali, la profilina è stata implicata nella cosiddet
“birch-mugwort-celery-spice sindrome” e in allergie ad Apiaceae 1
nocciola 7, Rosaceae 8,16, pomodoro 17, semi di zucca 18, zucchini 1
litchee 20, ananas e banana 21, e cachi 22. La profilina sembra più te
mostabile delle proteine omologhe di Bet v 1 ma è parimenti sens
bile alla digestione; di conseguenza i pazienti sensibilizzati a ta
proteina riferiscono generalmente solo una sindrome orale allergic
in seguito all’ingestione di alimenti vegetali e le reazioni sistemich
sono eccezionali 20. Le IgE specifiche per Bet v 2 (profilina) ricom
binante sono dosabili mediante un kit commerciale ampiamente di
fuso. Uno studio recente ha dimostrato che le allergie a melon
anguria, agrumi, pomodoro e/o banana nei pazienti non sensibilizz
ti al latice di gomma sono da considerarsi dei markers di sensibili
zazione a profilina 23.
ALLERGIE ALIMENTARI ASSOCIATE
CON POLLINOSI DA COMPOSITE
Alcuni pazienti allergici al polline di Compositae lamentano alle
gia alimentare da sedano e altre spezie 24. Le reazioni allergiche son
spesso severe a causa della termo- e gastro-stabilità degli allergeni
alimentari cross-reagenti 25. Altre cause di allergia alimentare nei
pazienti allergici al polline di Compositae comprendono miele, camomilla, e semi di girasole 26. Contrariamente a quanto avviene nei
pazienti sensibilizzati al polline di betulla e/o a profilina, i pazienti
a l l e rgici al sedano di questo tipo risultano fortemente positivi ai test
cutanei con l’estratto commerciale data la stabilità della proteina
responsabile della sensibilizzazione.
LIPID TRANSFER PROTEIN (LTP)
Le LTP sono pathogenesis-related proteins di gruppo 14 1 altamente conservate dal punto di vista filogenetico e ampiamente diffuse nel mondo vegetale che presentano un elevato grado di crossreattività. La reattività crociata tra LTP è stata dimostrata sia nell’ambito delle Rosaceae 27, che tra alimenti vegetali botanicamente
non correlati 28. L’alimento sensibilizzante primario a LTP sembra
essere la pesca, e la probabilità di reattività crociata con alimenti
botanicamente distinti sembra direttamente correlata con il livello
delle IgE specifiche per LTP di pesca 29. A causa della gastro-resistenza 28 e termostabilità 30 le LTP sono allergeni potenzialmente
pericolosi; nei pazienti sensibilizzati a questa proteina sono state
osservate reazioni allergiche sistemiche da Rosaceae, noci/nocciole,
mais, uva, frutto del gelso, arachide, senape e birra 27,28,31-34.
Abbastanza tipicamente, e in accordo con la distribuzione superficiale di questa proteina negli alimenti vegetali 35, i pazienti allergici a LTP riferiscono una buona tolleranza della frutta sbucciata. Una
storia clinica di reazione allergica all’ingestione di succhi di frutta
del commercio è assai suggestiva di allergia a LTP. L’estrema stabilità della LTP fa inoltre sì che essa non venga distrutta durante i procedimenti di estrazione e si ritrovi negli estratti allergenici per SPT.
Un test cutaneo positivo con un estratto commerciale di pesca o prugna è praticamente diagnostico di allergia a LTP 28. Anche l’estratto
commerciale di noce per prick test contiene LTP in concentrazione
significativa 28, ma in caso di positività al test cutaneo occorrerà una
diagnosi differenziale con l’ipersensibilità alle proteine di deposito
(vedi oltre).
PROTEINE TAUMATINO-SIMILI (TLP)
Le TLP sono pathogenesis-related proteins del gruppo 5, recentemente identificate quali allergeni di mela, ciliegia, peperone, kiwi
e uva 36. Il significato clinico della sensibilizzazione a queste proteine è tuttora mal definito data la rarità dei pazienti monosensibilizzati a TLP. Nonostante la riferita resistenza al calore e alla digestione
proteolitica 36 l’ipersensibilità a TLP è stata finora clinicamente associata solamente con la sindrome orale allergica.
PROTEINE DI DEPOSITO O SEED STORAGE
PROTEINS 37,38
A. Albumine 2S
Le Albumine 2S sono piccole proteine altamente stabili che ra
presentano un allergene maggiore nei semi di senape (Sin a 1; Bra j 1
noce brasiliana (Ber e 1), noce (Jug r 1), ricino (Ric c 1; Ric c 3
sesamo (Ses i 1; Ses i 2), anacardio (Ana o 3) e girasole, ed un alle
gene minore nell’arachide (Ara h 2, 6, 7) e nella nocciola. La sens
bilizzazione alle Albumine 2S può avvenire sia per via alimenta
che per via respiratoria 39. La Albumina 2S di noce brasiliana
responsabile delle segnalate reazioni allergiche alla soia transgenic
Le Albumine 2S di alimenti vegetali diversi presentano una cer
(non assoluta) identità di sequenza, il che spiega i segnalati, ma inc
stanti, fenomeni di reattività crociata tra sesamo e seme di papavero
girasole e senape 41, e noce e nocciola 42.
B. Proteine vicilino-simili e legumino-simili
Le proteine vicilino-simili sono degli allergeni maggiori
arachide (Ara h 1), lenticchia (Len c 1), nocciola (Cor a 11), noc
(Jug r 2), anacardio (Ana o 1), e sesamo (Ses i 3). Le proteine leg
mino-simili sono degli allergeni di arachide (Ara h 3), noccio
(Cor a 9), anacardio (Ana o 2) e noce (Jug r 4).
Nonostante la presenza di proteine omologhe è abbastanza ra
che i pazienti allergici all’arachide siano clinicamente allergici anch
a noci/semi diversi (e viceversa) per quanto si osservi con una cer
frequenza reattività crociata alle indagini diagnostiche sia in-viv
che in-vitro; in qualche paziente allergico all’arachide sono sta
osservate reazioni allergiche indotte da legumi diversi 43. Per contr
una reattività crociata clinicamente rilevante tra vari membri d
gruppo “noci” sensibilizzati a viciline e legumine è piuttosto fr
quente 37,38. Tra le combinazioni riportate in letteratura troviam
noce/nocciola/noce brasiliana, noce/cocco, nocciola/cocco, arach
de/mandorla, e pistacchio/anacardio 37,38.
Le seed storage proteins sono assai termo/gastro stabili, per cu
pazienti allergici riferiscono spesso una storia di reazioni assai grav
Una storia di anafilassi dopo ingestione di sesamo, girasole, senap
o qualche tipo di noce in un paziente non sensibilizzato alla pes
suggerisce l’ipersensibilità a queste proteine. La stabilità di ques
a l l e rgeni comporta la loro persistenza negli estratti commerciali p
prick test 40-42. Questo è particolarmente utile nel caso dell’estratto
noce; dal momento che, come precedentemente segnalato, esso no
contiene di norma allergeni labili, una franca positività al test cutane
con estratto commerciale di noce si associa con altissima probabili
con l’ipersensibilità ad una proteina di deposito o alla LTP. Il te
cutaneo con un estratto commerciale di pesca, ricco di LTP ma no
contenente seed storage pro t e i n s,favorirà la diagnosi differenziale.
PROTEASI
L’allergia primaria al kiwi è dovuta ad una proteasi di 30 kDa
detta actinidina 44. Vi è potenziale reattività crociata con altre
proteasi di fico (ficina), papaia (papaina), ananas (bromelaina) e
con il latice della pianta ornamentale Ficus benjamina 45. Una
storia di reazione sistemica da kiwi in assenza di sensibilizzazione al polline di betulla o al latice di gomma suggerirà la diagnosi corretta.
ALLERGIA AD AMARYLLIDACEAE
Piuttosto rare sono le allergie ad Amaryllidaceae (aglio, cipolla,
porro, scalogno). Come per le altre allergie ad alimenti vegetali, la
sintomatologia clinica dipende dal grado di gastro/termoresistenza
dell’allergene responsabile. I fenomeni di reattività crociata sono
legati alla sensibilizzazione ad alliin-liasi 46, una proteina comune
all’intero gruppo botanico; in altri casi è stata osservata allergia ad
una singola Amaryllidacea senza alcun segno di reattività crociata
nei confronti di altri componenti del gruppo botanico 47,48.
ALLERGIA AD ALIMENTI VEGETALI
E IMMUNOTERAPIA SPECIFICA
L’immunoterapia specifica (ITS) non rappresenta attualmente un
trattamento consolidato per le allergie alimentari anche se da un
punto di vista squisitamente immuno/allergologico, alla luce dei successi ottenuti nella terapia delle allergie respiratorie, tutto farebbe
pensare ad una sua potenziale efficacia anche in questo campo.
Alcuni tentativi sperimentali di desensibilizzazione all’arachide si
sono dimostrati efficaci ma sono stati abbandonati a causa dei frequenti e severi effetti collaterali sistemici verosimilmente legati alla
scarsa standardizzazione degli allergeni impiegati 49. Per contro,
la cosiddetta “pollen-food allergy syndrome” (ovvero l’allergia alimentare conseguente a reattività crociata polline/alimenti) rappresenta una situazione assai più favorevole per valutare la potenziale
efficacia dell’ITS nel trattamento delle allergie alimentari in quanto
l’allergia alimentare è secondaria all’allergia respiratoria 50 e il polline responsabile della sensibilizzazione primaria contiene in forma
omologa tutti gli epitopi dell’allergene alimentare verso cui il
paziente reagisce 5,51. Di conseguenza è possibile trattare il paziente
con gli ultra-sperimentati estratti pollinici disponibili in commercio.
Gli studi che hanno affrontato questo problema sono classificabili in
due gruppi principali.
A. Immunoterapia con polline di betulla
Già diversi anni fa Moller 52 osservò una riduzione delle reazioni
da alimenti vegetali nel 43% suoi pazienti pediatrici sottoposti ad
ITS con estratto di betulla (contro il 14% dei controlli), ma l’asse
za di significatività statistica, verosimilmente legata al basso num
ro di pazienti indagati, lo indusse a concludere che l’ITS non è eff
cace nel ridurre le allergie alimentari associate alla pollinosi d
betulla. Successivamente Herrmann et al. 53 riscontrarono un migli
ramento dell’allergia alimentare nel 45% dei pazienti sottoposti a
ITS iniettiva. In uno studio più recente 54, l’84% di un gruppo
adulti monosensibili alla betulla riferirono una marcata attenuazion
oppure la completa scomparsa della sindrome orale allergica da me
dopo un ciclo di ITS iniettiva; l’effetto clinico si associava ad un
marcata riduzione o alla scomparsa della reattività cutanea nei co
fronti della mela fresca. L’efficacia dell’ITS sull’allergia alimenta
aveva una durata paragonabile a quella sui sintomi respiratori 55.
tempi molto recenti queste osservazioni sono state ulteriormen
confermate da due studi controllati 56,57. Tutti questi studi sono sta
condotti con ITS sottocutanea e non vi è ad oggi alcuno studio ch
abbia indagato gli effetti della desensibilizzazione per via sublingu
le con polline di betulla sull’allergia alimentare crociata.
B. Immunoterapia con altri pollini
Come detto in precedenza, un altro importante allergene condiv
so da pollini e alimenti vegetali è la profilina. Vi sono solamente
studi in letteratura che hanno valutato l’effetto dell’ITS con polli
diversi dalla betulla in pazienti sensibilizzati alla profilina e con si
drome orale allergica da alimenti non betulla-correlati. In entram
casi l’ITS iniettiva con uno o più pollini ha nettamente attenuato
fatto regredire l’allergia alimentare crociata 58,59.
TERAPIA DELLE ALLERGIE AD ALIMENTI
VEGETALI: IL FUTURO
L’ultimo decennio ha visto uno straordinario aumento delle con
scenze relative ai meccanismi effettori e regolatori sottesi alle mala
tie allergiche e, contestualmente, un incredibile sviluppo delle tecn
che di biologia molecolare. Tutto ciò si sta traducendo nell’ideazi
ne e conseguente sperimentazione di tecniche di immunoterap
allergene-specifica completamente innovative il cui fine ultimo
quello di by-passare il principale difetto dell’immunoterapia trad
zionale, ovvero i potenziali effetti collaterali, senza nulla perdere
efficacia. Tra i nuovi approcci vanno citati:
A. quelli fondati sull’impiego di molecole allergeniche
caratterizzate da una minore capacità di provocare il
cross-linking delle IgE specifiche presenti su mastociti e
basofili: varianti allergeniche (naturali o sintetiche), allergeni
engineered (frammenti di piccole dimensioni o polimeri legati
da legame covalente), e peptidi T non riconosciuti dalle IgE
specifiche per l’allergene da cui derivano;
B. quelli fondati sull’uso di adiuvanti altamente stimolanti
modificati e/o associati ad adiuvanti. Ci sarà da vedere se i problem
legati alla registrazione degli estratti per ITS, unitamente allo scars
appeal che il limitato numero di pazienti affetti da allergia aliment
re esercita sulle industrie farmaceutiche rappresenteranno un ostac
lo invalicabile all’introduzione dell’ITS quale trattamento per
allergie alimentari.
la risposta Th1: oligodesossinucleotidi stimolanti dotati di
sequenze CpG, MPL (mono-fosforil-lipid A) derivato dalla
parete di Salmonella, ecc.
Nell’ambito delle allergie alimentari, in particolare quelle da alimenti vegetali, le esperienze sono ancora molto limitate, certamente
inferiori a quelle relative alle allergie respiratorie. Ciò nondimeno è
già disponibile qualche dato interessante.
Relativamente all’uso di allergeni modificati, un primo studio invitro dimostrava che l’arachide digerita con pepsina era in grado di
indurre una significativa attivazione cellulare T ma non conteneva
più epitopi IgE 60. Concettualmente non molto distante è il tentativo
effettuato con successo nel modello murino di allergia all’arachide
di ottenere una desensibilizzazione mediante la somministrazione di
soia (la quale contiene allergeni omologhi a quelli dell’arachide ma
evidentemente caratterizzati da una minore reattività con le IgE specifiche per le proteine dell’arachide) 61.
Spostandoci su un piano maggiormente legato alle nuove tecniche di biologia molecolare, dal gruppo di H. Sampson ci viene la
dimostrazione che nel modello murino di allergia all’arachide la
somministrazione rettale di E. coli produttore di mutanti ricombinanti engineered degli allergeni Ara h 1, 2, e 3 ucciso induce lo shift
Th2 - Th1 62 e che la contemporanea somministrazione sottocutanea
dei medesimi allergeni engineered dell’arachide e di Listeria monocytogenes uccisa quale adiuvante protegge gli animali dall’anafilassi in modo più efficace dei soli allergeni 63.
Infine, il medesimo gruppo di ricerca non disdegna un tuffo in un
passato vecchio di millenni (ma del tutto nuovo per noi occidentali)
rappresentato dalla medicina tradizionale cinese. La formula tradizionale a base di erbe FAHF-2 si è dimostrata in grado di bloccare
completamente la reazione anafilattica nel topo allergico all’arachide attraverso una contro-regolazione della risposta Th2 64.
CONCLUSIONI
Nonostante l’efficacia dell’ITS osservata negli studi clinici sulla
pollen-food allergy syndrome debba essere in un certo senso considerata un “effetto collaterale” favorevole di un intervento avente uno
scopo differente (trattare l’allergia respiratoria), i dati della letteratura suggeriscono che l’ITS è un trattamento potenzialmente efficace anche per le allergie alimentari. Il poter indurre tolleranza immunologica specifica in pazienti affetti da allergie alimentari severe
rappresenterebbe un enorme progresso, basti pensare alla riduzione
del rischio legato all’ingestione involontaria di allergeni alimentari
“nascosti” in alimenti industriali o in preparazioni artigianali complesse. In questo senso i risultati delle citate indagini sperimentali
sui modelli murini di allergia all’arachide sono assai promettenti ed
è tutt’altro che impensabile che in un futuro più o meno prossimo si
rendano disponibili allergeni alimentari ricombinanti più o meno
BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE
1. Breiteneder H, Ebner C.
Molecular and biochemical classification of plant-derived
food allergens.
J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 27-36.
11. Asero R, Massironi F, Velati C.
Detection of prognostic factors for oral allergy syndrome
in patients with birch pollen allergy.
2. Hoffmann-Sommergruber K.
Plant allergens and pathogensis-related proteins.
Int Arch Allergy Immunol 2000; 122: 155-166.
12. Rudeschko O, Fahlbusch B, Henzgen M, Schlenvoigt G, et a
Investigation of the stability of apple allergen extracts.
Allergy 1995; 50: 575-79.
3. Breiteneder H, Radauer C.
A classification of plant food allergens.
13. Ortolani C, Ispano M, Pastorello EA, Ansaloni R,
Magri GC.
Comparison of results of skin prick tests (with fresh foods
and commercial food extracts) and RAST in 100 patients
with oral allergy syndrome.
4. Ferreira F, Hawranek T, Gruber P, Wopfner N, Mari A.
Allergenic cross-reactivity: from gene to the clinic.
Allergy 2004; 59: 243-67.
5. Ebner C, Birkner T, Valenta R, Rumpold H, et al.
Common epitopes of birch pollen and apples.
Studies by Western and Northern blot.
J Allergy Clin Imunol 1991; 88: 588-94.
6. Eriksson N, Formgren H, Svenonius E.
Food hypersensitivity in patients with pollen allergy.
Allergy 1982; 37: 437-43.
7. Hirschwehr R, Valenta R, Ebner C, Ferreira F, et al.
Identification of common allergenic structures in hazel pollen
and hazelnuts: a possible explanation for sensitivity to
hazelnuts in patients allergic to tree pollen.
14. Valenta R, Duchene M, Ebner C, Valent P, et al.
Profilins constitute a novel family of functional plant
panallergens.
J Exp Med 1992; 175: 377-85.
15. Vallier P, Dechamp C, Valenta R, Vial O, Deviller P.
Purification and characterization of an allergen from celery
immunochemically related to an allergen present in several
other plant species. Identification as a profilin.
Clin Exp Allergy 1992; 22: 774-82.
16. Van Ree R, Fernandez-Rivas M, Cuevas M,
van Wijngaarden M, Alberse RC.
Pollen-related allergy to peach and apple: an important role
for profilin.
8. Ebner C, Hirschwehr R, Bauer L, Breiteneder H, et al.
Identification of allergens in fruits and vegetables: IgE crossreactivities with the important birch pollen allergens Bet v 1
and Bet v 2 (birch profilin).
17. Petersen A, Vieths S, Aulepp H, Schlaak M, Becker WM
Ubiquitous structures responsible for cross-reactivity between
tomato fruit and grass pollen allergens.
9. Gall H, Kalveram KJ, Forck G, Sterry W. Kiwi fruit
allergy: a new birch pollen associated food allergy.
18. Fritsch R, Ebner H, Kraft D, Ebner C.
Food allergy to pumpkin seed; characterization of the allergen
Allergy 1997; 52: 335-7.
10. Bircher AJ, van Melle G, Halle E, Curty B, Frei PC.
IgE to food allergens are highly prevalent in patients allergic
to pollens, with and without symptoms of food allergy.
19. Reindl J, Anliker MD, Karamloo F, Vieths S, Wuthrich B
Allergy caused by ingestion of zucchini (Cucurbita pepo):
characterization of allergens and cross-reactivity to pollen
and other foods.
Fah J, Wüthrich B, Vieths S.
phylactic reaction to litchee fruit: evidence for sensitization
ofilin.
Exp Allergy 1995; 25. 1018-23.
33. Pastorello EA, Farioli L, Pravettoni V, Ortolani C, et al.
Identification of grape and wine allergens as an endochitinase 4,
a lipid transfer protein and a thaumatin.
47. Asero R, Mistrello G, Roncarolo D, Antoniotti PL,
Falagiani P.
A case of garlic allergy.
Reindl J, Rihs HP, Scheurer S, Wangorsch A, et al.
lin, an important cross-reacting allergen in pollen-sensitized
ects with banana and pineapple allergy.
EAACI Congr.; May 9-13, 2001, Berlin, Germany.
34. Navarro AM, Orta JC, Sanchez MC, Delgado J, et al.
Primary sensitization to Morus alba.
Allergy 1997; 52: 1144-5.
48. Asero R, Mistrello G, Roncarolo D, Amato S.
A case of onion allergy.
35. Fernandez-Rivas M, Cuevas M.
Peels of Rosaceae fruits have a higher allergenicity than pulps.
49. Nelson HS, Lahr J, Rule R, Bock SA, Leung DYM.
Treatment of anaphylactic sensitivity to peanuts by immunotherapy with injections of acqueous peanut extract.
Anliker MD, Reindl J, Vieths S, Wüthrich B.
rgy caused by the ingestion of persimmon (Diospyros kaki):
ction of specific IgE and cross-reactivity to profilin and
ohydrate determinants.
ergy Clin Immunol 2001; 107: 718-23.
Asero R, Mistrello G, Roncarolo D, Amato S, et al.
ction of clinical markers of sensitization to profilin in
nts allergic to plant-derived foods.
Pauli G, Bessot JC, Dietemann-Molard A, Braun PA,
rry R.
ry sensitivity: clinical and immunological correlations with
n allergy.
Allergy 1985; 15: 273-9.
Bauer L, Ebner C, Hirschwehr R, Wüthrich B, et al.
cross-reactivity between birch pollen, mugwort pollen and
y is due to at least three distinct cross-reacting allergens:
unoblot investigation of the birch-mugwort-celery
rome.
Exp Allergy 1996; 26: 1161-70.
Garcia-Ortiz JC, Cosmes Marin P, Lopez-Asunsolo A.
rgy to foods in patients monosensitized to Artemisia pollen.
rgy 1996; 51: 927-31.
Pastorello EA, Ortolani C, Farioli L, Pravettoni V, et al.
rgenic cross-reactivity among peach, apricot, plum,
ry in patients with oral allergy syndrome. An in vivo
n vitro study.
Asero R, Mistrello G, Roncarolo D, de Vries SC, et al.
d transfer protein: a pan-allergen in plant-derived foods that
ghly resistant to pepsin digestion.
Arch Allergy Immunol 2000; 122: 20-32.
36. Breteneder H.
Thaumatin-like proteins – a new family of pollen and fruit
allergens.
Allergy 2004; 59: 479-81.
37. Teuber SS, Comstock SS, Sathe SK, Roux KH.
Tree nut allergy.
Curr Allergy Asthma Rep 2003; 3: 54-61.
38. Teuber SS, Beyer K.
Peanut, tree nut and seed allergies.
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4: 201-3.
39. Axelsson IG, Ihre E, Zetterstrom O.
Anaphylactic reactions to sunflower seed.
Allergy 1994; 49: 517-20.
40. Asero R, Mistrello G, Roncarolo D, Antoniotti PL,
Falagiani P.
A case of sesame seed-induced anaphylaxis.
Allergy 1999; 54: 526-33.
Allergenic similarities of 2S albumins.
Allergy 2002; 57: 62-3.
Walnut-induced anaphylaxis with cross-reactivity to hazelnut
and Brazil nut.
43. Wensing M, Knulst AC, Piersma S, O’Kane F, et al.
Patients with anaphylaxis to pea can have peanut allergy caused
by cross-reactive IgE to vicilin (Ara h 1).
Asero R, Mistrello G, Roncarolo D, Amato S.
tionship between peach lipid transfer protein IgE levels and
rsensitivity to non-Rosaceae vegetable foods in patients
gic to lipid transfer protein.
Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 268-72.
44. Pastorello EA, Pravettoni V, Ispano M, Farioli L, et al.
Identification of the allergenic components of kiwi fruit
and evaluation of their cross-reactivity with timothy and
birch pollens.
Asero R, Mistrello G, Roncarolo D, Amato S, Falagiani S.
ysis of the heat stability of lipid transfer protein from apple.
45. Diez-Gomez ML, Quirce S, Aragoneses E, Cuevas M.
Asthma caused by Ficus benjamina latex: evidence of
cross-reactivity with bug fruit and papain.
Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80: 24-30.
Pastorello EA, Farioli L, Pravettoni V, Ispano M, et al.
maize major allergen, which is responsible for food-induced
gic reactions, is a lipid transfer protein.
Curioni A, Santucci B, Cristaudo A, Canistraci C, et al.
caria from beer: an immediate hypersensitivity reaction
10 kDa protein derived from barley.
Exp Allergy 1999; 29: 407-13.
46. Kao SH, Hsu CH, Su SN, et al.
Identification and characterization of an allergen, alliin lyase
from garlic.
50. Valenta R, Kraft D.
Type I allergic reactions to plant-derived food: a consequence
of primary sensitization to pollen allergens.
51. Vanek-Krebiz M, Hoffmann.Sommergruber K,
Laimer da Camara Machado M, et al.
Cloning and sequencing of Mal d 1, the major allergen from
apple (Malus domestica) and its immunological relationship
to Bet v 1 the major birch pollen allergen.
Biochem Biophys Res Commun 1995; 214: 538-51.
52. Moller C.
Effect of pollen immunotherapy on food hypersensitivity
in children with birch pollinosis.
Ann Allergy 1989; 62: 343-5.
53. Herrmann D, Henzgen M, Frank E, Rudeschko O, Jager L.
Effect of hyposensitization for tree pollinosis on associated
apple allergy.
J Invest Allergol Clin Immunol 1995; 5: 259-67.
54. Asero R.
Effect of birch pollen-specific immunotherapy on apple allergy
in birch pollen-hypersensitive patients.
55. Asero R.
How long does the effect of birch pollen injection SIT on apple
allergy last?
Allergy 2003; 58: 435-8.
56. Bolhaar ST, Tiemessen MM, Zuidmeer L,
van Leeuwen A, et al.
Efficacy of birch pollen immunotherapy on cross-reactive
food allergy confirmed by skin tests and double blind food
challenges.
57. Bucher X, Pichler WJ, Dahinden CA, Helbling A.
Effect of tree pollen-specific subcutaneous immunotherapy
on the oral allergy syndrome to apple and hazelnut.
Allergy 2004; 59: 1272-6.
58. Kelso JM, Jones RT, Tellez R, Yunginger JW.
Oral allergy syndrome successfully treated with pollen
immunotherapy.
59. Asero R.
Fennel, cucumber, and melon allergy successfully treated with
pollen-specific injection immunotherapy.
60. Hong SJ, Michael JG, Fehringer A, Leung DYL.
Pepsin-digested peanut contains T-cell epitopes but no IgE
epitopes.
61. Pons L, Ponnappan U, Hall RA, Simpson P, et al.
Soy immunotherapy for peanut-allergic mice: modulation of t
peanut-allergic response.
62. Li XM, Srivastava K, Grishin A, Huang CK, et al.
Persistent protective effect of heat-killed Escherichia coli
producing “engineered” recombinant peanut proteins in a
murine model of peanut allergy.
63. Li XM, Srivastava K, Huleatt JW, Bottomly K, et al.
Engineered recombinant peanut proteins and heat-killed Lister
monocytogenes coadministration protects against peanut-induc
anaphylaxis in a murine model.
J Immunol 2003; 170: 3289-95.
64. Srivastava KD, Kattan JD, Zou ZM, Li JH, et al.
The Chinese herbal medicine formula FAHF-2 completely
blocks anaphylactic reactions in a murine model of peanut
allergy.
Echi del World Allergy Congress, EAACI-ICACI
Monaco di Baviera,
26 giugno - 1 luglio 2005
Il Simposio Stallergènes nell’ambito
del Congresso EAACI-ICACI 2005
Il suo tema: “Propedeutica ad un uso razionale
dell’immunoterapia per via sublinguale”,
29 giugno 2005.
Sotto la presidenza del prof. Torsten Zuberbier
del Dipartimento di Dermatologia dell’Ospedale Charité
di Berlino e del prof. Jean Bousquet del Dipartimento delle
Malattie Respiratorie presso l’Ospedale Universitario Arnaud
de Villeneuve di Montpellier.
L’intervento del prof. Jean Bousquet:
Richieste non soddisfatte nel trattamento della malattia
allergica respiratoria
Dobbiamo entrare nell’ordine di idee dell’unicità fisio-patologica
del tratto respiratorio nelle sue vie superiori - naso e suoi annessi - e
vie inferiori rappresentate dall’apparato bronco-polmonare. La rinite
allergica e l’asma bronchiale si esprimono di conserva. Raramente il
rinitico conclamato non è portatore anche di anomalie della broncoreattività e di segni iniziali di flogosi bronchiale. E, viceversa, l’asmatico è
quasi sempre anche un rinitico con manifestazioni più o meno gravi.
Dunque è quanto mai valido in quest’ottica il motto: Think and act
globally. Dobbiamo concepire l’allergia respiratoria come causa unica
di manifestazioni a più livelli organici e comportarci di conseguenza.
La patologia asmatica è estremamente diffusa, ancorché con marcate differenze di prevalenza da Paese a Paese. Nelle nazioni a più alto
tenore di vita si ravvisano le prevalenze più alte e i più elevati livelli di
mortalità per asma. La terapia della malattia asmatica è ben codificata
da precise linee guida, ma i risultati sono lungi dall’essere soddisfacenti: è stato più volte evidenziato da ricerche prospettiche il sottouso
della medicazione antiinfiammatoria, rappresentata dagli steroidi ad
uso locale. Si è pure assodato lo stretto rapporto fra sottouso della
medicazione e tasso di ricadute e di ospedalizzazione dell’asmatico.
Anche per quanto riguarda la rinite è doveroso registrare una situazione terapeutica mediamente insoddisfacente sia per il mancato uso
delle risorse disponibili che per la resistenza dello stato flogistico alla
trattando il paziente rinitico in modo ottimale, giusta le prescrizioni
delle linee-guida ARIA, una quota significativa di pazienti rimane sin
tomatica.
L’immunoterapia, applicata con razionalità, può rivelarsi una chiav
al successo terapeutico in molti casi di allergia respiratoria sia di tipo
stagionale - sostenuti da pollini e miceti dell’aeroplankton - che peren
ni, legati agli allergeni domestici. È invece evidente il fatto che questa
risorsa è sottousata, mentre, secondo le pronuncie ufficiali, essa è l’un
ca in grado di modificare il decorso e l’evoluzione a distanza della
malattia. La maggioranza delle forme rinitiche, quale che ne sia la gra
vità, sono in grado di giovarsi di questo strumento terapeutico. Divers
è il caso dell’asma nella quale gli aspetti più gravi sono esclusi dai
benefici del trattamento ITS, mentre, per molti di essi, è presente l’indicazione alle terapie anti-IgE. Peraltro, nell’estesa popolazione di
asmatici con forme perenni di gravità da moderata a media, l’uso dell’immunoterapia può rivelarsi la chiave alla riduzione dell’uso dei far
maci, al miglioramento della qualità di vita del paziente: in una parola
al successo terapeutico.
Ha preso successivamente la parola il prof. Alain Didier
del Servizio di Pneumologia e Allergologia dell’Ospedale
Universitario Larrey di Tolosa.
Effetto-dose dell’immunoterapia sublinguale
L’immunoterapia specifica, basata sulla somministrazione sottocutanea gradualmente crescente di allergene al paziente portatore di alle
gia respiratoria o di ipersensibilità al veleno degli Imenotteri ha avuto
da tempo il pieno riconoscimento della sua efficacia dose-dipendente,
che dura a distanza di tempo una volta interrotta la terapia stessa e ch
previene l’evolvere della malattia dalla sua espressione rinitica a quel
asmatica.
Il problema del dosaggio si è dimostrato cruciale per questo tipo d
immunoterapia: dosi elevate (che la ricerca ha quantitativamente definito per vari allergeni) si sono dimostrate condizione necessaria del
successo terapeutico e delle modificazioni favorevoli di tipo umorale
(anticorpale) e funzionale (risposta rino-bronchiale) che lo accompagnano; tali dosi tuttavia sono in grado di indurre dei fenomeni reattivi
di tipo sistemico che sono particolarmente frequenti nel paziente polisensibile ed in genere nel cosiddetto highly allergic subject.
Tale situazione è stata superata con l’affermarsi dell’immunoterap
sublinguale. Anche qui l’uso di dosi elevate e ben superiori a quelle
usate con l’immunoterapia sottocutanea è stato indicato come importante fattore di successo: almeno due studi parlano in questo senso;
altri, oggi in corso, stanno saggiando questo aspetto del problema.
Frattanto il consenso ARIA, sopra citato, raccomanda l’uso di dosi di
almeno 50-100 volte superiori a quelle che si usano dell’immunoterapia iniettiva. Ma ciò che fin d’ora possiamo dire è che, a differenza di
quanto accade con l’immunoterapia sottocutanea, non esiste per la sub
linguale una dose-dipendenza per quanto attiene l’aspetto sicurezza. In
altri termini, nel range di dosi usate nei vari studi finora eseguiti, non
risulta alcun rapporto fra dose somministrata (in alcuni studi sono state
somministrate dosi fino a 500 volte superiori a quelle iniettive) e frequenza e/o gravità dei fenomeni reattivi. Così ha dimostrato un recentissimo studio italiano di metanalisi (Gidaro GB et al, vedi a pag. 31 di
questo fascicolo).
Incoraggiati da questa constatazione non ci resta che proseguire
nel lavoro di definizione della dose ottimale SLIT indicata per ciascun
allergene, possibilmente basata sul contenuto del o degli allergeni
maggiori.
Ha chiuso il simposio il dr. L. Klimek, del Centro Rinologico
dell’Università di Wiesbaden, come portavoce e collaboratore
del prof. Hans F. Merk, Direttore del Dipartimento di
Dermatologia ed Allergologia presso l’Ospedale Universitario
RWTH di Aachen (Aquisgrana).
Sicurezza dell’immunoterapia sublinguale Ultra-Rush
Numerosi studi clinici confermano sia l’efficacia che la sicurezza
del metodo sublinguale di immunoterapia, SLIT. Il problema ora è
quello di mettere tale terapia a disposizione del maggior numero di sofferenti di rinite allergica, fra i quali la quota maggiore è senz’altro rappresentata dai portatori di allergie stagionali. Si tratta di offrir loro un
programma curativo che non pesi sulla loro routine quotidiana, favorendo così la compliance.
La strada a questo è stata aperta da Vervloet di Marsiglia che per
primo ha applicato il metodo rush alla SLIT in uno studio pilota, con
un’induzione alla dose massima effettuata in poche ore in day-hospital
ed un mantenimento successivo ad alte dosi.
Su queste basi gli studiosi tedeschi hanno avviato uno studio di più
largo respiro, che è ancora in corso, ma del quale molti dati sono disponibili. Riguardano 238 pollinosici da Graminacee che furono distribuiti in doppio cieco - in un rapporto 2 a 1 - alla terapia vera o al placebo durante tre consecutive stagioni. Tutti erano rinitici, ma furono
accettati i rinitici portatori di un asma stagionale mite o moderato.
L’induzione fu fatta ogni volta in un’ora e mezza con somministrazione
successiva di 30, 90, 150, 300 IR. Seguì la fase di mantenimento con la
ripetizione quotidiana di 300 IR.
I dati ad oggi disponibili riguardano 342 induzioni effettuate nel
primo giorno e di altre due che si dovettero fare in due giornate.
Un paziente si ritirò per aver accusato modeste manifestazioni
gastro-intestinali e in tutto 108 pazienti ebbero una o più reazioni
avverse (RA) durante la fase di induzione, con un totale di 336 RA
durante tutti i trattamenti curativi. Le RA furono tutte miti o moderate,
nessuna ad espressione anafilattosimile, la maggior parte in forma di
sintomi orali. Più precisamente: alla bocca vi sono stati 36 casi di
edema, 175 di prurito, 107 di bruciore. Notati inoltre 5 episodi di nau-
sea, 9 di borborigmi intestinali e 14 di cefalea mite.
Delle 156 RA registrate durante il mantenimento (82 miti, 70
moderate, 4 gravi) soltanto due furono considerate in rapporto con la
somministrazione del farmaco dai medici osservatori ed altre due furo
no collegate all’uso di farmaci di soccorso. Gli studiosi ritengono dun
que che la sintomatologia reattiva registrata, entro la quale parecchi
episodi di rinite, fosse ascrivibile più alla malattia in corso (non dime
tichiamoci che il mantenimento venne effettuato durante la stagione
pollinica) che alla somministrazione del vaccino sublinguale. Infine,
dato importante, non si dovette registrare nessun abbandono del trial a
causa di una RA.
I dati dello studio controllato corrispondono bene a quelli di uno
studio di osservazione in aperto che lo stesso team di studiosi ha fatto
su 245 pollinosici da betulla o altri alberi. Le cifre essenziali di questo
studio sono: una fase di incremento effettuata in due ore con dosi di 3
60, 120 e 240 IR, quest’ultima ripetuta poi quotidie con dose cumulat
va media di 9000 IR (dunque più di 90 volte quella di una terapia sottocutanea!). Dei 245 pazienti, 34 cioè il 14% circa, hanno riferito 56
RA totali, distribuite fra locali, sistemiche, gastro-intestinali e altre.
Il 43% di queste RA sono state classificate “lievi”, il 32% “moderate”
e il 23% “gravi”. Nessuna delle cosiddette gravi, peraltro, è stata di
tipo anafilattoide o ha richiesto trattamento d’urgenza. La maggioranz
delle reazioni classificate sistemiche è consistita in episodi di rinite.
Il tasso di abbandono della cura a causa di RA è stato del 4% circa,
mentre il punteggio totale di miglioramento è stato valutato nel 58,3%
(58,3% lo score ricorso alla medicazione di soccorso, 51,6% quello
sintomatologico).
In conclusione, ha detto Klimek, la SLIT Ultra-Rush con induzion
rapida e mantenimento co-stagionale ad alte dosi si presenta come una
valida opzione terapeutica per praticità di impiego, buona efficacia ed
elevata tollerabilità. Sono in corso studi clinici su popolazioni ancora
più numerose volti a precisare l’efficacia di questa versione SLIT e la
sua idoneità a modificare la storia naturale della malattia allergica.
Un Simposio sull’immunoterapia non iniettiva
La mattina del 29 giugno si è tenuto, essendone moderatori Walter Canonica e Stephen Durham, un altro
simposio di estremo interesse, sia per la materia - l’immunoterapia non iniettiva - che per il livello degli studiosi invitati a parlare.
Patrick Holt, di Perth, Australia, dove dirige la Divisione di
Biologia Cellulare presso il Theleton Institute for Child Health
Research, ha parlato per primo su un progetto, l’induzione della
tolleranza agli allergeni per via mucosa, a cui si dedica da ben
oltre dieci anni.
Questo il concetto-guida. “Vi è nella mucosa orale del bambino un
meccanismo naturale che agisce contro la tendenza del sistema immunitario verso la sensibilità atopica geneticamente determinata e il cui
sfruttamento potrebbe dimostrarsi la strada maestra verso la prevenzione primaria dell’allergia”. Prevenzione primaria, ha spiegato, nel senso
di far direttamente evolvere verso la normalità il bambino ad alto
rischio di atopia (HR infant) evitando così non soltanto le sensibilizzazioni ai vari allergeni del suo ambiente, ma riducendo la sua tendenza
stessa a sensibilizzarsi.
Il metodo terapeutico-preventivo consisterà nella somministrazione
quotidiana per la via sublinguale-orale di dosi “elevate” di una combinazione degli allergeni più comuni e cioè acari, gatto e polline di Phleum,
per la durata di un anno, al bambino HR ancora non sensibilizzato.
La validità del “teorema Holt” è, naturalmente, in attesa di dimostrazione e da anni lo studioso sta lavorando a un vasto progetto di
ricerca controllata che recluterà allo scopo un adeguato numero di
bambini HR. La ricerca sarà multicentrica e interesserà istituzioni
pediatriche varie in Australia, USA, Paesi scandinavi e Germania. È
logico che uno studio come questo richieda anni per la sola preparazione; basti pensare ai problemi di natura statistica, metodologica ed etica
che comporta. Sembra che molte difficoltà siano attualmente superate.
Si sta ora trattando per definire le caratteristiche del prodotto da somministrare e per designare il laboratorio che lo produrrà in modo standard per tutti i centri di ricerca.
Il prof. Holt ha accettato di rispondere ad alcune nostre domande ed
ha precisato che l’ età dei probandi sarà compresa fra i 18 ed i 30 mesi;
la non ancora avvenuta sensibilizzazione sarà accertata per via cutanea
e/o sierologica. Holt ha inoltre notato che è stato deciso l’uso del terzetto di allergeni acari+gatto+Phleum, in quanto ritenuti quelli prevalenti in tutte le aree scelte per l’indagine multicentrica in partenza, ma
che in altri contesti ambientali potrebbe essere raccomandato l’uso di
altri allergeni localmente importanti (parietaria, ambrosia, …).
A chi segue A&A è noto l’interesse che si è sempre avuto per l’ipo-
tesi Holt fin da quando, nel già lontano 1994, comparve su Lancet
l’articolo col quale questo studioso definiva quella che già era una sua
matura convinzione (vedi A&A n. 8 pag. 13 e rinvii).
Chi vivrà vedrà: fin d’ora possiamo notare l’importanza di questo
progetto di ricerca che prevede un intervento sul sistema immune sul
bambino HR in uno stadio che precede la consolidazione dell’immuni
T-cellulare della memoria immunologica di lungo termine; intervento
che Holt spera possa dimostrarsi, per riferire le sue parole, “an avenu
for primary prevention of allergy”.
Notiamo ancora la fiducia che questo studioso ripone nella via sublinguale-orale di somministrazione come modo di induzione di tolleranz
specifica; modo che probabilmente è la chiave o una delle chiavi impor
tanti del meccanismo di questo metodo.
Ci sembra infine che al lume del “teorema Holt” assumano un
significato particolare i vari tentativi che da parte pediatrica sono stati
fatti ultimamente per abbassare l’età dell’indicazione all’ITS sublinguale: il pediatra da sempre “sente” in modo particolare il valore preventivo, oltre che terapeutico, dell’ITS. Se prevenzione deve essere,
ragiona egli, quanto prima si usa, tanto più efficace sarà.
Thomas Bieber, del Dipartimento di Dermatologia
dell’Università di Bonn, Germania, ha ampiamente discusso
il meccanismo di induzione del beneficio clinico dell’ITS
sublinguale-orale (vedi anche A&A n. 11, pagg. 8 e 25).
Metodo tranquillo quanto a fenomeni reattivi e, a ciò che risulta,
“quasi” altrettanto efficace della forma iniettiva. Si tratta di tolleranza
o di immunità? Il problema è ancora aperto ed entrambe le ipotesi
potrebbero essere vere. I linfociti Treg, forse agendo tramite i fattori
IL-10 e TGF-β direttamente sulle cellule B, potrebbero essere dei
potenti segnali tolero-inducenti, ma essere anche in grado di indurre
una risposta IgG4, quella risposta di “allergia modificata” che è, in
sostanza, un’auto-regolazione della risposta IgE. Tutto può dipendere
dalle dosi e sono appunto le dosi elevate di allergene ad indurre quest
due tipi di reazione, entrambi clinicamente utili, mentre le basse dosi
allergene suscitano tipicamente una reazione IgE.
In questo simposio hanno parlato ancora Erika Jensen-Jarolim di
Vienna sulle possibilità di nuove versioni di ITS orale, ingestiva, con
allergene orale in vario modo incapsulato (gastroprotetto) e Jörg
Kleine-Tebbe di Copenhagen che, chiedendosi se quella sublinguale
sarà la via immunoterapica del futuro, ha fatto una rassegna critica de
lavori usciti finora sull’argomento, trattando particolarmente il proble
ma del dosaggio, ancor oggi questione controversa entro la quale ha
discusso il rapporto col beneficio clinico in base alle risultanze dei va
lavori. Per concludere che, per una definizione del problema, sarà
necessaria una regolamentazione ponderale del vari preparati in uso.
Comunicazioni orali
Qui di seguito sono segnalate alcune comunicazioni di particolare rilievo
che abbiamo ascoltato nell’ambito del World Allergy 2005 di Monaco.
Una chimera allergenica nella prevenzione
delle polisensibilizzazioni
Wild C., Hufnagli K., Wallner M. et al
Mucosal tolerance induction with a novel allergen chimer
prevents allergic multisensitization to tree and grass pollen
allergens
Da Istituzioni austriache varie; Università di Vienna e Salisburgo
Abstracts n. 103 pag. 47
È una sperimentazione su modello murino nel quale è possibile
indurre delle polisensibilizzazioni allergeniche. Usando l’allergene
ricombinante Bet v 1 fu escogitata una cosiddetta chimera nella quale
Phl p 1 e Phl p 5 (allergeni delle Graminacee) furono collegati alle
estremità N o C della molecola Bet v 1. L’intera molecola fu espressa
in E. coli. Gli studiosi hanno visto che con l’applicazione della chimera
così ottenuta per via nasale prima della sensibilizzazione ai tre allergeni si ottiene una marcata riduzione della produzione IgE ed un’esaltazione di quella IgG nei confronti di tutti gli allergeni presentati in
seguito. Un effetto tolerogeno, quindi, che, argomentano gli autori,
potrebbe essere una via d’uscita per i pazienti polisensibilizzati, oggi
ancora così difficili da trattare con l’ITS, iniettiva o sublinguale che sia.
È un aspetto di quell’ITS del futuro che da anni ci promettono le
scuole immunologiche viennesi.
La “convenienza” economica della SLIT
nei confronti dei farmaci
Berto P., Crimi N., Frati F., Ortolani C., Passalacqua G.,
Senna G.E., Gidaro G., Canonica G.W.
Pharmaco-economic assessment of sublingual immunotherapy vs.
standard drug treatment in adults with pollen-induced rhinitis
and asthma. An Italian cost-effective analysis
Da PBE Consulting, Verona e varie Istituzioni mediche italiane
Abstract n. 35 pag. 16
Lo scopo era quello di determinare in termini di costi ed esiti clinici, ovvero in termini di rapporto costo-efficacia e costo-efficacia incrementale, l’uso della SLIT con farmacoterapia confrontato coll’uso della
sola farmacoterapia scegliendo come banco di prova la pollinosi nel
giovane adulto.
Lo studio si è basato su un modello ad albero decisionale (SLIT
versus sola farmacoterapia o non-SLIT) che fu popolato con i dati rac
colti su 2200 pazienti distribuiti su 25 centri di cura della Penisola.
I costi diretti comprendevano visite ambulatoriali, test, eventuali
ricoveri, farmaci e SLIT. Nella prospettiva della collettività sono stati
inclusi costi della mancata produttività e farmaci non rimborsati dal
SSN, direttamente pagati dai pazienti. I risultati di efficacia sono stati
quantificati in termini di numero di pazienti migliorati e di casi di
asma evitati. L’orizzonte temporale dello studio era fissato in 6 anni
così da poter considerare l’efficacia di lungo termine della SLIT. I dat
di confronto sono stati proiettati su una coorte teorica di 1000 pazient
per braccio.
È risultato che la SLIT migliora il controllo dei sintomi in 399
pazienti in più ed evita 299 casi di asma in più rispetto alla strategia
terapeutica basata sulla sola farmacoterapia non-SLIT. In termini di
costi diretti ed indiretti la strategia SLIT appare meno costosa rispetto
alla non-SLIT. Questi i dati: costi diretti/paziente, su 6 anni, in media
€ 2.400 vs € 3.026; costi indiretti/paziente in media € 1.913 vs 3.40
per SLIT vs non-SLIT.
Per entrambe le prospettive (SSN, collettività) e per entrambi gli
end-points di efficacia la SLIT risulta meno costosa e più efficace;
quindi dominante rispetto all’uso di non-SLIT ossia della sola farmac
terapia.
Nell’ITS va meglio il solo Lolium
o un mix di Graminacee?
Gómez-Traseira C., Pedrosa M. Cabañas R. et al
Comparative study of the clinical efficacy of Lolium perenne
versus mixed grass pollen immunotherapy in pollinic patients
Dall’Ospedale Universitario La Paz di Madrid
Abstract n. 34 pag. 15
L’estratto di Lolium e quello di mix Graminacee usati per l’immunoterapia inducono gli stessi effetti protettivi: questa la conclusione
dello studio spagnolo durato tre anni e con la partecipazione di 115
pazienti.
Lo segnaliamo perché sul tema si era già pronunciato Leonard
Noon ben prima della prima guerra mondiale (vedi A&A n. 13, pag. 5
qualcosa come 95 anni fa. Gli inglesi hanno preso Noon in parola e i
loro estratti sono sempre stati basati sull’uso del Phleum. Hanno pera
tro concesso che, for the Continent, potesse anche andar bene l’associazione Phleum+Dactylis, quest’ultima specie essendo abbastanza di
fusa nell’Europa centrale. Ma, nella sostanza, l’assioma di Noon è
ancora ritenuto valido sia nel Regno Unito che nel Commonwealth,
tant’è vero che Patrick Holt (vedi qui a pagg. 20-21) ha scelto il
Phleum come ingrediente del suo progetto preventivo.
Detto fra noi: sarebbe stata dura se, a quasi cent’anni di distanza,
l’assioma avesse trovato smentita. Ebbene no: lo studio degli spagnoli,
lungi dallo scalzarlo lo conferma in pieno; chissà se l’ombra di Noon
se n’è compiaciuta.
Ma, ci si chiederà: ai tempi, su quali basi Noon fondò la sua pronuncia? La risposta è nota a pochi e ci ripromettiamo di tornare sul
tema prima o poi.
Alcuni posters di speciale interesse
immunoterapico
La SLIT inibisce le molecole di superficie importanti
per l’allergia
Reber S., Zwacka G., Distler A. et al
Downregulation of allergen relevant lymphocyte surface molecules in peripheral blood from patients under
sublingual immunotherapy
Dall’Università Federico Schiller di Jena ed altre Istituzioni tedesche
Poster n. 1376 a pag. 496
Il gruppo ha studiato i linfociti periferici di 20 controlli sani, di 40
pazienti monosensibilizzati prima della terapia e di 15 degli stessi dopo
almeno un anno di SLIT. Le cellule furono marcate con gli anticorpi
monoclonali contro le molecole di superficie per la citometria di flusso. È risultato che l’espressione spontanea in vivo di CD54 e di CD69
era significativamente più alta nei pazienti non trattati che nei controlli
e nel gruppo in terapia. Il CD154 (co-stimolatore di CD40) era significativamente ridotto nel gruppo sotto SLIT e il CD23, che era significativamente aumentato nei pazienti prima della terapia, sotto terapia si
situava come livello fra i controlli e il gruppo non trattato. La conclusione: la SLIT controregola l’espressione delle molecole di superficie
rilevanti per l’allergia sui linfociti periferici e ciò potrebbe avere un
nesso col beneficio clinico.
La SLIT riduce le funzioni linfocitarie legate
all’infiammazione
Devebc F., Zwacka G., Distler A. et al
Sublingual immunotherapy reduces allergen induced
T cell stimulation
Dall’Università Federico Schiller di Jena ed altre Istituzioni tedesche
Poster n. 1377 pag. 496
Lo stesso gruppo di ricerca, sempre studiando i linfociti periferici,
trova che l’incubazione degli stessi con l’allergene degli acari, ma non
con un allergene qualsiasi, induce un significativo aumento dell’espres
sione di CD54 (coinvolto nei processi infiammatori) e di CD154, che
che fare con lo switch delle Ig verso le IgE, nelle cellule dei pazienti
prima dell’immunoterapia, ma che questo effetto scompare durante la
SLIT. L’espressione di entrambe queste molecole di superficie è correl
ta positivamente col punteggio sintomatologico del paziente.
Gli autori ritengono che i risultati dei loro due studi siano un impor
tante passo avanti nella comprensione del meccanismo della SLIT.
La compliance dell’ITS per le varie vie
Pajno G., Caminiti L., La Grutta S., Vita D., Incorvaia C., Frati
Compliance to allergen immunotherapy by its different
routes of administration
Pediatria dell’Università di Messina; Servizio di Allergia dell’Ospedale Pediatrico
di Palermo; Allergia/Reumatologia Ospedale ICP, Milano; Direzione Scientifica
Stallergènes Italia
Lo studio che è durato dal 1998 al 2002 ha considerato una popol
zione pediatrica di 2774 pazienti in cura di immunoterapia con un sin
golo estratto effettuata con metodo SCIT, SLIT oppure per via locale
nasale, LNIT. La maggior parte dei trattamenti fu per il gruppo acari,
parietaria, olivo; peraltro un certo numero di ITS riguardava
Alternaria, Cladosporium, derivati epidermici di gatto e cane.
In ambiente ospedaliero furono trattati 1234 bambini dei quali 758
con SCIT e 476 con SLIT. Il tasso di abbandono fu del 14,9% per la
SCIT e del 9,5% per la SLIT. Negli studi privati risultarono trattati
1540 bambini dei quali 1228 con SCIT, 330 con SLIT e 82 con LNIT
Il tasso di abbandono in questo ambiente fu dell’8,3% per la SCIT, di
quasi il 39% per la SLIT e salì al 73% per la LNIT; abbandono, per
quest’ultima terapia, sostanzialmente dovuto a importanti effetti avve
a livello nasale.
Si è concluso che la compliance dei pazienti in ambiente ospedali
ro è più elevata che non nella pratica privata e ciò con alto livello di
significatività (P = 0,002).
Costo-beneficio di ITS e farmacoterapia
Sicurezza dell’ITS con gli allergeni-ritardo
Ariano R, Berto P., Tracci D., Gidaro G., Incorvaia C., Frati F.
Cost effectiveness of allergen immunotherapy and
drug treatment in patients with allergic rhinitis and asthma
Incorvaia C., Senna G.E., Antonicelli L., Crivellaro M., Frati F.
Safety of rush immunotherapy with retard allergen extracts
Servizio di Allergologia, Ospedale Generale di Bordighera; PBE Consulting, Verona;
Unità di Allergologia/Reumatologia, Ospedale ICP, Milano; Direzione Scientifica
Poster n. 1457 pag. 521-22
È un altro studio volto ad analizzare il rapporto costo/beneficio
dell’ITS in rapporto al solo impiego della farmacoterapia (vedi
Comunicazione n. 35 a pag. 22), effettuato su una coorte di pazienti
(30) con pollinosi da parietaria, trattati con SCIT (Alustal) verso quel
polline per la durata di tre anni e seguiti da vicino per quanto riguardava esito clinico e necessità di aiuto farmacologico.
Si è rilevata una significativa differenza a favore dell’ITS+farmaci
contro l’uso di soli farmaci fin dal primo anno, con una riduzione dei
costi che si portò al 15% al secondo anno, per raggiungere il 48% il
terzo anno. Elevata la significatività statistica del vantaggio per
l’ITS+farmaci ancora presente al 6° anno (tre anni dopo la sospensione
dell’ITS) quando la riduzione dei costi fu calcolata dell’80% con un
risparmio netto per paziente di Eu 623 per anno.
La SLIT nella pollinosi da Cupressacee:
uno studio controllato
Di Rienzo V., Pucci S., Romano A., D’Alò S., Incorvaia C., Frati
F.
A placebo controlled study of sublingual immunotherapy
with Juniperus ashei in cypress-induced rhinitis
Servizio di Allergologia, ASL di Latina; Centro di Allergologia, Ospedale Generale
di Civitanova Marche; Centro di Allergologia, Università Cattolica, Roma;
Unità di Allergologia/Reumatologia, Ospedale ICP, Milano; Ostetricia, Ginecologia
e Scienze Pediatriche, Università di Perugia;
Trentacinque pazienti portatori di pollinosi rinitica da cipresso
con manifestazioni nella stagione invernale e primo-primaverile
furono assegnati at random a ricevere o il vaccino con polline di
Juniperus ashei oppure un placebo. Il metodo impiegato comportò
un’induzione in 12 giorni, seguita dal mantenimento con dose di 300
IR e ciò fino alla fine della stagione pollinica del cipresso e per la
durata di due anni.
Si riscontrò un minor consumo di farmaci di soccorso e un miglior
livello di qualità di vita, misurato mediante questionario RQLQ, durante la stagione, da parte dei pazienti trattati con attivo.
Unità di Allergologia/Reumatologia, Ospedale ICP; Servizio di Allergologia, Ospeda
Borgo Trento, Verona; Dipartimento di Allergologia, Ospedale Umberto I°, Ancona;
Ostetricia, Ginecologia e Scienze Pediatriche, Università di Perugia
L’immunoterapia sottocutanea con metodo rush mediante estratto
acquoso si continua a fare per il veleno degli Imenotteri oppure a scop
di ricerca. Nella pratica quotidiana è stata abbandonata a causa del
troppo elevato tasso reattivo. Essendo peraltro evidenti i suoi vantagg
soprattutto in termini di risparmio di tempo, è stato proposto un proto
collo rush con l’impiego di allergeni retard il cui profilo di sicurezza è
certamente migliore.
L’uso rush degli allergeni retard fu sperimentato su 74 pazienti po
tatori di rinite ed asma da allergeni inalanti vari. La quota maggiore e
di allergici alle Graminacee (36 pazienti); seguivano gli acari (22), po
lini di alberi (7), parietaria (5), derivati epidermici (3) ambrosia (1). S
usò un estratto allergenico adsorbito su calcio fosfato (Phostal). La fas
di induzione fu distribuita su 4 giorni con 4 dosi, da 0,01 a 0,08 IR a
un’ora di intervallo, il giorno 1; altre 4 dosi, da 0,1 a 0,8, il giorno 2;
2 dosi, 1 e 2 IR, il giorno 3, raggiungendo la dose di mantenimento di
8 IR nelle due settimana successive.
La terapia fu perfettamente tollerata dall’86,5% dei pazienti.
Quanto ai fenomeni reattivi, cinque pazienti accusarono estese reazion
locali. Altri 5 ebbero fenomeni sistemici con manifestazioni varianti
dall’asma all’orticaria al prurito locale, tutte rapidamente risoltesi con
medicazione appropriata.
La conclusione degli autori è che l’opzione rush dell’ITS agli aller
geni respiratori con estratti ritardo è in genere ben tollerata con un
tasso di reazioni del tutto simile a quello dei programmi convenzional
e la completa assenza di reazioni gravi.
ULTIME DI IMMUNOTERAPIA
La via sublinguale
La sempre più evidente sicurezza di impiego della SLIT in età
pediatrica ne promuove l’uso come strategia preventivo-terapeutica.
L’ e fficacia della SLIT è dose-dipendente, non lo è l’incidenza
di effetti avversi. Lo sforzo fisico non è predisponente.
ica Villa Benedetta,
a
à di Medicina Interna,
1,
ce
à di Allergologia, SSN,
gio Calabria
à di Allergologia, SSN,
a
-Abellò,
ate (MI)
rgologia e Malattie
piratorie,
MI, Università di Genova
ispondenza:
vanni Passalacqua,
rgologia e Malattie
piratorie, DIMI,
iglione Maragliano,
go L. Benzi, 10
32 Genova
ail: [email protected]
vanni B. Pajno
artimento di Pediatria,
à di Allergologia,
versità di Messina
Consolare Valeria
25 Messina
ail:
[email protected]
93-94/2005
Ancora sulla sicurezza della SLIT sotto i cinque anni
Di Rienzo V., Minelli M., Musarra A., Sambugaro R., Pecora S.,
Canonica W.G., Passalacqua G.
Post-marketing survey on the safety of sublingual
immunotherapy in children below the age of 5 years
Clin. Exp. Allergy 2005; 35: 560-564.
Il posto dell’ITS nel trattamento
globale del piccolo predisposto
all’asma.
Pajno G.B.
Allergen immunotherapy in early childhood: between Scylla
and Charybdis!
Clin. Exp. Allergy 2005; 35: 551-553.
Dei vantaggi di un intervento immunoterapico precoce in età pediatrica si è trattato sia sullo scorso numero recensendo (n.ri 51 e 52) due
articoli che accertavano la sicurezza con cui una SLIT può essere somministrata anche al bambino molto piccolo, che sul presente numero
alle pagine 20 - 21.
Quest’altro articolo, che riferisce su una rassegna post-marketing
policentrica, è un’ulteriore conferma della sicurezza della SLIT nella
popolazione pediatrica tra i 3 ed i 5 anni. Esso lascia anche intravvedere quanto sia già diffuso il ricorso alla terapia stessa per il bambino in
bassa età.
Si tratta di 125 bambini tutti in età inferiore ai 5 anni, che sono stati
seguiti per almeno due anni in corso di SLIT per gli allergeni più
importanti. L’insieme dei cicli impartiti ha comportato la somministrazione di circa 39.000 dosi complessive. Il tutto con un tasso reattivo
assai modesto: una decina di episodi non gravi, tutti intervenuti nella
fase di induzione.
Giovanni Battista Pajno, professore di Pediatria a Messina, dopo
aver commentato questi dati e quelli della letteratura sull’efficacia e la
sicurezza della SLIT, conclude rammaricandosi del fatto che i nuovi
messaggi della ricerca siano lenti ad essere recepiti dalla pratica medica. Il tempo è maturo, dice, per nuovi paradigmi, che consistono nel
rivedere il concetto di ITS non più come tardo intervento curativo, ma
come azione profilattica precoce, dunque da effettuarsi per definizione
in età pediatrica, quando l’asma non è ancora
grave e ancora poche sono le sensibilizzazion
agli allergeni ambientali.
Navigando il mare della prevenzione c
vascello immunoterapico, dice Pajno, è
importante aver occhio alla rotta se si
vuole uscire a salvezza dallo stretto,
che è quanto dire preparare per il
bambino un futuro senza asma. Va
evitata Scilla, cioè una diagnosi
sbagliata. Dobbiamo essere sicur
che i sintomi iniziali siano indott
da allergia e non, per esempio, da
malattia virale o semplicemente d
fumo di sigaretta.
Va anche evitato Cariddi, cioè la
nostra riluttanza ad intraprendere la via nuova dell’intervento in bassa
età. Le ricerche dicono che la SLIT nei piccoli può essere fatta senza
danni (reazioni) e molto probabilmente con vantaggio sia pronto che d
lungo termine. Ed è quindi auspicabile che l’indicazione all’ITS preco
ce venga recepita dalle linee guida di condotta terapeutica globale nei
confronti del piccolo predisposto, secondo la gradazione di priorità
espressa dalla figura.
95/2005
Una conferma della dose-dipendenza
dell’effetto SLIT
Dipartimento di Ostetricia,
Ginecologia e Scienze
Pediatriche,
Università di Perugia
Unità di Allergologia e
Reumatologia, Ospedale ICP,
Milano
Corrispondenza:
Prof. Francesco Marcucci,
Pediatriche,
Policlinico Monteluce
06122 Perugia
Marcucci F., Sensi L., Di Cara G., Incorvaia C., Frati F.
Dose-dependence of immunological response to sublingual
immunotherapy
Allergy 2005; 60: 952-956.
Col metodo SLIT fanno meglio 300 IR che non 100 IR: questo è i
messaggio del lavoro che qui segnaliamo.
La dose ottimale da usare con la SLIT è un argomento cruciale e
questo studio italiano è un contributo alla definizione della questione.
Uno dei cui termini è di natura economica, oggi particolarmente impo
tante: l’uso di dosi inutilmente elevate significa aumento dei costi e
spreco di risorse. Ora, dosi “alte” nella SLIT sono state raccomandate
da varie parti, tra le altre dal documento ARIA 2003; ma, giustappunt
quanto alte debbono essere?
Marcucci et al. hanno randomizzato 71 pazienti a ricevere la SLIT
con lo stesso estratto di polline di Graminacee, ma dosato a 300 IR pe
31 di essi (gruppo A) e con estratto dosato a 100 IR per gli altri 40
(gruppo B). I primi ricevettero mediamente circa 18.000 IR e circa
4.000 quelli del gruppo B. Questi ultimi, durante la stagione ebbero u
punteggio sintomi-medicazione significativamente (P = 0,024) più alt
teggi pollinici, score sintomi
rmaci dei due gruppi di
enti durante la stagione
nica.
96/2005
Nella SLIT le reazioni non sono dose-dipendenti...
group A
group B
p=
symptoms score1.64 Ī 1.19 2.36 Ī 1.55 0.057
drug score
1.92 Ī 1.36 3.98 Ī 1.92 0.013
total score
1.81 Ī 1.67 3.28 Ī 1.87 0.024
rispetto ai pazienti del gruppo A curati con dose media più di 4 volte
più alta (vedi figura).
Quanto ai dati sierologici, le IgE e le IgG4 specifiche non andarono
incontro a variazioni significative durante i tre mesi di SLIT in nessuno
dei due gruppi, però si notò, ma soltanto nel gruppo di pazienti trattati
a basso dosaggio, un aumento stagionale significativo sia di IgE
(P = 0,015) che di IgG4 nasali (P = 0,019).
Dunque, la SLIT induce quello smorzamento (blunting) dell’aumento stagionale locale delle IgE (ma non delle IgG4) che è stato
osservato nei pazienti trattati con ITS iniettiva, purché si usino dosi
abbastanza elevate; le 100 IR non sono sufficienti. Quanto al meccanismo del fenomeno, potrebbe essere, suggeriscono gli autori nelle loro
conclusioni, che nel caso della SLIT, dopo la cattura dell’allergene, le
cellule dendritiche del cavo orale migrino al linfonodo regionale e qui,
al contatto con le cellule T, siano in grado di indurre l’inibizione del
legame anticorpale sulla superficie mastocitaria; di provocare, in altre
parole, l’anergia delle T-cellule allergene-specifiche, come a suo tempo
ipotizzavano Adkis e Blazer (Allergy 2000; 55: 522-530).
Ma, tornando all’aspetto clinico dei dati prodotti dallo studio, per
l’effetto protettivo stagionale della cura, come si è detto in apertura,
appare critica la grandezza della dose.
Gidaro G.B., Marcucci F., Sensi L., Incorvaia C., Frati F.,
Ciprandi G.
The safety of sublingual-swallow immunotherapy:
an analysis of published studies
Clin. Exp. Allergy 2005; 35: 565-571.
Direzione Scientifica
Questo studio è stato citato parecchi mesi prima che uscisse; da
quando cioè le prime indiscrezioni sui risultati fecero sapere a quanti
interessano di immunoterapia un dato in apparenza sconcertante: le re
zioni, per lo più ma non soltanto, locali e quasi sempre miti che si ver
ficano nell’applicazione dell’immunoterapia sublinguale non hanno
Unità di
quella dose-dipendenza che è evidente per l’ITS sottocutanea.
Allergologia/Reumatologia,
Paradossalmente, anzi, il tasso reattivo risulta inferiore per la SLIT
Ospedale ICP,
Milano
effettuata ad alte dosi (0,13) che per quella a basse dosi (0,18).
L’indagine è consistita in un’analisi di tutti gli studi sulla SLIT
Dipartimento Testa-Collo,
riportati da Medline dal 1986 al maggio 2004, che furono divisi in du
Ospedale S. Martino,
gruppi: a) quelli che avevano usato dosi fino a 50 volte superiori a
Genova
quelle della SCIT; b) quelli che avevano usato dosi dalle 50 alle 500
Corrispondenza:
volte più elevate. Sono così stati considerati 25 studi dei quali 13 eran
Dr. Giorgio Ciprandi,
inclusi nel gruppo a) e 12 nel gruppo b). Il risultato finale è quello che
Allergologia,
si è detto sopra, di una maggiore frequenza delle reazioni nel gruppo
U.O. ORL, Dipartimento
delle basse dosi. Quando si è scesi all’analisi del tipo di reazioni si è
Regionale Testa-Collo,
Pad. Specialità, piano 3°
potuto accertare che le reazioni locali erano state più frequenti nel
Ospedale S. Martino
gruppo a) con una significatività a P < 0,0001, mentre non risultavano
Largo L. Benzi, 10
differenze fra i tassi di reazioni sistemiche, tutte lievi.
15132 Genova
Lo studio è una conferma definitiva sia dell’elevato grado di sicue-mail: [email protected]
rezza della SLIT in assoluto che della sicurezza dell’impiego di dosi
elevate nell’ambito del meto
do SLIT.
HIGH ALLERGEN DOSES
LOW ALLERGEN DOSES
Utile il confronto, fatto
Active Placebo
Total
Active Placebo Total
dagli autori, con i recenti da
dello studio multicentrico
TOTAL
di Moreno et al sull’ITS
N. of patients
445
405
850
302
285
587
1,437
iniettiva (vedi A&A n. 12,
N. of administered doses
99,949 97,331 197,28098,604 88,196 186,800
95-96) che pure conclu384,080
P < 0.0001
devano dichiarando sicuro e
di elevata compliance quest
N. of AE
276
79
355
483
66
549
904
metodo. Tutto è relativo:
P < 0.0001
se l’iniettiva è sicura, la
sublinguale lo è a un grado
N. of AE/10,000 doses 27,6
8,1
18
49
7,5
29,4
23,5
superiore.
Pediatriche, Università di
Perugia
P < 0.0001
N. of LR/10,000 doses 20,9
2,6
11,9
NS
LR, local reaction; SR, systemic reaction
42,9
4,2
24,6
18,1
Effetti avversi (AE) come
rapporto del numero delle dosi
sublinguali
izio di Allergologia,
edale Borgo Trento,
na
à di Allergia-Reumatologia,
edale ICP,
ano
artimento di Ostetricia,
ecologia e Scienze
atriche, Università di
ugia
97/2005
... e lo sforzo fisico non predispone alle reazioni
Senna G.-E., Bonadonna P., Crivellaro M.A., Incorvaia C.,
Sensi L., Frati F., Marcucci F.
Physical exercise does not favour adverse reactions
to allergen immunotherapy by sublingual route
Allerg. Immunol. (Paris) 2005; 37: 58-59.
Le linee-guida relative all’ITS raccomandano che il paziente che ha
ricevuto la dose di allergene eviti accuratamente qualsiasi impegno fisico straordinario nelle 24 ore successive; sono state infatti osservate
delle reazioni di particolare importanza (e qualche raro caso mortale)
correlate a sforzi fisici effettuati nelle ore seguenti alla seduta terapeutica. Questo parlando di immunoterapia sottocutanea.
Il gruppo di ricerca italiano si è chiesto se la regola valga anche per
la SLIT. Per avere una risposta hanno studiato 11 pazienti in trattamento con SLIT (8 alle Graminacee e 3 alla parietaria) i quali avevano raggiunto nei giorni precedenti in fase di induzione la top-dose di 300 IR.
In occasione della somministrazione della prima dose di mantenimento,
ai pazienti stessi si misurarono frequenza cardiaca, pressione arteriosa,
FEV1 e livello di triptasi sierica. Subito dopo l’assunzione della dose
stessa i soggetti effettuarono al cicloergometro una prova da sforzo di
intensità atta a mantenere la frequenza cardiaca sui 100 battiti al minuto. Dopo lo sforzo furono rimisurati gli stessi parametri i quali non evidenziarono modifiche significative. Neppure la triptasi, chiaramente il
parametro più critico nel caso, risultò modificata dopo sforzo: mediamente risultò di 5,57 mcg/l prima e 5,81 mcg/l dopo lo sforzo.
Se ne può dedurre che non sia il caso di vietare l’esercizio fisico
(sportivo o altro) nelle ore successive all’assunzione di allergene sublinguale nel soggetto in trattamento specifico.
ULTIME DI IMMUNOTERAPIA
Metodi e problemi classici
L’associazione ITS e farmaci è clinicamente superiore all’uso
dei soli farmaci.
La storia dell’ITS al veleno degli Imenotteri vista da un
protagonista: fatti e misteri.
L’interferenza di alcuni farmaci anti-ipertensivi sul fenomeno
ipersensibilità e sulle sue terapie.
Una nuova proposta della via orale all’ITS.
Dipartimento Malattie
Polmonari ed Allergiche,
Ospedale di Lugo,
Ravenna
Unità di Allergia-Reumatologia,
Ospedale ICP,
Milano
Direzione Scientifica,
Stallergènes Italia,
Milano
98/2005
Immunoterapia e farmacoterapia a confronto
Giovannini M., Braccioni F., Sella G., Contoli M., Perri G.,
Frati F., Incorvaia C.
Comparison of allergen immunotherapy and drug treatment in
seasonal rhinoconjunctivitis: a 3-years study
Allerg. Immunol. (Paris) 2005; 37: 69-71.
Non è che la farmacoterapia delle malattie allergiche e specialmen
te della rinite allergica sia inefficace; tutt’altro. Né è vero che la farma
coterapia sia in concorrenza con l’ITS: la buona gestione clinica della
forma comporta lo sfruttamento di entrambi i presidi, complementari
l’uno all’altro. La differenza fra le due opzioni è che la farmacoterapi
combatte temporaneamente il sintomo, mentre l’ITS agisce in modo
causale, modificando sulla distanza l’andamento naturale della forma.
Il presente è uno dei non molti studi di confronto tra il beneficio
della farmacoterapia e dell’ITS. È stato effettuato su 30 pazienti soffe
Punteggi medi sintomi e
consumo farmaci nei due gruppi
trattati con ITS + farmaci sec.
necessità (gruppo A) oppure con
soltanto farmaci (gruppo B)
GROUP B
GROUP A
Symptoms
Baseline
1 year
3 years
Sneezing
Rhinorrhea
Itching
Obstruction
Tearing
2.44
2.03
2.06
2.26
2.04
1.82
1.78
1.76
1.98
1.69
1.41
1.32
1.30
1.46
1.27
2.36
2.04
2.10
2.38
1.96
2.54
2.26
2.18
2.38
2.12
2.66
2.53
2.24
2.49
2.19
Drugs
Antihistamine
Nasal steroid
2.38
2.09
1.85
1.90
1.27
1.44
2.33
1.99
2.45
2.23
2.49
2.71
0
0
0
0
0
0
0
0
3
1
7
5
Cough
Asthma
Baseline 1 year
3 years
Johns Hopkins Asthma and
rgy Center, Baltimora
ispondenza:
id B.K. Golden, MD,
ns Hopkins Asthma and
rgy Center,
1, Hopkins Bayview Blvd,
imore MD 21224,
renti di pollinosi da Graminacee da moderata a grave. Quindici di questi pazienti furono trattati con ITS iniettiva (PhostalTM, con top-dose
di 8 IR) e programma terapeutico classico per la durata di tre anni. La
farmacoterapia era rappresentata da cetirizina, steroide nasale e gocce
oculari di levocabastina. Di tutti i pazienti fu tenuto un diario clinico e
di consumo dei farmaci.
Risultò che al primo anno di trattamento già 12 su 15 dei pazienti
in ITS ebbero in stagione meno sintomi e minor consumo rispetto a
prima della cura, mentre nei pazienti in sola farmacoterapia questi
parametri risultarono immodificati (P = 0,021). Dopo tre anni, nel
gruppo A tutti i pazienti risultarono migliorati e nel gruppo B un
paziente soltanto lo fu (P = 0,008).
È chiaro che sarebbe interessante seguire il “destino” dei pazienti
dei due gruppi sul lungo termine. Per ora, e basandoci su questi soli
dati, sembra provata la conclusione degli autori: nella rinite stagionale
l’ITS ha già nel primo anno risultati superiori a quelli della sola farmacoterapia, con ulteriore miglioramento nei due anni seguenti.
99/2005
L’immunoterapia al veleno di Imenotteri;
fatti e misteri
Golden D.B.K.
Insect sting allergy and venom immunotherapy: a model
and a mystery
J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115: 439-447.
David Golden è forse il più autorevole membro, oggi, di quel team
di ricercatori che più di 30 anni fa ha messo a punto l’immunoterapia
al veleno degli Imenotteri una volta che fu dimostrato che l’ITS effettuata coll’estratto di corpo intero dell’insetto non era più protettiva di
un placebo. Furono egli stesso, Langlois e Valentine a dimostrarlo nel
1981 (JAMA 1981; 246: 2460-63), quando già da qualche anno il suo
gruppo stava affinando metodi diagnostici e protocolli terapeutici per
l’uso del veleno, approvati dalla Food & Drug Administration nel
1979.
Ma Golden ha l’onestà di ricordarci che già nel 1956 Mary
Loveless, una pioniera in questo campo come in diversi altri, aveva
sconfessato l’uso del corpo intero e impiegato il veleno come desensibilizzante. Come non bastasse, aveva eseguito i primi test di ripuntura
in vivo (per la cronaca, nel suo giardino) come comprova della refrattarietà indotta.
L’ articolo di Golden, una review sull’argomento, ci dà oltre che la
storia dell’immunoterapia agli Imenotteri, la descrizione entomologica
delle varie specie causali negli USA ed in Europa. Fa inoltre delle considerazioni cliniche sulla complessa storia naturale della sensibilizza-
Storia naturale dell’allergia alla
puntura di insetto col rischio di
reazione sistemica alla puntura
nel paziente non trattato e nei
pazienti che
ricevono ITS (punteggiate)
per 1 o 2 anni, oppure per una
media di 6 anni.
Da: Golden, Kagey-Sobotka e
Lichtenstein - Survey of patients
after discontinuing venom
immunotherapy - J.A.C.I. 2000;
105:389.
zione al veleno che è molto più diffusa nella popolazione di quanto si
creda; solo che nella maggior parte dei soggetti scompare nel giro di
anni, mentre in una ristretta minoranza persiste per decenni ed in una
minoranza ancora più ristretta esplode nell’incidente anafilattico. Ed
uno dei misteri di questa sensibilizzazione, il principale, dice Golden,
proprio l’imprevedibilità di questa esplosione a parità di grado di sensibilizzazione.
Oggi l’ITS al veleno è efficace e sicura; ha dei protocolli accettati
che prevedono una dose di mantenimento di 100 µg, qualche volta
superiore; con intervalli di 3-4 settimane all’inizio che poi possono
essere portati a 6 e fino a 8 settimane, mentre qualcuno parla addirittu
ra di 12 settimane (tre mesi!). Sulla durata dell’ITS vi è discussione: l
proposta classica è di 3-5 anni; ma non ci sono criteri definitivi, se si
considera che vi sono casi di anafilassi da ripuntura in pazienti con te
cutaneo azzerato (e pochi divengono cuti-negativi in corso di ITS). Pe
cui c’è chi continua l’ITS indefinitamente “per tranquillità”.
Il meccanismo dell’ITS al veleno è stato uno dei modelli da cui si
sono tratte le nostre conoscenze nel campo. Oggi si constata anche in
questo modello lo shift da Th2 a Th1 delle risposte citochiniche sotto
l’azione dell’IL-10. Tuttavia bisogna dire che la tolleranza di lungo te
mine indotta dalla terapia costituisce un mistero (un altro) di questa
speciale allergia o ipersensibilità.
ispondenza:
ch R. Müller, MD,
ical Department,
al Bern Ziegler,
illonstrasse, 75-91
3007 Berna,
zera
h Shore Medical Center,
R Highland Avenue,
m, MA 01970,
100/2005
ITS al veleno di Imenotteri e uso di beta-bloccanti...
reazione gravissima, near fatal. Si decise di passare dall’ACE-inh a u
BB che permise di continuare senza problemi il trattamento.
Nel frattempo, osservano gli autori, sono comparse numerose
segnalazioni sul rischio dell’assunzione di ACE-inh in concomitanza
con l’ITS ai veleni, così che la menzione di questo speciale rischio è
stata inclusa nei Practice Parameters relativi alla condotta dell’ITS ag
Imenotteri delle due più importati Società allergologiche USA: vi si
dice, in sostanza, che va posta attenzione al fatto che il paziente in cu
con ACE-inh è in genere più prono al fenomeno anafilassi ed inoltre
reagisce meno bene alla terapia di soccorso dello stesso.
In conclusione, dicono questi autori, oggi noi avvisiamo il pazient
che per qualche motivo debba continuare a prendere l’ACE-inh, di no
prenderlo nelle 24 h precedenti l’iniezione di veleno.
Müller U.R., Haeberli G.
Use of β-blockers during immunotherapy for Hymenoptera
venom allergy
L’indicazione all’ITS col veleno degli Imenotteri può essere perentoria in un soggetto sensibile, specie se anziano. Il quale peraltro può
essere portatore anche di una cardiopatia con un’indicazione altrettanto
stringente all’uso di beta-bloccanti, BB. Questa è la base del problema
che ha suggerito l’inchiesta ai bernesi Ulrich Müller e Gabrielle
Haeberli. Essi hanno studiato 1389 pazienti in ITS o stati di recente in
ITS. Di questi, 44 erano in terapia BB prima della cura e nella maggior
parte dei casi i BB furono sostituiti con altri farmaci. Ma in 9 di questi
pazienti la terapia stessa fu reintrodotta una volta raggiunta la dose di
mantenimento e in altri 12 i BB furono prescritti in corso di ITS per
sopraggiunti problemi coronarici e di aritmia ventricolare. Il dato
saliente è che i pazienti in BB non ebbero particolari problemi reattivi
in corso di cura o in occasione di ripuntura sul campo. Dunque, conclude Müller, una delle autorità in questo campo, la controindicazione per
l’uso dei BB non va considerata assoluta. Essi saranno sostituiti quando non strettamente necessari (come è il caso di una semplice ipertensione); ma vi sono casi nei quali il loro uso può convivere con la condotta di un’ITS al veleno, magari con attenzione e precauzioni supplementari.
101/2005
... e di ACE-inibitori
Ober A.I., MacLean J.A., Hannaway P.J.
Life-threatening anaphylaxis to venom immunotherapy in
a patient taking an angiotensin-converting enzyme inhibitor
Farmaci più insidiosi dei beta-bloccanti, BB, nella gestione dell’ITS
al veleno di Imenotteri, sembrano essere gli inibitori dell’enzima di
conversione dell’angiotensina o ACE-inh, osserva il gruppo di allergologi USA in una lettera al Redattore.
Nel 1991 degli studiosi francesi hanno segnalato due pazienti in cui
l’iniezione di veleno, in coincidenza alla presa di enapril, aveva dato
luogo ad incidenti anafilattici gravi dei quali venne descritto l’andamento. Gli autori USA hanno osservato un caso consimile. Si tratta di
un 43enne, iperteso, in cura con lisinopril da due anni, che ebbe una
reazione di grado IV a seguito di una puntura di Imenottero. Messo in
ITS al veleno, quando, mesi dopo, arrivò al mantenimento, ebbe una
102/2005
Una rinascita dell’immunoterapia per via orale?
Department of Pathophysiology,
Medical University of Vienna
Department of Pharmaceutical
Technology and
Biopharmaceutics,
University of Vienna
Corrispondenza:
Dr. Erika Jensen-Jarolim,
Department of Pathophysiology,
Medical University of Vienna,
Währinger Gürtel 18-20,
1090, Vienna
e-mail:
Erika.Jensen.jarolim@
meduniwien.ac.at
Roth-Walter F., Schöll I., Untersmayr E., … Jensen-Jarolim E.
M cell targeting with Aleuria aurantia lectin as a novel
approach for oral allergen immunotherapy
J. Allergy Clin. Immunol.. 2005; 114: 1362-1368.
Nove anni fa, due diversi studi controllati avevano acceso (o
meglio riacceso) grandi speranze sull’immunoterapia orale: due grupp
USA avevano riportato i primi risultati ottenuti nella pollinosi da
Ambrosia con l’uso di dosi elevate di allergene somministrato oralme
te via microcapsule destinate a gastro-proteggerlo e a farlo arrivare
indenne alle placche del Peyer e così al tessuto linfoideo della mucosa
intestinale o MALT (vedi AAI n. 99, 2-3). Poi il silenzio.
Oggi, il gruppo di studio guidato da quella signora Erika JensenJarolim che ha parlato sull’argomento a Monaco (vedi pag. 21) fa rina
scere le prospettive di un’ITS orale. Va detto subito che la ricerca è in
fase basale e ancora sul modello murino: si trattò di accertare l’effetto
immunomodulatorio delle proteine del polline di betulla raccolto in
microcapsule costituite da un adatto polimero e capaci di raggiungere
indenni, le cellule M del sistema MALT. Questo una volta che le capsule stesse furono “funzionalizzate” con speciali molecole tra le quali
una lectina tratta da Aleria aurantia, quella muffa verde che si attacca
alla buccia dell’arancia.
I primi risultati (nel topo) sono stati incoraggianti nel senso che l’a
nimale sensibilizzato al Bet v 1, costretto ad assumere le microcapsul
produce IgG2a, ma non IgG1 o IgE verso l’allergene. Esso produce
inoltre IL-10 e IL-4 e la sintesi di IFN-γ è pure considerevolmente
aumentata. Gli autori concludono che l’insieme di queste risposte indi
ca che quella qui riassunta può essere una promettente strategia immu
noterapica per la via orale.
È vero, notiamo noi, che dal topo all’uomo la strada può essere
lunga.
103/2005
Il meccanismo dell’immunoterapia allergenica
Akdis M., Schmidt-Weber C., Jutel M., Akdis C.A., Blaser K.
Mechanism of allergen immunotherapy
Clin. Exp. Allergy 2004; 4: 56-60.
s Institute for Allergy and
ma Research (SIAF)
os,
zera
ispondenza:
Blaser, PhD
s Institute for Allergy and
ma Research (SIAF)
re Strasse, 22
0 Davos,
zera
Il team dell’Istituto di Davos per la Ricerca sull’Allergia e l’Asma
si pronuncia sulle nuove acquisizioni relative al sempre più aggiornato,
ma ancora non completamente definito meccanismo dell’ITS, al cui
mosaico si sono aggiunte ultimamente le tessere riguardanti i linfociti
T regolatori e le loro funzioni.
Le quali funzioni, dicono Akdis e Coll., si sono rivelate elemento
essenziale nella riuscita dell’ITS che, come nella risposta normale agli
allergeni dell’individuo sano, agisce suscitando, via i Treg, l’induzione
dei due fattori IL-10 e TGF-β. È cruciale, fra le funzioni ITS, quella di
deviare i linfociti T-effettori allergene-specifici verso il fenotipo regolatorio. Questo, in presenza di alte dosi di allergene e in assenza di una
risposta innata favorevole, svolge tramite i fattori sopra nominati il suo
ruolo tolerogeno. Sono stati questi studiosi ad aver dimostrato che i linfociti allergene-specifici che esprimono questi due fattori fanno parte
della popolazione T-cellulare CD4+ e CD25+ e che l’arricchimento
terapeuticamente indotto delle colture di linfociti periferici con delle
cellule CD4+ e CD25+ esalta la soppressione T cellulare.
L’allergia, in conclusione, può essere figlia di un’insufficiente produzione, geneticamente basata, di Treg relativi a quello specifico allergene, mentre la risposta “sana” è caratterizzata dalla comparsa di un
numero sufficiente e da un’attività sufficiente di Treg specifici all’allergene stesso (vedi A&A n. 12, 100).
Si tratta di un articolo di fondamentale lettura per tutti cultori
dell’argomento.
sso la natura produce meraviglie stupefacenti che vengono
onosciute solo da quegli spiriti che, con curiosità e sagacia
licate alla ricerca, domandano lumi all’esperienza.
Athanasius Kircher, gesuita, professore di etica e matematica
dal 1629 al 1635 a Würzburg in Baviera
LA MARCIA DELL’ATOPIA
Nuovi fattori dell’epidemia atopica secondo la scuola
di Charlottesville.
Vi è del buono, del cattivo e dello strano nell’effetto dell’endotossina sulla risposta immune. L’importanza della “finestra
temporale” di azione.
Ancora sugli effetti protettivi dei probiotici, dei batteri,
delle vaccinazioni.
University of Virginia, Asthma
and Allergic Disease Center,
Charlottesville
104/2005
L’ipotesi igiene rivisitata dagli ambientalisti...
Corrispondeza:
Thomas A.E. Platts-Mills,
University of Virginia Health
Systems,
Asthma and Allergic Disease
Center,
PO Box 801355
Charlottesville,
VA 22908 1355,
USA
Platts-Mills T.A.E., Erwin E., Heymann P., Woodfolk J.
The hypothesis hygiene still a viable explanation for the increa
sed prevalence of asthma?
Allergy 2005; 60 (Suppl. 79): 25-31
Una sintesi dell’articolo-rassegna di Platts-Mills e della sua
Scuola di Charlottesville è difficile da fare anche dopo che lo si è lett
tutto, ma l’importanza dell’argomento e degli autori obbligano al tour
de force.
L’ipotesi igiene parte dal presupposto che una riduzione di esposizione a certi antigeni nei primi momenti della vita sia la causa della
crescente tendenza alla sensibilizzazione allergica e ci si riferisce alla
sempre più diffusa adozione di un modello di vita urbano comportant
elevati livelli di igiene personale e ambientale.
Però, dicono gli autori, l’ipotesi igiene = pulizia/asetticità non bas
per interpretare la crescita ubiquitaria della prevalenza delle malattie
allergiche. Un esempio: nei centri storici delle città americane l’asma
aumentato ed aumenta nei bambini che vivono in abitazioni di assolu
degrado delle quali dire che sono anche un po’ sporche è certo vicino
alla realtà.
Per spiegare l’aumento delle allergie e dell’asma, dicono ancora,
bisogna cercare di vedere più in grande e intanto chiederci se il cosid
detto western lifestyle non c’entri più di quanto finora è stato suppost
Stile caratterizzato da una dieta sovraccarica da cui l’attuale, universa
le, epidemia di obesità; ed è certo che vi è un rapporto fra obesità e
broncospasmo. C’è ancora la mancanza di movimento o sedentarietà
con l’ovvia riduzione di attività respiratoria, che vari studi mettono in
rapporto con la possibilità se non di generare, di favorire la deviazion
verso la broncolabilità.
Platts-Mills e associati approfittano anche dell’occasione per discu
tere il cosiddetto cat paradox, per la prima volta segnalato nel 1999,
ibilizzazione - infiammazione
oncospasmo. L’aumento
asma come prevalenza e
ità potrebbe verificarsi per
azioni dell’ipersensibilità e
a risposta infiammatoria a
lo polmonare. Ciò a seguito
e tre cause ipotizzabili:
umento di esposizione
allergeni perenni;
Mutata risposta immunoca da ridotta carica
erica (pulizia);
erdita di uno specifico
to protettivo sul polmone
a, ridotta attività fisica).
Platts-Mills T.A.E. et al
105/2005
… e sotto il profilo dell’effetto endotossinico
cioè il fatto che l’alta esposizione al gatto induca relativamente bassi
livelli di sensibilizzazione e di prevalenza di allergia negli esposti (vedi
anche A&A n. 14, 65-66 e rinvii). Il che, ancora una volta, non dipende
dall’endotossina o altro fattore microbico, ma è una peculiarità di un
autocontrollo immune del Fel d 1, che non è condiviso dagli altri allergeni ambientali, primi fra i quali quelli degli acari.
Genetically predisposed population
I
Allergen exposure
II
Absence of exposure
Endotoxin
Major infections
IgE plus IgG and IgG4 and IgA
I
Allergens
Endotoxin
Diesel particulates
III
Allergen avoidance
Leukotriene antagonists
Steroids
(Physical activity)
Inflammation
Eosinophilis, fibroblasts, mast cells, leukotrienes
Triggers
Excercise/cold air
Rhinovirus infection
Passive smoke
Histamine/methacholine
III
(Physical activity)
Full expansion of the lungs
β2-agonists
Keoki Williams L., Ownby D.R., Maliarik M.J., Johnson C.C.
The role of endotoxin and its receptors in allergic disease
Ann. Allergy Asthma Immunol. 2005; 94: 323-332.
Department of Internal
Medicine,
Center for Health Services
Research,
Department of Biostatistics and
Research Epidemiology,
Henry Ford Health System,
Detroit, Michigan
Section of Allergy and
Immunology,
Department of Pediatrics,
Medical College of Georgia,
Augusta, Georgia,
USA
Corrispondeza:
L. Keoki Williams, MD, MPH
Center for Health Services
Research,
1 Ford Place
3A CHRS - Detroit,
MI 48202, USA
Per il recensore dei lavori sull’endotossina e per i lettori che le
recensioni hanno letto (vedi A&A n. 14, 67-70 e rinvii) sarà difficile
togliersi dalla testa l’idea che endotossina negli ambienti significhi
presenza di una (sana) sporcizia di origine microbica e che pertanto
questo fattore abbia parecchi titoli per entrare come personaggio di
primo piano nel dramma (speriamo a lieto fine) dell’evoluzione verso
la nebulosa Th2 della fenotipia linfocitaria delle popolazioni occident
li, postindustriali.
Gli autori di questo articolo non sono dei filosofi, come PlattsMills. Essi si sono limitati a fare una ricerca sui database MEDLINE,
PubMed e altre fonti, allo scopo di ricavare un concetto-guida sull’im
portanza e sui ruoli di questo fattore.
Gli studi cross-sectional, concludono, e particolarmente quelli eur
pei, effettuati sui bambini cresciuti in ambiente rurale, fanno capire c
una precoce esposizione all’endotossina è in grado di conferire una
protezione contro il determinarsi della sensibilizzazione allergica e de
l’asma. Quella stessa endotossina che in altre situazioni è capace di d
luogo a forme di “febbri polmonari” con difficoltà di respiro e neutro
filia; non soltanto, ma anche di aggravare l’asma in soggetti già soffe
renti o predisposti (studio ALEX, N. Engl. J. Med. 2002; 347: 869877). Con un’eccezione, peraltro: tra gli esposti ad alti livelli di endo
tossina, vi è una percentuale di soggetti i quali, essendo portatori di
una mutazione funzionale del toll-like receptor n. 4 riducente la
responsività all’e. stessa, ritornano ad essere individui a basso rischio
di andar incontro alle sensibilizzazioni allergiche.
Insomma c’è del buono, del cattivo e dello strano nell’endotossina
come fattore dell’ambiente umano.
E per tornare al suo lato buono, quello protettivo dall’evoluzione
senso atopico, par proprio che sia anzitutto legato ad una “finestra tem
porale” di azione e poi ad altri fattori ancora, come le eventuali malat
tie intercorrenti, virali in ispecie, e, per finire, all’immancabile polimorfismo genetico che riguarda i vari recettori dell’endotossina.
Ci rendiamo conto che 10 pagine e 88 voci bibliografiche sono m
rappresentate da questa modesta sintesi; una buona ragione per spinge
re alla lettura dell’articolo originale.
tute for Risk Assessment
nce,
S
artment of Herd Health and
roduction,
versity of Utrecht
d and Chemical Risk
lysis,
O Chemistry,
Olanda
ispondenza:
en Portengen, PhD
nce, IRAS,
versity of Utrecht,
Box 80136
8 TD,
nda
ington Asthma Research
up,
artment of Public Health,
ington School of Medicine
Health Sciences,
ington,
Zealand
106/2005
L’endotossina e gli allevatori di porci
Portengen L., Preller L., Tielen M., Doekes G., Heederik D.
Endotoxin exposure and atopic desensitization in adult
pig farmers
Corrispondenza:
R. Siebers,
Department of Medicine
Wellington School of Medicine
and Health Sciences,
PO Box 7343, Wellington South,
Wellington,
New Zealand
Lupus, o meglio, porcus in fabula, ecco qui condensati gli aspetti
complessi e contrastanti dell’endotossina di cui si è appena parlato.
Gli allevatori di maiali, tipicamente esposti a questo fattore, da un lato
sono protetti dall’atopia, in altre parole hanno una bassa prevalenza di
sensibilizzazioni ai comuni allergeni, e questo è l’aspetto buono della
cosa; in compenso vanno soggetti ad un aumento dell’iperreattività
bronchiale e a scadenti parametri di funzionalità respiratoria (FEV1);
peraltro, senza concomitanza di sintomi di affezione respiratoria cronica. È come se gli
effetti proinfiammatori dell’esposizione all’endotossina potessero talvolta soverchiare l’attività potenzialmente benefica di prevenzione sulla sensibilizzazione agli
allergeni. Così concludono gli autori
olandesi.
107/2005
Isola di Tokelau, paradiso oceanico senza allergeni
Lane J., Siebers R., Pene G., Howden-Chapman P., Crane J.
Tokelau: a unique low allergen environment at sea level
Clin. Exp. Allergy 2005; 35: 479-482.
Nel 1966, a seguito di un devastante uragano, metà della popolazione
dell’atollo di Tokelau si persuase o fu persuasa a lasciare la piccola patria
e a trasferirsi in Nuova Zelanda. Negli anni 70 si cominciò a notare che
l’asma era di più raro incontro fra i tokelauani rimasti sulla loro isola,
molto più comune essendo invece fra quelli emigrati (11% vs 23,3%). Più
tardi ancora, negli anni 80, uno studio evidenziò che i bambini tokelauani
emigrati in N.Z. erano atopici per il 30% mentre i rimasti sull’isola lo
erano per il 5%.
Questi studiosi hanno voluto verificare se i bassi livelli di atopia nei
residenti sull’isola corrispondessero a bassi livelli di allergeni e la ricerca
ha dato loro ragione. I
livelli di Der p 1 di
Tokelau sono più bassi di
circa 1000 volte rispetto a
quelli delle case neozelandesi, e lo stesso è vero per
Can f 1 e Fel d 1. Quanto
ai livelli di endotossina è
invece vero il contrario: i
livelli di Tokelau sono di
26.736 EU/g, contro i
5181 EU della N.Z. Ciò è
Tokelau
coerente col fatto che gli
isolani allevano polli e
porcelli i quali, se non bazzicano per la casa, vivono lì vicino. Inoltre gl
isolani dormono su stuoie, stese sul suolo battuto o su delle assi.
In conclusione: allergeni pochi, endotossina a buoni livelli. Ce n’è
d’avanzo per dare una base scientifica alla bassa prevalenza di atopia ed
asma nei piccoli tokelauani rimasti a vivere sull’atollo: luogo ideale, si
direbbe, per farci nascere e crescere il famoso H.R. infant, il bambino ad
alto rischio di atopia. Prendiamone nota.
108/2005
L’allattamento al seno non protegge
dall’eczema atopico
Örebro University Hospital,
Örebro
Clinical Epidemiology Unit,
Department of Medicine,
Karolinska University Hospital,
Stoccolma
Division of Pediatrics,
Department of Molecular
& Clinical Medicine,
Faculty of Health Sciences,
Linköping University
Ludvigsson J.F., Mostrom M., Ludvigsson J., Duchen K.
Exclusive breastfeeding and risk of atopic dermatitis
in some 8300 infants
Pediatr. Allergy Immunol. 2005; 16: 201-208.
Eravamo rimasti al punto in cui un’estesa rassegna metanalitica
scandinava del 2003 (vedi A & A n. 11, 61) concludeva che l’allatta
mento al seno è un fattore protettivo sullo sviluppo di manifestazio
ni atopiche nella vita ulteriore. Conclusione contestata o messa in
dubbio da parecchi studiosi fra i quali Sears M.R. e Taylor D.R.
(vedi: C o rrespondence - N. Engl. J. Med. 2004; 350: 304-305) .
Il presente studio di popolazione, pure scandinavo, arriva invec
alla conclusione che l’allattamento al seno esclusivo lascia il temp
che trova almeno per quanto riguarda la dermatite atopica, il più
vistoso e più precoce marker di atopia. Ciò che è vero anche per
quel gruppo di bambini che hanno una storia familiare positiva per
atopia ed asma. E che invece i f u rred pets in casa hanno, loro sì,
un’associazione inversa con la dermatite atopica indipendentemen
dall’esistenza o meno di un’anamnesi familiare atopica.
ispondenza:
el Duchen,
artment of Molecular &
ical Medicine,
ulty of Health Sciences,
öping University,
ia
Flow chart
dei partecipanti
allo studio
21,700
Babies born in southeast Sweden
769
participants without
questionnaire data
16,286
participants with
questionnaire data
10,836
1 year questionnai8,784
data on dermatitis
6,746
Never
1,170
1-2 times
4,645
declined
Corrispondenza:
Mirva Miljanen
The Skin and Allergy Hospital,
University of Helsinki,
Meilahdentie 2
00250 Helsinki
quali fu fatto un challenge col latte in doppio cieco contro placebo.
Tutti i bambini andarono meglio nelle 4 settimane; tuttavia risultò
che soltanto i bambini portatori di sensibilizzazioni IgE-dipendenti
ebbero una significativa diminuzione dell’indice SCORAD rispetto al
placebo (P = 0,036). La significatività migliorò ancora quando venner
esclusi i piccoli che avevano avuto cure antibiotiche durante lo studio
Influenzare la microflora intestinale con la somministrazione di
probiotici, concludono i ricercatori di Helsinki, è una nuova alternativ
terapeutica che merita di essere esplorata anche sotto il profilo dell’at
vità specifica dei singoli ceppi.
Dr. Giorgio Ciprandi
Allergologia - U.O. ORL
Pad. Specialità, Ospedale San
Martino, 3° piano
16132 Genova
Il secondo, uno studio-pilota italiano in doppio-cieco, valuta l’effe
to probiotico sulla rinite allergica da pollini della giovane età. Il banco
di prova sono stati 20 ragazzi e ragazze in età dai 12 ai 15 anni che
durante la stagione pollinica furono tutti trattati con levocetirizina,
mentre 10 di essi furono randomizzati a ricevere, in più, il Bacillus
clausii (la buona vecchia Enterogermina) in ragione di tre fiale al gior
no per le tre settimane di durata della sperimentazione.
Rispetto ai ragazzi trattati con i soli antiistaminici, quelli con
l’aggiunta del B. clausii dimostrarono alle tre settimane di cura una
significativa riduzione del punteggio sintomi e, con ancora maggiore
significatività, riduzione dell’eosinofilia nasale. Risultò inoltre che i
trattati con B. clausii presero significativamente meno compresse di
levocetirizina.
Riteniamo probabile che gli studiosi genovesi ritornino ad indagare su
potenziale effetto immunomodulante dei probiotici; effetto che già essi
hanno esplorato sull’allergia respiratoria (Ped. Allergy Immunol 2004; 15:
148-151).
5,450
discontinued
10,205
data on breastfee-
8,346
data on both
dermatitis and
breastfeeding
257
3-5 times
611
Never
Che poi l’allattamento
al seno sia una cosa positiva per tante altre ragioni,
nutrizionali, immunologiche non meno che psicologiche, questo è un altro
discorso.
109-110/2005
La saga dei probiotici continua
Skin and Allergy Hospital
Hospital for Children and
lescents
itute of Biomedicine,
rmacology,
versity of Helsinki
o Research and
elopment,
sinki
T-Consulting,
mpere
Viljanen M., Savilahti E., Haahtela T. et al
Probiotics in the treatment of atopic eczema/dermatitis syndrome in infants: a double-blind placebo-controlled trial
Allergy 2005; 60: 494-500.
Ciprandi G., Vizzaccaro A., Cirillo I., Tosca M.A.
Bacillus clausii effects in children with allergic rhinitis
Allergy 2005; 60: 702-703.
Nell’ultima puntata sui probiotici (A&A 10, 9 e rinvii) chiudevamo
con le parole dei pediatri di Turku, Finlandia: “l’uso preventivo dei lattobacilli è, oltre che promettente, del tutto innocuo e ciò deve incoraggiare i ricercatori a fare delle più ampie indagini sul tema”.
Essi sono stati presi in parola e qui presentiamo due altri studi. Nel
primo, pure di area finlandese, sono stati presi in esame 230 bambini al
di sotto dell’anno di età, con sospetta allergia al latte che furono randomizzati a prendere o il Lactobacillus GG, che è una miscela di 4 ceppi
di probiotici, oppure del placebo. Ciò per 4 settimane, al termine delle
TSS, total symptoms score, a sin., ed eosinofilia nasale, a dx,
prima e dopo trattamento con o senza B clausii.
Da Ciprandi G. et al.
nces (IRAS),
ronmental and
upational Health,
cht University, Utrecht,
nda
ispondenza:
de Meer,
nces (IRAS),
ronmental and
upational Health,
Box 80176
8 TD Utrecht,
nda
demiology of Allergic and
piratory Diseases (EPAR)
artment,
ERM U 472,
juif,
nce
ispondenza:
sabella Annesi-Maesano,
demiology of Allergic and
piratory Diseases (EPAR)
artment,
ERM U 472,
Avenue Paul-Vaillant
111/2005
Il carico microbico precoce protegge dall’atopia?...
De Meer G., Janssen N.A.H., Brunekreef B.
Early childhood environment related to microbial exposure and
the occurrence of atopic disease at school age
Allergy 2005; 60: 619-625..
Questo lavoro risponde positivamente alla domanda, rafforzando così
la base portante dell’ipotesi igiene in quanto essa propone che sia la
mancanza dell’esposizione microbica nelle fasi precoci della vita ad
impedire la maturazione della risposta immune innata verso un atteggiamento non atopico-non allergico. Tra le modalità di esposizione microbica tipicamente precoce del bambino è il frequentare il nido d’infanzia o
l’asilo. Questo studio cross-sectional effettuato su 1555 bambini e ragazzi tra gli 8 ed i 13 anni ha dimostrato una volta di più che l’atopia è
meno frequente nei soggetti che a loro tempo hanno frequentato queste
istituzioni oppure hanno avuto un gatto o un cane prima dei due anni.
Peraltro la dimostrazione non è così brillante come tutti vorremmo dato
che la protezione evidenziata riguarda la sensibilizzazione agli allergeni
correnti, ma non alle manifestazioni cliniche dell’atopia.
Assente è invece risultata la protezione evidenziata da altri studi
(vedi Matricardi) dell’aver appartenuto ad una famiglia numerosa con
fratelli maggiori.
È interessante il fatto che anche da questo studio esca evidenziata
l’importanza della precocità (entro i due anni) dell’esposizione al fattore modulante, ancorché i dati ottenuti non escludano che un certo
grado di protezione sulla comparsa dell’atopia possa esercitarsi anche
in età ulteriore.
112/2005
... e lo fanno le vaccinazioni ?
Martignon G., Oryszczyn M.-P., Annesi-Maesano I.
Does childhood immunization against infectious disease
protect from development of atopic disease?
Pediatr. Allergy Immunol. 2005; 16: 193-200.
Le vaccinazioni contro le malattie infettive sono inversamente correlate alle allergie? Detto più alla buona le prevengono o no? E se sì
per quali vaccinazioni l’effetto preventivo è stato dimostrato? Sono
domande alle quali la letteratura offre finora dati contrastanti. È per
rispondervi in modo più esauriente che gli studiosi francesi hanno concepito questo studio, eseguito su un campione di popolazione di 718
adolescenti dei quali esistevano i dati dell’iter vaccinale infantile.
La risposta è che gli adolescenti che sono stati vaccinati hanno un
rischio significativamente inferiore ai non vaccinati di soffrire di asma e
di malattie atopiche. L’effetto non dipende dal tipo di germe per il quale
Couturier
94807 Villejuif,
France
il paziente è stato vaccinato. Però una protezione più elevata fu constatata coll’uso di vaccini vivi inattivati come i vaccini orali antipolio ed
bacilli BCG o Camille-Guérin. Dunque l’ipotesi che le vaccinazioni,
specie se fatte in epoca precoce, promovendo la risposta Th1 verso il
germe, siano anche in grado di polarizzare verso il clone Th1 il sistem
linfocitario, riceverebbe una conferma. Soltanto che, avvisano gli
studiosi stessi, si tratta di una conclusione da prendersi con riserva in
quanto il loro campione di non vaccinati era piuttosto esiguo.
In morte di Maurizio Vignola
Maurizio Vignola aveva compiuto da poco i 40 anni quando è
dovuto soccombere, il 21 dicembre 2004, dopo una lotta ostinata e
coraggiosa, all’inesorabile malattia che l’aveva colpito.
Era nel colmo della sua vita di uomo e di studioso. Nato a Palermo
il 4 settembre 1964 e quivi laureatosi, era stato allievo di Giovanni
Bonsignore. Era direttore della Sezione di Immunopatologia Polmona
e di Farmacologia Respiratoria Clinico-Sperimentale presso l’Istituto d
Biomedicina e Immunologia Molecolare del CNR di Palermo. Da poco
era stato nominato Professore di Medicina Respiratoria.
Aveva al suo attivo oltre cento articoli recepiti in Medline, oltre
che una quarantina di contributi a libri di diffusione internazionale,
praticamente tutti concernenti i problemi più avanzati e difficili della
patologia asmatica e della COPD nei loro aspetti genetici, immunitari
e bio-umorali.
Era un ammirevole oratore, regolarmente invitato a parlare sugli
argomenti più discussi di queste patologie ai vari congressi di associa
zioni come l’American Thoracic Society, la European Respiratory
Society e l’EAACI. Era, naturalmente, membro del Comitato direttivo
di ARIA ed il coordinatore di GINA per l’area mediterranea, nonché
attivissimo partecipante di altri progetti di ricerca, tra i quali quello di
GA2LEN, ossia Global Allergy and Asthma European Network.
Egli parlava con rarissima proprietà il francese e l’inglese. Quando
gli chiedemmo come era riuscito a perfezionare le sue lingue al punto
da non poter essere distinto da un parlante di madre-lingua, si commo
se e ci disse che il merito era tutto di suo padre, medico di base, che
tanto aveva insistito perché diventasse multilingue, dandogli ogni aiut
perché potesse riuscirci. Maurizio Vignola, oltre che persona di grand
intelligenza era dunque anche uomo di cuore e di affetti.
Lascia la moglie, signora Tiziana, che al suo fianco ha combattuto
fino all’ultimo la strenua battaglia contro la malattia, ed i figli Andrea
6 anni, e Cristiana, 4 anni.
A loro e a tutta la famiglia vanno la nostra solidarietà e il nostro
memore affetto.
Vale, Maurizio, et super te sit terra levis.
Severino Dal Bo
ASTHMA NEWS
È opportuno sospendere ogni tanto la terapia di base
di un asma mite? E quali sono i parametri di guida della
condotta terapeutica?
Prevenzione dell’asma e prognosi della forma adulta in base
alla storia infantile.
Forse identificato il marker dell’asma grave ed evolutivo.
m the University of
fornia, San Francisco
versity of Wisconsin,
ison
nsylvania State University
ege of Medicine, Hershey
versity of Washington,
tle
lem Lung Center and
umbia University, New York
ham and Women’s Hospital
Harvard Medical School,
on
mas Jefferson University,
adelphia
onal Jewish Medical and
earch Center,
ver, USA
113-114/2005
Bisogna davvero trattare all’infinito l’asma mite?
Boushey H.A., Sorkness C.A., King T.S. et al
Daily versus as-needed corticosteroids for mild
persistent asthma
N. Engl. J. Med 2005; 353: 1519-1528.
Fabbri L.M.
Does mild persistent asthma require regular treatment?
N. Engl. J. Med 2005; 353: 1589-1591.
Questo studio mette in discussione un principio che è venuto laboriosamente affermandosi in questi anni anche per il forte impatto delle raccomandazioni provenienti dalle più avanzate Scuole di ricerca: quello della
necessità che l’asma cronico, di qualunque intensità, venga trattato sistematicamente perché si possa prevernirne l’evoluzione e il danno respiratorio
permanente. Vedasi a questo proposito l’esemplare trattazione fatta da
Maurizio Vignola* prima di scomparire così prematuramente (Vignola
A.M. - Effect of inhaled corticosteroids … - Drugs 2003; 63, Suppl. 2: 3551).
Il gruppo di ricerca, costituito da persone provenienti dalle più qualificate Istituzioni asmologiche USA, ha confrontato tre modalità di trattamento di 225 pazienti distribuiti at random in tre gruppi: il primo ha preso regolarmente il budesonide inalatorio, un altro ha preso in continuazione lo
zafirlukast mentre il terzo gruppo non assumeva nessuna medicazione di
base o controller. Il tutto per la durata di un anno. Tutti i pazienti avevano
l’istruzione di ricorrere a un ciclo di steroidi inalatori, ICS, od orali se l’asma fosse peggiorato.
La sorpresa è venuta quando si è visto che i pazienti che non usavano i
controller non avevano avuto indici spirometrici né clinici (esacerbazioni)
peggiori di quelli che si curavano regolarmente. La sola differenza importante fra i due gruppi che usavano i controller e quelli che non li usavano
risultava di aver avuto, questi ultimi, 26 giorni in più degli altri, sui 365
della durata dell’esperimento, con presenza di sintomatologia asmatica.
C’è da domandarsi dunque se non abbia qualche ragione il paziente
portatore di asma mite (quella in questione qui) il quale, come risulta da
altre indagini, ogni tanto sospende di iniziativa sua le cure controller
(ICS o anti-leucotrieni) e le riprende quando “gli pare” di star peggio.
Clinica di Malattie
dell’Apparato Respiratorio,
Università degli Studi di
Modena e Reggio Emilia,
Policlinico di Modena
Leo Fabbri, a cui l’Editor del NEJM ha conferito l’onore e la responsa
bilità del commento, dopo aver analizzato la metodologia dello studio e la
non numerosa letteratura riguardante l’argomento, fa notare che il pazient
con asma mite, lasciato a sé proprio perché l’asma è mite, potrebbe andar
incontro a quei danni da evolutività di cui si parlava sopra: un anno, quell
dello studio Boushey, può essere un termine troppo breve per escludere
questo rischio.
In attesa di altri studi di più lungo termine e in cui la “mitezza” dell’a
sma sia meglio definita, conclude Fabbri, lo studio Boushey potrebbe effe
tivamente suggerirci di essere più possibilisti nella nostra pratica quotidia
na. Dopotutto, un trattamento intermittente con gli ICS, guidato nelle sue
fasi dallo stato spirometrico e clinico del paziente, è coerente con la filoso
fia del massimo beneficio col la minima dose alla quale ci ispiriamo normalmente. Tutto sta esser certi che abbiamo a che fare con un asma davve
ro mite e non sottostimato come tale. Dunque, tutto si base su una periodi
ca ed accurata valutazione della situazione respiratoria del paziente.
* Un altro recente articolo, di popolazione questo, confermerebbe la val
dità del trattamento precoce e continuato dell’asma. Il lavoro multicentric
è stato effettuato presso Istituzioni di vari Paesi fra i quali USA, Regno
Unito e Australia ed è durato tre anni. Per ragioni di spazio non possiamo
che citarne gli estremi bibliografici:
Sheffer A.L., Silverman M., Woolcock A.J. et al
Long-term safety of once-daily budesonide in patients with
early-onset mild persistent asthma: result of The Inhaled
Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma
(START)
Ann. Allergy Asthma Immunol. 2005; 94: 48-54.
ham and Women’s Hospital
arvard Medical School,
on
nsylvania State University
ege of Medicine,
shey
versity of California,
Francisco
versity of Wisconsin,
ison
lem Lung Center and
umbia University,
York
onal Jewish Medical and
earch Center,
ver
mas Jefferson University,
adelphia
e Forest University Health
nces Center,
ston-Salem
ema dello studio e tempi
la misurazione di NO,
acolina e eosinofilia
’escreato indotto
115/2005
L’eosinofilia dell’escreato come marker di stabilità
116/2005
Sapere prima chi risponderà a che cosa
Deykin A., Lazarus S.C., Fahy J.W., et al
Sputum eosinophil counts predict asthma control
after discontinuation of inhaled corticosteroids
Szefler S.J., Phillips B.R., Martinez F.D. et al
Characterization of within-subjects responses to fluticasone an
montelukast in childhood asthma
In coerenza con lo studio precedente, questo (che del resto è figlio
delle stesse Istituzioni e in buona parte degli stessi nomi del primo) dà
per ammesso che una certa percentuale di sofferenti di forme asmatiche
da miti a moderate possa rimanere clinicamente stabile quando lo steroide inalatorio, ICS, viene sospeso. Esso riferisce i dati di 164 pazienti
asmatici che parteciparono ad un trial di 16 settimane, concepito per
confrontare gli effetti della continuazione dell’ICS con quelli del passaggio all’uso del salmeterolo o di un placebo.
Lo scopo era quello di determinare quali biomarkers associati
all’infiammazione delle vie respiratorie siano in grado di identificare i
soggetti a rischio di instabilità dopo la cessazione dell’ICS. Si scoperse
che il vero indicatore della situazione del paziente non è né la misurazione dello NO esalato né il test della metacolina PC20. Risultò invece
che è la variazione della percentuale di eosinofili nell’escreato indotto
nelle due settimane seguenti all’abbandono degli ICS per il placebo il
marker in grado di predire con alta significatività il futuro deteriorarsi
dell’asma: un aumento di più dello 0,8% degli eosinofili si vide corrispondere con una sensibilità del 90% ed una specificità del 65% al
venir meno del controllo sull’asma entro le residue 14 settimane del
trial. Sulla base delle modifiche intervenute sull’eosinofilia dell’escreato dopo una sospensione di prova si è potuto in conclusione stimare che
il 48% circa dei soggetti in cura con gli ICS per asma di moderata gravità possa sospendere la terapia senza andare incontro ad un aggravamento per almeno 14 settimane, cioè più di tre mesi.
P L AC E BO
Ra n d o m i z a t i o n
ICS
ICS
6 - W K RU N - I N
S A L M E T E RO L
Wk 0
Asthma Respiratory Center,
University of Arizona,
Tucson
Clinical Sciences Center,
University of Wisconsin-Madison,
Madison
National Jewish Medical
and Research Center
and University of Colorado
Health Sciences Center,
Denver
University of California,
San Diego
Department of Allergy,
Kaiser Permanente,
San Diego
Washington University,
St Louis
Department Health Evaluation
Sciences,
Pennsylvania State University,
Hershey
Corrispondenza:
Stanley J. Szefler
National Jewish Medical and
Research Center,
Room J313,
1400 Jackson St.
Denver CO 80206,
USA
Le medicine di base per il controllo dell’asma sono essenziamente
di due tipi: gli steroidi inalatori, ICS, e gli anti-leucotrieni, LTRA. I
primi sono una terapia relativamente impegnativa, ma quasi regolarmente efficace come risulta da numerosi trials. I LTRA sono una med
cazione più “leggera”, ma di efficacia meno costante. Nel prescrivere
l’una oppure l’altra terapia, oggi, noi andiamo per tentativi, non avend
chiari criteri in base ai quali decidere per l’una o per l’altra.
In questo studio di ambiente pediatrico, promosso dal National
Heart, Lung and Blood Institute USA nella sua branca Childhood
Asthma Research and Education, CARE, si è voluto indagare sulla
possibilità di avere in sede di accertamento una guida per la scelta di
una delle due terapie di base o controller. Si è pertanto valutata la
risposta di funzionalità polmonare agli ICS e, rispettivamente, agli
LTRA, somministrati con metodo crossover a 126 bambini con asma
mite o moderato.
Si è osservata una risposta in aumento di ≥ 7,5% del parametro
FEV1 nel 17% dei partecipanti al trial in terapia con entrambi i farma
ci. La risposta fu del 23% per l’uso dei soli ICS, del 5% per il solo
LTRA e del 55% per l’uso di nessuna di queste due terapie.
Attraverso l’analisi retrospettiva delle caratteristiche clinico-biologiche basali dei partecipanti al trial la conclusione dei ricercatori è sta
che il paziente con dati scadenti di funzionalità respiratori e/o alti live
li dei markers di infiammazione (NO esalato, eosinofili, livelli IgE,
livelli ECP) è senz’altro candidato alla terapia con i soli ICS; per contro l’assenza di queste condizioni e in genere la bassa età e il recente
esordio della malattia co
sigliano l’uso del solo
LTRA. Nel dubbio e nei
casi-limite è sempre utile
un ciclo di prova con
l’una e poi con l’altra
medicazione.
Wk 2
F ENO - PC 20
Sputum
16 -W E E K R A N D O M I Z E D TR E AT M E N T
Differenze di risposta FEV1 f
fluticasone e montelukast per
ogni singolo partecipante rap
presentato da una linea
117/2005
Il profilo atopico del piccolo a rischio asmatico
118/2005
Predire dall’infanzia la gravità dell’asma adulto
Guilbert Th.W., Morgan W.J., Zeiger R.S., … , Martinez F.D.
Atopic characteristics of children with recurrent wheezing
at high risk for the development of chilhood asthma
Limb S..L., Brown K.C., Wood R.A., … , Adkinson N.F.
Adult asthma severity in individuals with a history
of childhood asthma
hma Respiratory Center,
versity of Arizona,
son
Un altro studio fondamentale che si aggiunge ai pochi volti a caratterizzare il profilo atopico del bambino piccolo a rischio d’asma.
È stato svolto su 244 bambini in età media di 35 mesi (≤ 7) arruolati
versity of California,
Diego
nello studio PEAK, come Prevention of Early Asthma in Kids, uno studio di lungo termine di prevenzione secondaria dell’asma. I bambini
ser Permanente,
erano da considerare ad alto rischio d’asma per avere una storia famiDiego
liare positiva per asma e/o un’anamnesi propria di eczema.
Risultò che quasi i due terzi di questi bambini erano sensibilizzati
hington University,
ouis
ai cibi o agli aeroallergeni o ad entrambi. Che inoltre i maschi erano
significativamente più spesso sensibilizzati agli aeroallergeni (P =
nsylvania State University,
0,03) e più spesso avevano elevato tasso di eosinofili nel sangue perifeshey
rico, ossia del 4% o più, e livelli di IgE oltre le 100 IU/mL (P = 0,03).
versity of Wisconsin-Madison, Alta eosinofilia ed alti livelli IgE dimostrarono aver la miglior correladison
zione con la sensibilizzazione agli aeroallergeni. Dall’alta prevalenza di
sensibilizzazione agli aeroallergeni in questa coorte ad alto rischio,
ional Jewish Medical
dicono gli studiosi di Tucson, si può inferire che tali allergeni ambienResearch Center,
tali abbiano un ruolo importante nel precoce determinarsi dell’asma.
ver,
A
Risultò pure dallo studio che la presenza nel soggetto di una dermatite
atopica è più predittivo di una sensibilizzazione che non la positività
rispondenza:
dell’anamnesi familiare.
sa W. Guilbert, MD
La coorte arruolata nello studio PEAK, concludono gli autori,
1 N Campbell Ave,
ision of Pediatric Pulmunary sembra appropriata per testare l’ipotesi che il precoce intervento dello
dicine,
steroide inalatorio su questi precoci sibilanti sia in grado di ritardare,
ona Respiratory Center,
o magari di prevenire la marcia allergica che va dallo stadio precoce
versity of Arizona,
della sensibilizzazione al determinarsi di veri episodi asmatici.
Box 245073,
son, AZ 85724
ail:
[email protected]
ribuzione della sensibilizza e allergica (test cutanei o
P FEIA) nella coorte PEAK
Sensitization by Allergen Class
Division of Allergy and Clinical
Immunology
Department of Pediatrics
Division of Pneumology
and Critical Care Medicine
Department of Statistics
and
Bloomber School of Medicine,
at Johns Hopkins University
Corrispondenza:
N. Franklin Adkinson, MD,
JHAAC, Rm 2A.62,
5501 Hopkins Bayview Circle,
Baltimore, MD 21224,
USA
L’asma infantile, come si sa, può avere tutta una gamma di esiti
nell’età adulta: dalla completa remissione alla persistenza o ricompars
con manifestazioni di varia importanza. Lo scopo di questo studio era
di identificare i dati clinici e biologici dell’asma infantile aventi valor
pronostico.
Lo studio si è basato sulla rivalutazione a distanza, quando i soggetti avevano dai 17 ai 30 anni, di un gruppo di bambini con asma
infantile esaminati fra i 5 e i 12 anni. Dei 121 soggetti facenti parte
dello studio di partenza, 85 furono quelli rivisti da giovani adulti e tut
avevano avuto dell’asma da moderato a grave da piccoli.
I dati sono questi. Tredici (15,3%) degli 85 giovani adulti erano in
completa remissione. Altri 19 (22,4%) avevano asma intermittente. G
altri 52 avevano asma persistente che nel 14,1% dei casi poteva classi
ficarsi mite; nel 29,4% moderato e nel 18,8% grave. La differenza fra
soggetti in remissione e quelli in asma persistente fu che i primi aveva
no avuto da bambini un livello IgE sieriche e un numero di cuti-risposte positive agli allergeni esogeni significativamente (P = 0,02) più
basso. I primi inoltre avevano avuto da piccoli delle manifestazioni
asmatiche più miti degli asmatici divenuti poi persistenti; mitezza valu
tata in base ai più bassi punteggi di medicazione quotidiana e dal min
uso di corticosteroidi inalatori (P = 0,005 e 0,008, rispettivamente).
Una curiosità: i soggetti con asma più mite avevano tendenza ad
essere più alti, forse come risultato di una minor riduzione steroidodipendente dello growth spur puberale.
È dunque il grado di atopia e il grado di severità dell’asma infanti
che determinano la prognosi dell’asma che ci sarà nell’età adulta. I gi
chi, dicono gli autori, sono già chiusi all’epoca in cui la malattia del
bambino richiede trattamento. A parer loro, pertanto, “ogni tentativo d
alterare la prognosi dell’asma infantile ha delle possibilità soltanto se
diretto alle primissime fasi della malattia”.
Food 7%
Neither 39%
Both 26%
È perché la medicina è progredita così lentamente nei millenni
che i malati vengono chiamati pazienti.
Philippe Geluck, deputato francese contemporaneo
Aero-Allergen 28%
– Skin test = 96
(40%)
rambi gli studi sono stati
nsorizzati da:
na Pharma AG
no stati effettuati,
ettivamente al:
artment of Thoracic
dicine, National Hearth
ung Institute,
erial College, Londra
al:
onto Western Hospital,
versity Health Network,
onto
ed Research Int.,
sissauga
mary Care Lung Clinic,
onto,
ltre Istituzioni mediche
adesi
rispondenza:
Fan Chang, MD, DSc
ional Heart & Lung Institute,
ehouse St,
don SW3 6LY,
ted Kingdom
rispondenza:
neth R. Chapman, MD
Bathurst St.
e 4-D011 ECW
onto, Ontario
ada M5T 258
entrambe le dosi. Va da sé che la dose
di 640 µg è stata usata in sperimentazione per testare i limiti di sicurezza
della molecola; nella clinica la dose ra
comandata sarà quella inferiore. Non s
sono verificati casi di candidiasi, nepp
re con la dose “alta”.
119-120/2005
Ciclesonide, un nuovo steroide inalatorio
Leung S.Y., Eynott P., Nath P., Chung K.F
Effects of ciclesonide and fluticasone propionate
on allergen-induced airway inflammation and remodeling
features
Cambiamenti del FEV1 negli asmatici stabili dopo il passaggio a ciclesonide in d
differenti dosi oppure al placebo. Stabile il FEV1 con entrambe le dosi di cicleson
e netto declino col placebo (* P =0,0011).
Da Chapman K.R. et al
Chapman K.R., Patel P., D’Urzo A.D. et al
Maintenance of asthma control by once-day inhaled
ciclesonide in adults with persistent asthma
Allergy 2005; 60: 330-337.
È generalmente accettato che l’uso degli steroidi inalatori, ICS, sia,
con pause o meno, la base del trattamento dell’asma. È anche scontato
che, non mancando gli effetti secondari, di questa medicazione si debba
usare la dose minima efficace. Il ciclesonide è un nuovo steroide non
alogenato che avrebbe dei vantaggi su quelli finora usati: è convertito
dalle esterasi della mucosa respiratoria in un metabolita attivo che ha
un’elevata affinità con i recettori dei glucocorticoidi, ha una bassa biodisponibilità orale ed un rapido metabolismo epatico. Tutte qualità che
ne ridurrebbero l’attitudine a indurre degli effetti steroidei.
Il primo di questi lavori è stato fatto sull’animale (ratto di
Norvegia) prima sensibilizzato all’ovoalbumina e poi espostovi in
modo da indurre un modello di malattia asmatica cronica. Ci limitiamo a riferire i risultati essenziali: il ciclesonide si è dimostrato un
potente inibitore dell’infiammazione allergica cronica, dei fenomeni
di remodeling e dell’iperattività bronchiale, BHR, non avendo peraltro effetti sul peso corporeo e sull’asse ipofisi-surrene. Il confronto
col fluticasone ha dimostrato che il vantaggio del ciclesonide è rappresentato dal fatto che quest’ultimo ha un più evidente effetto sul
parametro BHR.
Il secondo lavoro è una sperimentazione controllata sull’asmatico
adulto con la quale, dopo un periodo di base durante il quale i 329
pazienti continuavano a prendere gli ICS che prendevano prima,
furono randomizzati a ricevere o il ciclesonide 160 µg o 640 µg
oppure un placebo, il tutto per la durata di 12 settimane. Durante le
quali l’efficacia fu monitorata con gli usuali metodi : sintomatologia,
ricorso all’aiuto sintomatico, misurazione del PEF e del FEV1 mattina e sera e probabilità di completare il periodo con giudizio di eff i c acia positivo.
La conclusione è stata che l’uso del ciclesonide si è dimostrato
parimenti efficace rispetto al placebo sia alla dose di 160 mg che di
640 µg con alto livello di significatività dei vari parametri di controllo. Rilevante il fatto che non ci sono state differenze né di efficacia
né di sicurezza fra le due dosi impiegate ed in particolare i livelli sierici ed urinari (24 ore) del cortisolo sono rimasti invariati con
121/2005
Nell’asma grave i fibroblasti sono “sintetizzanti”
Division of Pulmonary Sciences
and Critical Care Medicine,
National Jewish Medical &
Research Center, Denver
Colorado State University,
Ft Collins
Duke University Medical Center,
Durham
Corrispondenza:
Christina C. Lewis, PhD,
University of Califormia,
Lung Biology Center, Box 2922,
San Francisco, CA 94143-2922,
USA
Lewis C.C, Chu H.W., Westcott J.Y., et al
Airway fibroblasts exhibit a synthetic phenotype in severe asth
ma
Vi sono in questo studio delle importanti evidenze a suffragare l’ipotesi c
l’asmatico grave lo sia perché ha uno speciale fibroblasto nella mucosa che
sintetizza più collagene e questo spiegherebbe perché questo tipo di asmatic
vada più rapidamente e gravemente incontro al fenomeno del remodeling.
La causa di tutto, dicono gli studiosi USA, è il platelet-derived growth
factor o PDGF. Nella sua isoforma PDGF-BB stimola i fibroblasti dell’asmatico ad andare incontro ad un’esaltata espressione di procollageno I.
Questo particolare fenotipo di fibroblasto, essi ritengono, si caratterizzere
be per una sovraespressione dello specifico recettore, il PDGF-β che sareb
be dunque il marker del sottotipo “grave” della malattia asmatica. Siamo
ancora nel campo delle ipotesi; tuttavia gli studiosi descrivono una signifi
cativa relazione inversa fra quantità di espressione del collageno dopo esp
sizione al PDGF-BB e l’andamento della funzione polmonare nell’asma
grave. In altri termini: elevata produzione di collageno = peggioramento
degli indici clinici e spirometrici.
Nella visuale di questi ricercatori i fibroblasti situati nel con
testo della mucosa asmatica, caratterizzata, come si sa, da uno
stato infiammatorio cronico e da alti livelli di citochine, andrebbero incontro, rispetto a quelli che abitano nella mucosa del por
tatore di asma mite o del soggetto normale, ad alterazioni del lo
fenotipo e di conseguenza della loro risposta biologica che si tra
ducono negli aspetti clinicamente gravi della malattia e nella più
intensa e rapida attività produttiva che prelude al remodeling.
Espressione basale di procollageno I dai fibroblasti della mucosa delle
vie respiratorie nei tre gruppi di studio per i soggetti normali, i portato
di asma mite-moderata e, rispettivamente, grave. Barre orizzontali
corrispondenti alle medie
VARIE DI CLINICA:
Le Orticarie e l’Eczema Atopico
mentre l’altro 50% resta nel vecchio limbo dell’orticaria idiopatica. In
entrambi i sottogruppi si può osservare un angioedema concomitante.
Nel sottogruppo autoimmune vi è un’associazione con gli anticorp
anti-tiroide e l’orticaria è sostenuta da un anticorpo IgG o verso la sub
unità α del recettore per le IgE, e questo è il caso del 35-40% dei sog
getti, oppure da un anticorpo, sempre IgG, per le IgE stesse (il 5-10%
dei soggetti). L’attivazione del complemento aumenta la liberazione d
istamina mediante l’emissione di C5a. Le sottoclassi IgG dimostrate
patogeniche sono IgG1, IgG3 e, in minor grado, IgG4, ma non IgG2.
L’istologia dei due sottotipi di orticaria è quella di un infiltrato pe
vascolare non necrotizzante di linfociti CD4+ in cui sono commisti i
sottotipi Th1 e Th2; si osservano pure monociti, neutrofili, eosinofili
basofili, tutte cellule reclutate attraverso una reazione del fattore C5a
con citochine cellulo-attrattive, chemiochine e molecole di adesione.
Venendo alla terapia, al paziente con manifestazioni gravi, se non
bastano gli antiistaminici non sedativi, bisognerà dare l’idrossizina o
difenidramina, eventualmente associate ad un antagonista H2 e/o ad u
anti-leucotrieni. Ma nel paziente resistente a questa terapia di base è i
caso di proporre l’aggiunta del corticosteroide, magari in regime di
giorni alterni, oppure la ciclosporina. Questa ultima si può dimostrare
assai utile e in grado di ottenere una riduzione del dosaggio steroideo
particolarmente benvenuta quando l’uso dello steroide abbia delle con
troindicazioni. Se questo è il caso, se cioè si dovrà usare la ciclospori
sul lungo termine, ci faremo un dovere di controllare strettamente nel
tempo i parametri pressione arteriosa, azotemia, creatininemia, urine.
L’orticaria cronica autoimmune e “idiopatica”, la sua terapia
classica e quelle coll’ormone TSH e gli antileucotrieni.
Le varie e singolari associazioni dell’orticaria
nell’ambito della patologia autoimmune.
La dermatite atopica: dal caso clinico al problema generale
e alla terapia.
ispondenza:
n P. Kaplan,
Medical University
outh Carolina,
artment of Medicine,
sion of Pulmonary and
ical Care Medicine,
rgy and Clinical
unology,
e 812-CSB
onathan Lucas St.
rleston,
92425,
122/2005
Patogenesi e cura dell’orticaria cronica
Kaplan A.P.
Chronic urticaria: pathogenesis and treatment
Sono dieci pagine di rassegna che copre 59 voci bibliografiche,
quelle che contano, sull’argomento orticaria cronica.
Una volta, dice il prof. Kaplan (uno che, come Grattan, Greaves,
Ferrer e pochi altri, ha dedicato un’attenzione specialissima a questo
spinoso problema), non ne sapevamo nulla e etichettavamo tutti gli
orticariosi come portatori di forma idiopatica cronica. Oggi li possiamo
dividere in due gruppi quasi uguali: un 50% ha un’orticaria autoimmune,
tivazione del mastocito
uta al legame col recettore
a cui segue attivazione
complemento ed emissione
5a.
Kaplan A.
C3
123/2005
Effetto positivo del TSH nell’orticaria “idiopatica”
C3b
C4 + C2
C4b2a
C1
Activated C1
C4b2a3b
C5
C5a
Antigen-Antibody (IgG)
Complex
Anti-FcεRI IgG
C5a Receptor
Unità di Endocrinologia,
ASL Napoli 3,
Unità di Allergologia
Ospedaliera,
ASL Napoli 3,
Napoli
C5a
Cell Activation
Mediator Release
Histamine
Leukotrienes
Cytokines
Chemokines
Corrispondenza:
dr. G. Iorio,
Unità di Allergologia
Ospedaliera
Napoli
Aversano M., Caiazzo P., Iorio G. et al
Improvement of chronic idiopathic urticaria with L-thyroxine:
a new TSH role in immune response?
Allergy 2005; 60: 489-493.
Gli studiosi italiani sono partiti dal concetto dell’ipofisi come gran
de regolatore dell’asse neuro-immuno-endocrino, ruolo che essa eserc
ta attraverso la produzione di vari ormoni trofici tra i quali quello stimolante la tiroide, TSH. Essi hanno considerato anche la nozione,
sostenuta da vari lavori, dell’esistenza di un’associazione fra orticaria
cronica cosiddetta idiopatica e tiroidite autoimmune, AT, con una mag
gior prevalenza di anticorpi anti-tiroide nei soggetti orticariosi.
Si sono chiesti se una terapia ormonale, capace di agire soppressivamente sul TSH, potesse avere una sua plausibilità in queste forme.
Per sostanziare l’ipotesi hanno usato il banco di prova di 20 pazienti
portatrici di orticaria cronica cosiddetta idiopatica ed insieme di tiroid
te autoimmune, AT, attestata da livelli di anticorpi anti-tiroglobulina o
artimento di Medicina
ica e delle Patologie
rgenti,
versità di Palermo
ica e Medicina
imentale,
versità di Verona
ispondenza:
Gabriele Di Lorenzo,
ica e delle Patologie
rgenti,
versità di Palermo,
del Vespro, 141,
27 Palermo
anti-tiroperossidasi superiori alle 250 IU/ml da più di 6 mesi. Hanno
trattato queste pazienti con dosi crescenti di L-tirossina fino a raggiungere la soppressione del livello TSH, ciò che venne ottenuto mediamente nel giro di quattro settimane, mentre venivano monitorati lungo
il decorso della cura i livelli di T3 e T4 liberi, di TSH e degli anticorpi
appena sopra indicati, oltre che le IgE totali. Sono stati seguiti anche i
dati relativi al reuma-test ed alla velocità di eritrosedimentazione.
Il risultato più appariscente è stata la scomparsa dell’orticaria entro
12 settimane dall’inizio della cura in 16 delle 20 pazienti trattate. Dato
notevole anche la netta riduzione degli anticorpi anti-HTG e anti-TPO
di cui sopra in 14 su 20 pazienti. Inoltre in due pazienti di questo gruppo che avevano anche un’artrite reumatoide clinica nonché in altre due,
portatrici di allergie polliniche, si è assistito all’intensa riduzione del
reuma-test e, rispettivamente, al completo azzeramento dei livelli IgE.
Gli autori considerano interessanti questi dati che dimostrano come
la sola terapia ormonale sia in grado di inibire la sintomatologia orticariosa associata alla tiroidite autoimmune, ma non soltanto; essa inibisce
altresì le risposte infiammatorie alle altre malattie, autoimmuni ed
allergiche, eventualmente coesistenti. Essi notano giustamente quanto a
tutt’oggi siano poco noti i meccanismi di queste associazioni e auspicano ulteriori studi volti a meglio comprendere il ruolo sulla risposta
immune del TSH e dei altri vari ormoni indotti o gestiti dall’asse SNCipotalamo-ipofisi.
124-125/2005
Utili gli anti-leucotrieni nell’orticaria cronica?
rata l’effetto della loratadina, del montelukast, di entrambi i preparati
di nessuno dei due. Va detto che dalla studio sono stati esclusi quegli
orticariosi con causa identificabile dell’orticaria: per esempio gli affet
da orticaria allergica o da causa fisica. Esclusi furono pure quelli con
positività al test autologo e quelli con risposta positiva al challenge
all’aspirina od altri FANS. Insomma la popolazione ammessa al trial
era composta di soli orticariosi cosiddetti idiopatici.
I risultati. La desloratadina appare il trattamento più efficace: tutti
gli 80 soggetti in desloratadina hanno terminato il trial (sei settimane
dopo il periodo di run-in). Non è risultato un beneficio supplementare
dall’aggiunta del montelukast alla desloratadina. La terapia col solo
montelukast risultò, è vero, più efficace che quella col solo placebo,
ma il montelukast risultò meno efficace della loratadina e forse non p
nulla 27 dei 40 soggetti in solo montelukast abbandonarono la cura
prima che finissero le sei settimane. Ciò che fecero anche 35 dei 40
soggetti in cura col solo placebo.
Dipartimento di Clinica Medica,
Immunologia e Malattie Infettive,
Sezione di Allergologia e
Immunologia Clinica,
Università di Bari
Corrispondenza:
Dr. Eustachio Nettis,
Cattedra di Allergologia e
Immunologia Clinica,
Padiglione Chini Policlinico,
Piazza Giulio Cesare,
70124 Bari
Il secondo studio appare a prima vista identico al primo come sch
ma metodologico. In realtà ne differisce in quanto anche questi autori
hanno escluso i portatori di orticaria allergica, fisica, medicamentosa
da ogni altra causa nota, ma non quelli portatori di un test autologo
positivo. È questa una differenza rilevante?
Gli 81 pazienti rimasti nel trial dopo la selezione di cui sopra son
stati randomizzati per ricevere una volta al giorno: a) 5 mg di deslora
tadina + placebo; b) desloratadina + 10 mg di montelukast;
c) solo placebo.
Di Lorenzo C., Pacor M.L., Mansueto P. et al
Randomized placebo-controlled trial comparing
desloratadine and montelukast in combined therapy
for chronic idiopatic urticaria
Nettis E., Colanardi M.C., Paradiso M.T., Ferrannini A.
Desloratadine in combination with montelukast
in the treatment of chronic urticaria: a randomized,
double-blind, placebo-controlled study
Clin. Exp. Allergy 204; 34: 1401-1407.
La proposta del montelukast o altro anti-leucotrieni come terapia
aggiuntiva nell’orticaria cronica che resiste all’uso dell’antiistaminico
non sedativo l’abbiamo appena letta nella rassegna che precede.
L’utilità di questa indicazione, peraltro, è da qualcuno messa in dubbio
e l’esito di questi due lavori non decide la questione.
Il primo dei due articoli riferisce sui risultati di una ricerca controllata che ha studiato su 160 pazienti portatori di orticaria cronica mode-
Punteggio sintomatico
complessivo, rispetto alla base,
alla 4a, 7a e 8a settimana
di follow up.
Da Nettis E. et al
La popolazione su cui basare le valutazioni era ridotta a 76 unità
alla fine delle sei settimane (anche qui) di durata del trial.
I risultati: l’associazione di desloratadina e montelukast si è dimostrata significativamente più efficace (P < 0,05) sulla sintomatologia
(prurito, pomfi, ritorni di episodi) e sulla qualità di vita rispetto all’us
della sola desloratadina.
ulatorio di Allergologia,
ica S. Carlo
Ospedale, 21
37 Paderno Dugnano,
ma Divisione di Medicina
rna,
CS Ospedale Maggiore
clinico,
versità di Milano
Center of Evidence-Based
matology,
en’s Medical Center,
versity of Nottingham
ispondenza:
. Hywel C. Williams, Ph.D.
Center of Evidence-Based
matology,
en’s Medical Center,
versity of Nottingham,
ingham NG7 2UH,
126/2005
Orticaria autoimmune, diabete I e morbo di Graves
e-mail:
hywel.williams@
nottingham.ac.uk
Asero R., Orsatti A., Tedeschi A., Lorini M.
Autoimmune chronic urticaria associates with type I diabetes
and Graves’ disease
Questo gruppo di ricerca ha uno speciale interesse per la patologia
autoimmune e ancora di recente ha riferito su alcuni casi di orticaria
cronica autoimmune, ormai, come abbiamo letto, un’entità clinica ben
definita, in compresenza di autoimmunità tiroidea nonché di fenomeni
di Raynaud e di anticorpi anti-centromero (JACI 2003; 111:1129-30).
Con la presente Letter to the Editor descrivono un caso ancora più singolare e raro: quello di una donna 33enne che è portatrice di diabete
mellito di tipo I, di malattia di Graves e, più di recente, anche di orticaria cronica con intensa positività del test cutaneo al siero autologo.
Il lato interessante è costituito dall’avere la paziente positività intensa
al test di radioimmunoprecipitazione agli anticorpi anti-insulina; un’altrettanto intensa positività per gli autoanticorpi alla decarbossilasi acido
glutammica, GAD, e positività pure nei confronti dell’ormone stimolante la tiroide, TSH. La paziente risponde dunque specificamente ad
almeno quattro fattori: FcεRI, insulina, GAD e TSH.
È noto da tempo che la gran parte dei disturbi autoimmuni è governata da fattori genetici e che spesso è stata constatata un’associazione
con antigeni del sistema MCH, per lo più di II classe. Per l’orticaria
cronica, in particolare, Greaves ha trovato una frequente associazione
col fattore HLA-DR4 che è pure associato alla malattia di Graves.
Il prof. H. C. Williams, che lavora alla Dermatologia del Queen’s
Medical Center di Nottingham, in Inghilterra, nelle 11 pagine che il
giornale gli ha concesso tratta tutta la materia: i criteri diagnostici e la
diagnosi differenziale, le cause e soprattutto le varie strategie terapeut
che. Si tratta di una completa e minuziosa rassegna arricchita da 68
voci bibliografiche che parte, naturalmente, dai corticosteroidi topici,
con i loro pro ed i loro contro. I pro sono notevoli: assai spesso il
paziente in fase acuta reagisce positivamente alla cura e in pochi giorn
raggiunge una situazione di accettabile qualità. I contro senza dubbio
esistono: quello dell’assottigliamento della pelle anzitutto, che peraltr
dice l’a., è rischio meno grave di quanto sia stato rappresentato, speci
se si usano preparazioni di ridotta potenza e avendo l’avvertenza di
intervallare le applicazioni; precauzioni che valgono anche nei confro
ti dell’altro rischio importante: quello della soppressione dell’asse
ipofisi-surrene.
Williams dedica un altro capitolo agli inibitori della calcineurina,
tacrolimus e pimecrolimus, sui quali sono già disponibili degli studi
della durata di 5 anni. Altrettanto potenti degli steroidi (si può calcola
che il tacrolimus allo 0,1 per cento possa confrontarsi con le preparazioni steroidee “forti”) non causano assottigliamento della cure né, è
chiaro, i fenomeni ormono-soppressivi degli steroidi. Sarebbero uno
strumento perfetto se non ci fosse il caveat della FDA del marzo 2005
sul loro possibile effetto cancerogeno. In attesa di approfondimento,
vanno pertanto usati come cura di seconda linea.
Raccomandabili sempre gli emollienti, che se non hanno un’azion
I siti Internet per le
informazioni ai pazienti
e ai curanti sulla dermatite
atopica
Web sites with information about Eczema
Evidence-based resources
127/2005
Dermatite atopica; dal caso clinico
alla visione generale e alla terapia
Williams H.C.
Atopic dermatitis
N. Engl. J. Med. 2005; 352: 2314-2324
Questo articolo sulla dermatite atopica, scritto da un maestro di
vecchia scuola (vecchia nel senso positivo del termine) non dovrebbe
sfuggire a nessuno che nella sua pratica incontri quest’affezione, tanto
comune quanto capace a volte di mettere a dura prova la capacità, la
pazienza e l’amor proprio del terapeuta.
Si parte da un caso tipico: una bambina di 10 anni il cui prurito
ultimamente si è fatto forte e continuo sì da rendere difficile il sonno.
La madre è stanca ed ansiosa; le hanno detto di non usare gli steroidi
topici perché “rovinano la pelle”, ma non sa che cosa fare. Come
affrontare il caso?
http://www.nccha.og/execsumm/summ437.htm
National Health Service, U.K., Health Technology Assessment systematic review
http://libraries.nelh.nhs.uk/skin/default.asp
Skin Condition Specialist Library, National Electronic Library for Health, U.K.
http://www.nottingham.ac.uk/dermatology/eczema/index.html
Online diagnostic criteria manual
Information for patients
http://www.aad.og/public/publications/pamphlets/eczemaatopicdermatitis.htm
American Academy of Dermatology
http://www.bad.org.uk/patients/disease/atopic/
British Association of Dermatologists
http://www.dermnetnz.org/dermatitis/treatment.html
DermNet NZ (New Zealand)
Support groups for patients
United States:
http://www.nationaleczema.org
Canada:
http://www.eczemahelp.ca/internal.htm
United Kingdom:
http://www.eczema.org
Australia:
http://www.eczema.org.au
à Operativa di Allergologia
mmunologia Clinica,
L TA1,
edale della SS. Annunziata,
nto
ispondenza:
Fulvio Mastrandrea,
à Operativa di Allergologia
mmunologia Clinica,
L TA1,
edale della SS. Annunziata,
Bruno
00 Taranto
diretta (antiinfiammatoria) migliorano peraltro lo stato della pelle nell’apparenza e nella sostanza e promuovono l’effetto steroideo.
Farmaci ausiliari possono essere gli antiistaminici, gli antibiotici, i
raggi ultravioletti, mentre gli immunosoppressori per via sistemica, dal
cortisone alla ciclosporina ed altri, possono diventare un’opzione accettabile quando la forma dell’adulto sia particolarmente resistente ai
rimedi classici.
E cosa farebbe il prof. Williams per la bambina del caso proposto?
Egli prescriverebbe una terapia cortisonica locale di 10 giorni da
riprendere a distanza per cicli di pochi giorni e poi soltanto di 2 giorni
(a week-end therapy). Consiglierebbe un largo uso di emollienti.
Non si priverebbe del tacrolimus allo 0,03%, due e più tardi una volta
al giorno per la dermatite facciale; ciò in alternativa alla pomata
steroidea.
128/2005
Patogenesi della DA e potenzialità di terapia
specifica
Mastrandrea F.
The potential role of allergen-specific sublingual
immunotherapy in atopic dermatitis
Am. J. Clin. Dermatol. 2004; 5 (5): 1-14.
Segnaliamo questa minuziosa review, fondata sull’esame di 156
voci bibliografiche, sulla complessa patogenesi della dermatite atopica.
Soltanto ultimamente la rete di eventi cellulo-umorali soggiacenti a
questa comune e spesso invalidante affezione comincia a delinearsi con
una certa chiarezza, dice Fulvio Mastrandrea, così aprendo quelle
prospettive di terapia specifica che ad oggi erano negate dalla povertà
di sperimentazioni in proposito, a sua volta figlia del fatto che finora le
linee guida sull’ITS avevano escluso la plausibilità della sua indicazione sulla DA. L’a. ritiene che l’elevato profilo di sicurezza della SLIT
potrebbe essere una buona base di partenza per l’apertura di un programma di ricerche volte a definire le possibilità di un trattamento
patogenetico della DA.
LIBRI
RICEVUTI
Mast Cells in Allergic Diseases
Hirohisa Saito e Yoshimichi Okajama,
Editors
S. KARGER AG, 2005
P.O. Box, CH-4009, Basilea, Svizzera.
Volume rilegato, facente parte della serie
Karger Chemical Immunology and Allergy col n. 87.
Pagine XIV + 218, con 38 figure di cui 10 a colori.
Prefazione di Hiroshisa Saito, Tokio
I mastociti
o mast-cells
furono così
chiamati da
Paul Ehrlich
nel 1878,
quando lo
scienziato le
descrisse per
la prima volta,
perché egli
credette che
i granuli che
scorgeva nel
suo interno
fossero di
natura nutritiva. Mastociti o cellule-mammella,
dal greco mastòs.
Dovettero passare parecchi anni perché si
cominciasse ad intravvederne, non prima dell’inizio degli anni 60 dello scorso secolo, il loro
ruolo reale di “motori” della reazione allergica
a livello delle mucose e della cute e ci fa piacere ricordare qui l’illuminante articolo di
Gastone Salvato del 1961 (Int. Arch. Allergy,
18, 348). Fu poi con la scoperta delle IgE e
della loro stretta associazione con i recettori
della membrana mastocitaria che venne finalmente compreso il ruolo fondamentale di questo tipo cellulare nello scatenare la reazione
allergica e, come conseguenza, l’infiammazione allergica locale attraverso il reclutamento di
altri tipi cellulari fra i quali, fondamentali, gli
eosinofili. Si credette all’inizio che il ruolo dei
mastociti fosse rilevante soltanto per la risposta
asmatica precoce, visto che i costicosteroidi
inalatori combattevano efficacemente l’infiltra
zione eosinoflilica, ma erano senza effetto sul
degranulazione mastocitaria. Con i progressi
della ricerca, si è compreso il ruolo più complesso di queste cellule che intervengono nell’immunità innata, nell’infiammazione toutcourt, nell’angiogenesi e nei processi di remodeling tessutale. Ciò attraverso la produzione
di una gamma di mediatori (e questo è noto a
tutti), ma anche di altri fattori come chemioch
ne, citochine ed enzimi, ciascuno con un suo
specifico ruolo cellulo-attivo.
Il libro si compone di 15 capitoli messi a
punto da un gruppo di 30 autori, entro i quali
giapponesi costituiscono una frazione rilevant
ma notevoli sono anche gli apporti di Scuole
USA, inglesi e svedesi. Particolarmente attratt
vi per il pratico sono titoli come “I mediatori
mastocitari nel remodeling delle vie aeree”, o
“Ruolo dei mastociti nelle malattie allergiche
respiratorie e nella rinosinusite cronica” oppur
ancora “Ruolo potenziale del fattore cellulostaminale nel controllo dell’asma da parte dei
corticosteroidi”. Peraltro, tutto si tiene, ed il
libro nel suo complesso risulta di elevato interesse per chiunque sia portato ad approfondire
i meccanismi basali delle allergopatie e delle
patologie a loro affini, come per esempio la
bronchite eosinofila.
Paediatric Pulmonary Function
Testing
Jürg Hammer e Ernst Eber, Eds
S. KARGER AG, 2005
P.O. Box, CH-4009, Basilea, Svizzera, www.karger.com
Volume rilegato di pagg. X + 288, con 80 figg in b/n,
27 a colori e 41 tavole.
Presentazione di C.T. Bollinger, redattore della collana,
e prefazione degli Autori.
Prezzo: fr. sv. 168 - € 154,00 - $ 152,75
Allergologia per il Pediatra
Silvio Pizzutelli
EDITEAM s.a.s. Gruppo Editoriale, 2003
via Gennari, 81 - 44042 Cento (FE)
Rilegato, pagg. XIII + 687, con numerose illustrazioni b/
presentazione di Franco Panizon, Trieste.
Prezzo: € 85,00
26-29 aprile 2006
CONGRESSI
Società Italiana di Allergologia
e Immunologia Clinica
Torino, Italia
Segreteria: JCG, via Quagliariello, 35/E - 80131 Napoli
[email protected]
11-12 novembre 2005
Highlights on Allergy
Genova, Italia
Segreteria: IDEA Congress, via della Farnesina, 224
00194 Roma - e-mail: [email protected]
16-18 novembre 2005
DAM 8 - 2005, Corso Pratico
di Allergologia Clinica per Medici
e Infermieri Professionali
Milano, Italia
Segreteria: IDEA Congress, via della Farnesina, 224
20-21 gennaio 2006
Paediatric Allergy from Bench to Bedside,
Melloni Pediatria in cooperation with ACAAI
Hotel Executive, Milano, Italia
Segreteria: MCA Events, Milano - e-mail: [email protected]
3-7 marzo 2006
American Academy of Allergy, Asthma &
Immunology (AAAAI) - 62nd Annual Meeting
Miami Beach, FL, USA
web: www.aaaai.org
5-8 aprile 2006
Società Italiana di Allergologia
e Immunologia Clinica Pediatrica
Reggio Calabria, Palazzo T. Campanella, Italia
Segreteria: Idea Congressi - via della Farnesina, 224
10-14 giugno 2006
XV Congresso dell’European Academy of
Allergy & Clinical Immunology, EAACI
Vienna, Austria
Segreteria: University of Vienna, Division of
Immunopathology, Waehringer Gürtel 1820,
A-1090 Vienna, Austria - Tel. +43 1 404005113
15-18 luglio 2006
XVIII World Congress of Asthma
Beaulieu, Losanna, Svizzera
web: www.worldasthma2006.ch
6-9 settembre 2006
16th European Congress of Immunology
Parigi, Francia
Segreteria: E.C.I. 2006 - Colloquium, 12 rue de la Croix
Faubin - 75011 Paris, France, Tel. +33 1 4464-1515
Fax +33 1 4464-1516 - e-mail: [email protected]
web: www.eci-paris2006.com
10-15 novembre 2006
American College of Allergy, Asthma and
Immunology (ACAAI) - Annual Convention
Philadelphia, PA, USA
web: www.acaai.org
29 novembre - 3 dicembre 2006
5th International Congress
on Autoimmunity
Sorrento, Italia
12-14 aprile 2006
Segreteria: 5th International Congress on Autoimmunity
17, rue du Cendrier - P.O.Box 1726 CH-1211 - Ginevra,
Svizzera - web: www.kenes.com/autoim2006
1er Congrés Français d’Allergologie
23-27 febbraio 2007
Paris, Porte Maillot, Palais des Congrès, France
Segreteria: Agence Margaux Orange - 20, rue du Mail,
75002 Paris - web: www.margauxorange.com
American Academy of Allergy, Asthma &
Immunology (AAAAI) - 63rd Annual Meeting
San Diego, CA, USA
web: www.aaaai.org

15/2005 - Allegria Allergia

Transcript

Documenti analoghi

supplemento di vitamina

dr.ssa annalisa santucci

SIAIP - Choosing Wisely Italy

annuncio scelto

143-145 Edit marzo_Edit aprile

Pdf

Dermatite: Malattia della pelle. A causa del lavoro possono

Beta agonisti per l`asma cronica: si o no? la genetica Dell

pdf