L`Imaging nelle malattie neurodegenerative
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L`Imaging nelle malattie neurodegenerative
6 DIAGNOSTICA PER IMMAGINI Medicina Nucleare L’Imaging nelle malattie neurodegenerative IL RUOLO DELLA PET CEREBRALE CON FLUORODESOSSI -GLUCOSIO (FDG) NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER, NELLA COMPROMISSIONE COGNITIVA LIEVE DEMENZA FRONTO-TEMPORALE, (MCI), NELLA E NELLA MALATTIA DI PARKINSON. L e Malattie Neurodegenerative (MN) compren- dono un ampio gruppo di patologie neurologiche, nelle quali si osserva una perdita selettiva e progressiva di specifiche popolazioni di neuroni, la cui eziologia, nella maggior parte dei casi, resta sconosciuta. Nei pazienti affetti, disturbi neurodegenerativi più comuni sono associati a depositi intracellulari o extracellulari di proteine anomale nelle cellule neuronali bersaglio, documentabili solo post mortem. La perdita progressiva della popolazione neuronale colpita determina la presentazione e la storia clinica di ogni MN, la cui diagnosi è ancora in gran parte affidata alla semeiotica neurologica clinica. Tuttavia, in un sempre maggior numero di casi, la diagnosi di MN beneficia di percorsi diagnostici orientati dalla presenza di test di laboratorio, di dosaggi biochimici specifici e, con spazio sempre maggiore, delle metodologie di neuroimmagine morfologico (TC, RM cerebrale) e funzionale (SPET, PET e RM funzionale). In questa breve relazione, si presenta, tra le tecniche di neuroimaging, il ruolo della PET (tomografia da emissione di positroni) nelle patologie neurodegenerative maggiori associate a deficit cognitivo progressivo che evolve in demenza: la malattia di Alzheimer (AD), la demenza fronto temporale (FTD), la demenza con corpi di Lewy (DLB) e la demenza nella malattia di Parkinson (PDD). LA PET CEREBRALE CON FGD ALZHEIMER (AD) E NELLA COMPROMISSIONE COGNITIVA LIEVE (MCI) NELLA MALATTIA DI Oltre 20 anni di applicazione della PET nell’AD hanno dimostrato che il metabolismo del glucosio e il flusso sanguigno cerebrale sono alterati in associazione nella corteccia temporo-parietale e nel giro angolare, spesso simmetricamente. Può anche essere coinvolta la corteccia frontale associativa, di solito durante la progressione di malattia. Le zone più precocemente alterate metabolicamente sono le zone corticali mielinizzate più tardivamente nella maturazione cerebrale, come la corteccia di associazione emisferica, e queste sono anche sedi maggiori di deposito corticale di ß-Amiloide atipica (A-ß) allo studio autoptico. Un interessamento corticale asimmetrico, meno comune, corrisponde a deficit cognitivi maggiori se è colpito l’emisfero dominante, con compromissione precoce del linguaggio, della capacità visuo-spaziale e dell’orientamento. A differenza di altri tipi di demenza, nella AD il metabolismo del glucosio è di solito ben conservato nei gangli della base, nella corteccia motoria primaria, nella corteccia visiva primaria e nel cervelletto. Questo andamento riflette in generale i sintomi clinici della AD, con progressiva compromissione della memoria (temporale mesiale) e del pensiero associativo (temporale laterale), della elaborazione e pianificazione delle azioni (corteccia associativa posteriore), ma con conservazione metabolica della corteccia motoria principale e della funzione sensoriale primaria. Confronti “voxel-based” di singoli pazienti con casistiche normali di riferimento hanno dimostrato che il giro cingolato posteriore e il precuneo sono zone ipometaboliche anche in una fase precoce di malattia (Figura 1). Questo pattern non è spesso direttamente evidente dalla semplice ispezione della FDG-PET, in quanto il metabolismo in tali zone è al di sopra della media corticale nel cervello normale. La sensibilità della PET per l’AD conclamata è del 96% in casistiche con riscontro autoptico di A-ß corticale. La specificità della PET con FDG è del 93% nella discriminazione tra soggetti normali e pazienti con clinica di AD; la accuratezza nella discriminazione tra pazienti con FTD e AD è del 95%, con riscontri autoptici come “gold standard”. Il ridotto metabolismo glucidico corticale documentabile nella AD con FDGPET corrisponde frequentemente ad alterazioni di perfusione corticale che si evidenziano con la SPET cerebrale di perfusione e con la RM funzionale in pazienti con diagnosi clinica di AD; tuttavia studi di confronto più diretto hanno mostrato una maggiore specificità della PET con FDG rispetto a tali metodiche. La riduzione del metabolismo glucidico nella corteccia associativa temporoparietale è nell’ordine del 15-20% nei 3 anni successivi alla diagnosi di AD, progressione che contrasta con l’assenza di ipometabolismo nei soggetti normali. L’asimmetrica compromissione meta- entorinale può essere di difficile valutazione visiva nelle sezioni PET a causa delle piccole dimensioni di tali strutture corticali, del minore assetto metabolico glucidico rispetto alla neocorteccia di associazione emisferica e per l’effetto di volume parziale che si associa ad atrofia della corteccia ippocampale, quadro che si riscontra precocemente e frequentemente sia nell’MCI che nella AD. Nonostante tali limitazioni metodolo- NORMALE GIRO CINGOLATO: NORMALE METABOLISMO M. DI ALZHEIMER CORTECCIA CORTECCIA IPPOCAMPALE : IPOMETABOLISMO GIRO CINGOLATO: IPOMETABOLISMO IPPOCAMPALE : IPOMETABOLISMO bolica corticale alla PET e la maggiore compromissione del linguaggio o visuospaziale tendono a persistere durante la progressione dell’AD con interessamento iniziale dell’emisfero dominante. Moderati aspetti di ipometabolismo glucidico sono stati osservati in fase asintomatica nei soggetti ad alto rischio di AD (familiarità per AD ed presenza di allele ApoE) e questa anomalia è rilevabile anche decenni prima della comparsa clinica di demenza. Diversi studi hanno confermato il potere predittivo dell’ipometabolismo della porzione posteriore del giro cingolato per predire la conversione in AD nei pazienti con deficit mnemonico grave, con sensibilità e specificità oltre l’80% per conversione di AD entro 1 anno. Studi recenti dimostrano la superiorità della FDG-PET rispetto alla ApoE e riportano che un studio FDG-PET normale nell’MCI indica una bassa probabilità di progressione entro 1 anno, anche in presenza di grave deficit di memoria nei test neuropsicologici. Un certo grado di compromissione metabolica glucidica nella corteccia mesiale temporale è stata osservata nei pazienti con deficit mnemonico, ma non limitabile a quelli con diagnosi di MCI o AD. La compromissione metabolica glucidica ippocampale e giche, la PET con FDG è attualmente il miglior marker per definire efficacemente la probabilità evolutiva in AD fino a 3 anni dalla diagnosi iniziale di MCI e confermare la diagnosi di AD nel corso della patologia. LA PET CEREBRALE CON FDG NELLA DEMENZA FRONTOTEMPORALE (FTD), CON CORPI DI LEWY (LBD) E IN MALATTIA DI PARKINSON (PDD) Il gruppo di malattie neurodegenerative che comprende la demenza frontotemporale (FTD) come manifestazione clinica include anche processi neurodegenerativi più focali e con interessamento unilaterale dell’emisfero dominante all’esordio clinico, come la afasia progressiva primaria e la demenza semantica. In tutte queste patologie il metabolismo glucidico cerebrale è gravemente compromesso soprattutto nella corteccia frontale, e maggiormente nella corteccia frontale mesiale. Altre sedi comuni corticali di ipometabolismo sono la corteccia temporale laterale ed insulare. Le alterazioni possono essere molto asimmetriche, con correlazione con i sintomi maggiori di deficit di memoria (temporale mesiale) o afasia progressiva (temporale laterale). La prevalenza di deficit frontale nei test neuropsicologici permette di solito la distinzione dalla AD, anche se ci possono essere sovrapposizioni tra le due patologie come nell’AD con estensione frontale e nella FTD con estesione temporo-parietale. La PET cerebrale con FDG può distinguere correttamente la FTD dalla AD con sensibilità e specificità superiori all’85% ed è un valido strumento per l’inquadramento nosografico di questo eterogeneo gruppo di deficit cognitivi. La demenza con corpi di Lewy (LBD) è clinicamente caratterizzata dalla fluttuazione dei deficit cognitivi, possibile associazione con deficit motori di tipo parkinsoniano, alterazioni della percezione visuo-spaziale e allucinazioni visive ben strutturate. Le allucinazioni sono il correlato probabile di una riduzione del metabolismo glucidico nella corteccia visiva primaria, che è stato descritto con FDG-PET nella LBD, spesso associata a un variabile grado di compromissione delle aree di associazione posteriori come si osserva anche nella AD. Al contrario, l’attività metabolica nella corteccia visiva primaria è di solito ben conservata nella AD, ma in pratica la distinzione può essere difficile in quanto il metabolismo glucidico della zona calcarina è soggetto a notevole variabilità e dipende dalle condizioni di esame (occhi aperti o chiusi). Una via alternativa per differenziare la AD dalla LBD è la valutazione del deficit di sintesi della dopamina (PET con 18F-fluorodopa) o della densità dei trasportatori della dopamina nello striato (SPET cerebrale con 123I FPCIT), deficit di solito assente nella AD, moderatamente presente nella LBD. La distribuzione dei deficit metabolici corticali nella PET con FDG nella LBD è prevalentemente posteriore, includendo le aree associative visuo-spaziali emisferiche occipito-parietali, con risparmio delle zone temporali, soprattutto mesiali. Nel decorso della malattia di Parkinson si osserva un’alta prevalenza di deficit cognitivo, soprattutto nelle fasi intermedie/avanzate di malattia e circa del 40% in tutti pazienti con PD oltre i 8 anni di malattia e più di 65 anni sviluppa un quadro di demenza (PDD). In questi casi la PET cerebrale con FDG coglie aspetti ipometabolici corticali che orientano per il 30-40% dei casi ad una associazione con PDD+AD, nella restante popolazione prevalgono i pattern descritti anche per la LBD di interessamento parieto-occipitale emisferico, tra l’altro rilevabili anche in una porzione dei pazienti PD senza deficit cognitivi. Dott. Riccardo Benti, Dott. Massimo Gasparini, Prof. Paolo Gerundini, Dott.ssa Patrizia Gandolfo* Medicina Nucleare Fondazione IRCCS Ca’ Granda-Ospedale MaggiorePoliclinico, Milano *Medicina Nucleare CDI, Milano