la ricerca biomedica e le terapie innovative nella lotta

LA RICERCA BIOMEDICA E LE TERAPIE INNOVATIVE
NELLA LOTTA CONTRO IL CANCRO
23 Aprile, 2016
Conegliano – Teatro Toniolo
Maurizio Zanetti, M.D.
Professor
University of California, San Diego
[email protected]
I quattro sintomi cardinali
• Rubor (redness)
• Calor (heat)
• Tumor (swelling)
• Dolor (pain)
Cornelius Celsus, De Medicina. 25 A.D.
Cancro
Nome collettivo per diverse condizioni di
malattia caratterizzate da replicazione e crescita
incontrollata di celllule capaci di invadere
altri organi e tessuti
Contributo storico del Veneto alla
comprensione del cancro
• 1713
Bernardino Ramazzini (1633–1714), osservo’ che
le suore non sviluppavano il tumore dell’ utero
ma sviluppavano tumore al seno in alta
frequenza.
Contributo storico del Veneto alla
comprensione del cancro
• 1842
Domenico Antonio Rigoni-Stern conduce la
prima analisi statistica
 Maggior mortalita nelle donne.
 Tumori al seno e utero piu’ frequenti nelle donne.
 L’incidenza del tumore aumenta con l’eta’.
 Persone rimaste celibi sviluppano tumori piu’
frequentemente.
Statistiche in breve: l'incidenza
dei tumori nel mondo
• Il cancro è tra le principali cause di morte in tutto il mondo. Nel 2012,
ci sono stati 14 milioni di nuovi casi e 8,2 milioni di decessi dovuti a
cancro in tutto il mondo.
• Il numero di nuovi casi di cancro salirà a 22 milioni entro i prossimi
due decenni.
• Oltre il 60 % dei nuovi casi di cancro di tutto il mondo si verificano in
Africa, Asia e America centrale e meridionale; Il 70 % dei decessi per
cancro nel mondo si verificano anche in queste regioni.
Fonte: WHO 2016
Fattori di rischio per il cancro
•
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•
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•
•
•
•
•
•
•
•
Età
Alcool
Sostanze carcinogeniche
Infiammazione cronica
Dieta
Ormoni
Immunosoppressione
Agenti infettivi (virus)
Obesità
Radiazioni
Raggi solari
Tabacco
Genetica - DNA - Genoma
1866
1953
1984
1993
Mullins
PCR
Wilkins, Rosalind
Crick, Watson
Struttura chimica
del DNA
Mendel
Genetica & Eredita’
nei piselli
Era
biotecnologica
2000
Venter & Collins
Sequenziamento
del primo genoma
umano
La Struttura Elementare del DNA
BASE AZOTATA
ZUCCHERI
FOSFATI
nucleotide
Ponti
idrogeno
L’Elica del DNA
1953
Spaccato di Cellula di Mammifero
Che cosa è un gene?
Replicazione Cellulare e Mutazioni del DNA
• La replicazione del DNA è essenziale alla divisione cellulare.
Prima di dividersi la cellula copia esattamente il suo genoma.
•
Errori/mutazioni si verificano durante la replicazione del DNA.
•
Questi errori sono riparati rapidamente, ma non sempre.
• Mutazioni in geni che controllano la crescita cellulare portano
a crescita cellulare noncontrollata e formazione tumorale.
 Proto-oncogeni -> oncogeni -> proliferazione
cellulare
 Geni soppressori -> proliferazione cellulare
Come insorge il tumore
• Il cancro è una malattia genetica è che, essa è causata da
mutazioni in geni che controllano il modo in cui la nostra
funzione di cellule, in particolare il modo in cui crescono e si
dividono.
• Mutazioni genetiche cancerogene possono essere ereditarie
o spontanee in risposta a cause ambientali: fumo e tabacco,
radiazioni ultraviolette, alccol.
• La cellula tumorale acquisisce piu’ mutazioni nel DNA delle
cellule normali.
• Le mutazioni non sono statiche. Con la crescita tumorale,
all'interno dello stesso tumore, si accumulano ulteriori
mutazioni.
Nazneen Rahman Nature 505, 302–308, 2014
Current status
High-Throughput Sequencing Facility
The Sequence Explosion
Nature, Feb. 2010
Three Strikes to Cancer.
Vogelstein B, Kinzler KW. N Engl J Med 2015;373:1895-1898.
Lo mutazioni del DNA stanno
rivoluzionando lo studio dei tumori
ma soprattutto il loro trattamento
Come?
Medicina Personalizzata
precision medicine
La Precision Medicine è
un approccio emergente
per la prevenzione e cura
delle malattie, tra le quali
il tumore, che tiene conto
variazione individuale
delle persone per quanto
riguarda i geni,
l'ambiente, e lo stile di
vita.
Nuova Strada Scientifica
per una Medicina Migliore
• Adattare farmaci al make-up genetico dell’ individuo.
• I trattamenti sono adattati all'individuo (“medicina personalizzata')
• La scienza deve convalidare!
individui con profili genetici unici
Farmaci
Class A:
Drugs 1-5
Class B:
Drugs 1-5
Class C:
Drugs 1-5
Class D:
Drugs 1-5
Class E:
Drugs 1-5
Class: A
Genetic (Marker)
Stratification
B
C
D
E
•
Pazienti sono reclutati sulla base delle loro caratteristiche
molecolari indipendentemente dall'organo in cui il tumore origine.
•
I sottotipi molecolari contribuiscono a guidare le decisioni
terapeutiche.
•
I sottotipi molecolari possono essere classificati secondo l’ organo
di origine (sinistra) o sulla base delle loro caratteristiche molecolari
o 'biotipo' (destra).
Biankin et al. Nature 526, 361–370, 2015
Response
Sequist et al Science Trans Med 2011
Immunoterapia
Forme di Immunita’ anti-tumorale a
scopo terapeutico
Passiva
Attiva
Vaccinazione
Anticorpi
Terapie
Cellulari
Antigeni naturali/
Anticopi usati
Cellule “killer” che
sintetici
nel tattamento
riconoscono il
Vettori virali/batterici
del tumore al seno
tumore
Cellule vaccinali
e leucemie
Cellular therapy has several pathways to the patient.
David M. Barrett et al. J Immunol 2015;195:755-761
Copyright © 2015 by The American Association of Immunologists, Inc.
Cellule costruite in Laboratorio:
Praticita’ e Precisione
Terapie CAR-T: Successi e Ostacoli
Solid Tumors
(MUC.1, MUC.16, ROR1, HER-2, Mesothelin,
CEA, PSMA, NY-ESO1)
•
Disappointing results overall
Leukemias/
Lymphomas
•
Ag Specificity
•
Traffic to tumor site
(CD19)
•
Resist multifactorial inhibition in the tumor
• 70-90% CR (ALL)
• ~45 % CR (CLL)
• Safety (severe CRS)
• Survival of T cells
microenvironment
•
Survival
TODAY
December 2013
Genomica
Immunoterapia
Peptidi tumorali derivati ​da prodotti genici
contenenti le mutazioni sono immunogenici
B
• Maggior immunogenicita’
• Minor impatto da parte di
tolleranza immunologica
Finn OJ, NEJM 2008
Zanetti, J. Immunol. 2015
Linfociti T infiltranti il tumore reagiscono
con neoantigeni e terapia cellulare
personalizzata
Rosenberg and Restifo, Science 2015
Cellule T anti-mutazione in un paziente con
colangiocarcinoma metastatico
10 miliardi di cellule T
anti-mutazione
120 miliardi cellule T antimutazione
Tran et al. Science, 2014
Vaccinazione contro antigeni di mutazione
(Melanoma)
MHC prediction
Algorithms
RNA-Seq
Processing
Presentation
RED = pre-existing
BLUE= vaccine-induced
La Vaccinazione espande cellule T anti-neaoantigeni
in pazienti con melanoma
Immunotherapia Genomica
Personalizzata
Risultati ad Aprile, 2016
 VACCINAZIONE: Immunogenicita’ in 3/3 pazienti con melanoma,
non ci sono dati clinici.
(Carreno et al., Science 2015)
 Terapia Cellulale Passiva: Risposta clinica in 2/5 (40%) pazienti
con tumori del tratto digerente
(Tran et al., Science 2014)
(Tran et al., Science 2015)
Immunoterapia nell’Era Genomica
Precision Medicine
….to build data that flows between medical clinics to labs that
sequence the human genome and gather other data. The goal is to
find more targeted personalized approaches to treatments and
cures — sometimes called personalized medicine.
“This helps us find new cures but also helps us create a genuine
health care system as opposed to a disease care system. We
want each of us to have sufficient information about our particular
quirks so that we can make better life decisions,”
President Barack Obama State of the Union speech, 2015
Forme di Immunita’ anti-tumorale a
scopo terapeutico
Passiva
Activa
Vaccination
Anticorpi
Adoptive Cell
Therapy
Cento Anni di Progresso: Anticorpi
Rituxan
Paul Ehrlich
“magic bullet”
Keytruda
Herceptin
1998
1997
1975
1909
2014
2015
Yervoy
Anticorpi
monoclonali
Tecnologia
Attaccano le
cellule tumorali
direttamente
Concetto
Regolano la risposta
immunitaria antitumorale
Anticorpi terapeutici inhibiscono
segnali di crescita cellulare
Passive
Active
Vaccination
New antigens
Synthetic peptides
Engineered cells
Engineered viruses
(adeno/lenti/oncolytic)
Anticorpi
•
•
•
Anti-CTLA-4
Anti-PD-1
Anti-PD-L1
Adoptive Cell
Therapy
•
•
CAR-T
Recombinant TCR
Anticorpi contro inibitori dei
check-point immunologici
The Checkpoint Inhibitors Revolution
1987 – CTLA-4 is discovered
by Golstein et al., Nature.
1992 – PD-1 is discovered by
Honjo et al., EMBO J.
1996 - Antibodies against CTLA4 erase tumors in mice. Allison et
al., Science
2001 - PD-L1 and PD-L2 mRNA
expression up-regulated in a
variety of tumor cell lines, Sharpe
and Freeman, Nat. Immunol.
Immune Checkpoints Inhibitors
Remove Inhibitory Signals
• Anti-CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4)
• Anti-PD1 (Programmed Death 1 receptor)
• Anti-PD-L1 (PD1 receptor Ligand)
Anti-CTLA-4 or PD-1/PD-L1
Monotherapies
Cancer type
CTLA-4
Melanoma
Cancer type
PD-1/PD-L1
Objective
response (%)
Refs.
33*
Hodi et al.
NEJM (2010)
22
Wolchok et al.
J. Clin. Onc. (2015)
Objective
response (%)
Refs.
Melanoma
28
31
Topalian et al.
Topalian et al.
NEJM (2012)
J. Clin. Onc. (2014)
Lung
18
Topalian et al.
NEJM (2012)
Renal
27
Topalian et al.
NEJM (2012)
Bladder
43
Powles et al.
Nature (2014)
Anti-CTLA-4 + PD-1/PD-L1
Combination Therapy
Cancer type
Melanoma
Lung
Objective
response (%)
Refs.
65
Wolchok et al.
NEJM (2013)
61
Hodi et al.
NEJM (2015)
29
Antonia et al.
Lancet Onc. (2016)
Discontinuation
29/102
28%
Serious Adverse Events
37/102
36%
Treatment-related Deaths
3/102
2.9%
Efficacia Clinica Dipende
dal Numero di Mutazioni nel Tumore
Anti-PD-1
Anti-CTLA-4
Snyder A et al. N Engl J Med
2014;371:2189-2199
Snyder et al., N Engl J Med 2014
Rizvi et al. Science 2015
I limiti concettuali di queste nuove
terapie personalizzate
Prevalenza di mutationi somatiche
nei tumori umani
(No. of mutations per Mb)
Alexandrov et al. Nature 2013
Evoluzione del tumore
Tronco
I tumori solidi e le leucemie sono una
costellazione di clans di cellule
dovuti a mutazioni del DNA, ma
anche geometria e spazio.
Nuovi studi mostrano anche che la
diversificazione tumorale avviene
anche su base indipendente da
mutazioni del DNA: “community
effect”
Livelli di diversita’
Fox & Loeb Nature 512, 143–144, 2014
Zanetti, 2016
Il futuro e’ gia’ iniziato
Grazie dell’attenzione