469-478 Rassegna - Renna - Recenti Progressi in Medicina

Rassegna
Vol. 100, N. 10, Ottobre 2009
Pagg. 469-478
Ricadute cliniche
e recidive endoscopiche post-operatorie
della malattia di Crohn.
Attuali problemi
Sara Renna, Ambrogio Orlando, Rosalba Orlando, Mario Cottone
Riassunto. La malattia di Crohn è una patologia infiammatoria cronica dell’intestino
che nel 70% dei casi richiede un intervento chirurgico a causa della comparsa di complicanze o della non risposta alla terapia medica. Oltre il 70% dei pazienti presenta una recidiva endoscopica ed il 20-30% una ricaduta clinica dopo 1 anno dall’intervento. L’esame
endoscopico è considerato il gold standard per la diagnosi della recidiva endoscopica. Il fumo di sigaretta, l’attività di malattia, la localizzazione ileo-colica, la malattia fistolizzante e la giovane età sono considerati i maggiori fattori di rischio per la recidiva post-chirurgica. Differenti approcci terapeutici sono stati valutati allo scopo di prevenirla, con risultati contrastanti. Sebbene per la mesalazina sia stato suggerito un ruolo marginale
nella prevenzione della recidiva post-chirurgica, nella pratica clinica rimane ad oggi il
trattamento di prima linea. Nonostante le limitate evidenze, la terapia immunosoppressiva sta diventando una indicazione sempre più frequente nella gestione post-operatoria
di pazienti ad elevato rischio di recidiva, con sintomi severi o gravi lesioni endoscopiche
precoci. Per quanto riguarda l’efficacia preventiva delle terapie biologiche, sono necessarie ulteriori evidenze.
Parole chiave. Farmaci biologici, fattori di rischio per recidiva post-chirurgica nella malattia di Crohn, fumo di sigaretta, farmaci immunosoppressori, mesalazina, terapia di
mantenimento nella m. di Crohn.
Summary. Problems related to postoperative clinical relapse and endoscopic recurrence
in Crohn’s disease.
Crohn’s disease is a chronic inflammatory condition that may involve any segment
of the gastrointestinal tract. Up to 70% of patients with Crohn’s disease will undergo intestinal resection during the course of their disease for complications, but also for the
control of symptoms when medical therapy is not useful. At 1 year after a first resection,
up to 70% of patients show an endoscopic recurrence and 20-30% have clinical relapse.
Ileocolonoscopy is considered the gold standard for postoperative recurrence assessment. Several other risk factors for postoperative recurrence have been identified such
as smoking, the disease activity before surgery, the ileocolonic disease, the younger age,
the fistulising disease. Several different therapeutic approaches have been evaluated in
the prevention of postoperative recurrence. In clinical practice, mesalazine is the firstline treatment used in the postoperative setting, despite considerable controversy as to
its efficacy. Immunosuppressive treatment is based on scant evidence but is currently
used as a second-line treatment in post-surgical patients at high risk for recurrence,
with severe symptoms or with early endoscopic lesions in the neoterminal ileum. Biologic therapy (infliximab) is a candidate new therapy but further controlled trials are
needed.
Key words. Crohn’s disease: cigarette smoking, immunosuppressant drugs, maintenance treatment, mesalazine, post-operative recurrence, prevention, risk factors.
Dipartimento di Medicina, Pneumologia e Fisiologia della Nutrizione Umana, Azienda Ospedaliera Cervello,
Università di Palermo.
Pervenuto il 15 maggio 2009.
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Recenti Progressi in Medicina, 100, 10, 2009
scopici di recidiva e la severità di tali lesioni incide sul successivo decorso della malattia. Questa osLa malattia di Crohn (MC) è una patologia inservazione ha fatto sì che la recidiva endoscopica
fiammatoria cronica che può coinvolgere ogni tratfosse considerata l’outcome principale in numeroto dell’apparato digerente. Sebbene numerosi farsi studi sulla prevenzione della recidiva post-chimaci si sono dimostrati efficaci nell’indurre e manrurgica, utilizzando per la valutazione della sevetenere la remissione, oltre il 70% dei pazienti con
rità delle lesioni anastomotiche lo score proposto
MC necessita di intervento chirurgico almeno una
da Rutgeerts et al.4 (v. punteggio nella tabella 1).
1
Nei pazienti con MC sottoposti ad intervento chivolta nel corso della sua malattia . La maggior
parte degli interventi consistono in resezioni delrurgico, una stima della recidiva clinica e di quell’ileo terminale e del cieco
la endoscopica tra i paa causa di complicanze
zienti trattati con placebo
della MC quali stenosi, fiall’interno degli studi cliNella cura della malattia di Crohn, la resestole enteriche e ascessi,
nici può aiutare ai fini
zione chirurgica con completa asportazione
ma possono anche rappredella valutazione della
del tratto di intestino malato, sebbene rapsentare un’ opzione terastoria naturale della mapresenti una valida ed a volte indispensabipeutica in caso di fallilattia, della efficacia dei
le scelta terapeutica, non costituisce l’apmento del trattamento
farmaci utilizzati per la
proccio definitivo; una percentuale di pamedico2,3.
prevenzione della recidiva
zienti che supera il 70% sviluppa, infatti, una
ed infine nella interpretaI meccanismi patogerecidiva endoscopica, caratterizzata per lo
zione dei risultati. La conetici alla base della recipiù da lesioni in prossimità dell’anastomosi,
noscenza dei fattori che
diva post-chirurgica non
ed il 20-30% presenta nuovamente sintomi
influenzano
la recidiva
sono chiari; si ipotizza che
correlati alla MC entro 1 anno dall’intervennei
pazienti
che
assumono
un ruolo chiave possa es4
to ; inoltre, una percentuale che va dal 15%
placebo può inoltre essere
sere svolto dalla flora batal 45% è costretta a ripetere l’ intervento enimportante in vista del diterica intestinale: è stato
tro 3 anni dal primo5.
segno di nuovi studi. La
infatti osservato che in
percentuale di recidiva
presenza di anastomosi
clinica nei pazienti trattaileo-colica con stomia di
ti con placebo varia da 0% a 78% e quella di reciprotezione, raramente si osserva una recidiva in
diva endoscopica severa, definita secondo lo score
sede anastomotica e che il passaggio di materiale
di Rutgeerts >2, varia da 30% a 70%9; questa nofecale attraverso l’ileo escluso innesca un meccanismo flogistico con rapida infiltrazione di cellule
tevole variabilità fa sì che l’interpretazione dei riinfiammatorie a livello della mucosa perianastosultati diventi problematica con dati contrastanti,
motica6,7.
tanto che ad oggi non vi è ancora consenso sulla efficacia farmacologica nella prevenzione della recidiva post-chirurgica.
Definizione di recidiva post-chirurgica
Introduzione
La recidiva post-chirurgica può essere definita
come clinica, endoscopica o chirurgica.
Negli studi clinici che valutano l’efficacia dei
farmaci nella prevenzione della recidiva post-chirurgica, in assenza di un indice clinico specifico
per i pazienti resecati, viene ancora utilizzato il
Crohn Disease Activity Index (CDAI) come parametro di valutazione clinica della recidiva, considerando segno di recidiva clinica un valore di
CDAI >150 o un suo incremento di 70-100 punti;
tuttavia, i sintomi di una recidiva clinica non sono sempre ben distinguibili dai sintomi legati alla ipercrescita batterica, al malassorbimento di
acidi biliari o alla sindrome dell’intestino corto,
conseguenti ad un intervento di resezione. Dunque lo strumento più valido per la valutazione clinica della recidiva post-chirurgica forse non è il
CDAI, per il quale è stato calcolato un valore predittivo positivo del 71% ed un valore predittivo negativo del 65%, utilizzando come gold standard
l’endoscopia8.
Le lesioni endoscopiche precedono i sintomi clinici, manifestandosi precocemente dopo
un intervento di resezione; dopo tre mesi dall’intervento, il 60% dei pazienti presenta segni endo-
Tabella 1. Score di Rutgeerts per la severità
delle lesioni anastomotiche.
0
Assenza di lesioni nella sede dell’anastomosi e
nell’ileo preanastomotico
1
Presenza di meno di 5 afte
2
Presenza di più di 5 afte con mucosa circostante normale o ulcere confinate all’anastomosi
con diametro < 1 cm
3
Presenza di afte diffuse con mucosa circostante infiammata
4
Presenza di larghe ulcere, diffusa ileite, modularità o stenosi dell’anastomosi
Recentemente sono state pubblicate due metanalisi9,10 che valutano la variabilità della risposta al placebo dei pazienti con MC sottoposti ad
intervento chirurgico e focalizzano l’attenzione
sui fattori che possono influenzare tale eterogeneità.
S. Renna et al.: Ricadute cliniche e recidive endoscopiche post-operatorie della malattia di Crohn
■ Nella prima metanalisi10 sono stati analizzati
12 studi per l’outcome “remissione clinica” dopo
chirurgia nei pazienti trattati con placebo, remissione che è risultata essere del 56% dopo un followup medio di 52 settimane, con eterogeneità statisticamente significativa tra gli studi. L’unica variabile clinica risultata associata con il tasso di remissione è la precedente terapia steroidea. Per
l’outcome “remissione endoscopica” sono stati analizzati 10 studi e la percentuale di recidiva endoscopica è risultata essere del 58% dopo un followup medio di 52 settimane, anche in questo caso con
eterogeneità statisticamente significativa tra gli
studi. Le variabili associate alla recidiva endoscopica sono risultate: il numero di precedenti interventi, la localizzazione ileo-colica di malattia, la
malattia fistolizzante e la precedente terapia immunosoppressiva.
■ Nella seconda metanalisi9 sono stati analizzati 15 studi per l’outcome “recidiva clinica” dopo
chirurgia nei pazienti trattati con placebo, recidiva che è risultata del 23% con elevata eterogeneità tra gli studi; il solo fattore associato alla recidiva clinica è la durata del follow-up. Per l’outcome “recidiva endoscopica severa” sono stati analizzati 13 studi con una percentuale media di recidiva del 50,2%: anche in questo caso è stata osservata una notevole eterogeneità tra gli studi,
ma nessuna variabile, compresa la durata del follow-up, è risultata correlata alla recidiva endoscopica.
Queste due metanalisi differiscono nella valutazione dell’outcome (remissione clinica e recidiva
endoscopica totale la prima, recidiva clinica e recidiva endoscopica severa, con score di Rutgeerts>2, la seconda); e nelle variabili considerate
471
nella prima metanalisi (fumo di sigaretta, terapie
precedenti l’intervento, area geografica) e non nella seconda in quanto non estrapolabili da tutti gli
studi analizzati.
Da questi due lavori si può dedurre che il tasso
di recidiva clinica ed endoscopica nei pazienti
trattati con placebo riflette una elevata variabilità all’interno degli studi che fino ad oggi sono stati effettuati per la valutazione dell’efficacia farmacologica nella prevenzione della recidiva post-chirurgica; tale efficacia è risultata molto variabile, probabilmente perché
variabile è stata la risposta al placebo nei diversi studi, e nessun fattore sembra spiegare in
maniera univoca e soddisfacente tale variabilità
(figura 1).
Approccio diagnostico
alla recidiva post-chirurgica
Sebbene, secondo alcuni autori, lesioni mucosali precoci possano essere evidenziate radiologicamente o ecograficamente11,12, la più elevata accuratezza diagnostica dell’esame endoscopico fa di quest’ultimo il gold standard per la
diagnosi della recidiva endoscopica post-chirurgica. Il significato clinico di lesioni endoscopiche non severe in sede anastomotica, corrispondenti ad un punteggio di Rutgeerts <2, rimane tuttavia dibattuto, poiché, secondo alcuni autori, potrebbero essere tali lesioni correlate a fenomeni
ischemici o a traumatismi
conseguenti ai punti di sutura. Inoltre, lesioni di tale
entità non sembrano preLochs
Van Gossum
dittive di recidiva clinica
McLeod
Fiorent
precoce ed hanno una basCaprilli
Rutgeerts
sa probabilità di evolvere
Rutgeerts
in lesioni endoscopiche più
Caprilli
Hanauer
severe in breve tempo13.
Hanauer
Lochs
Pertanto, sulla base di queRutgeerts 05
Rutgeerts 05
ste osservazioni e dei risulBelluzzi
Belluzzi
tati delle metanalisi sul
Prantera
placebo nella recidiva postColombel
Hellers
chirurgica9,10, la recidiva
Hellers
endoscopica severa (punEwe
Brignola
teggio di Rutgeerts >2) rapSutherland
Marteau
presenta il parametro di
Brignola
Prantera
valutazione più affidabile,
Marteau
in quanto non basato sulla
Van Gossum
Colombei
soggettività dei sintomi, coSummary
Summary
me può essere il CDAI per
la recidiva clinica, e proba0
20
40
60
80
100
0
20
40
60
80
100
bilmente meno influenzato
Placebo Severe Endoscopic Recurrence Rate (%)
Placebo Relapse Rate (%)
da cause concomitanti come
per le lesioni corrispondenFigura 1. Metanalisi sulla recidiva clinica ed endoscopica severa nei pazienti trattati con placebo9.
ti al grado 2 del Rutgeerts
score.
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Recenti Progressi in Medicina, 100, 10, 2009
■ Tecniche diagnostiche alternative, meno invasive, sono state valutate negli ultimi anni. Tra
queste, la videocapsula ha mostrato efficacia simile alla colonscopia nell’individuare lesioni preanastomotiche14,15; limitazioni a questa osservazione risiedono però nel fatto che è stato considerato
come outcome il riscontro di lesioni mucosali anche in tratti di intestino a monte dell’anastomosi,
non raggiungibili endoscopicamente e alle quali potrebbe essere attribuito il valore di recidiva postchirurgica erroneamente, in quanto presenti prima dell’intervento16. Non esistono inoltre, ad oggi,
studi che correlino la presenza di lesioni individuate con videocapsula ad un outcome clinico, ed
infine esiste per questo esame una notevole variabilità interobserver17.
■ Un’altra alternativa diagnostica è rappresentata dall’ecografia con polyethylen glicole come mezzo di contrasto per os (SICUS), che permette di visualizzare e misurare lo spessore della
parete intestinale ed il diametro del lume. Uno
studio recente in cui l’ecografia è stata confrontata con la colonscopia e con la videocapsula, ha però mostrato per la metodica ecografica una bassa
specificità ed una bassa correlazione con lo score
di Rutgeerts15; ulteriori evidenze sono quindi necessarie per poter affermare che la metodica ecografica può rappresentare una valida alternativa
diagnostica per la valutazione della recidiva postchirurgica.
Fattori di rischio correlati
alla recidiva post-chirurgica
Considerato il non concorde giudizio riguardo
l’efficacia farmacologica nella prevenzione della recidiva post-chirurgica della MC, l’identificazione
dei fattori di rischio associati alla recidiva può aiutare ad identificare un sottogruppo di pazienti che
potrebbe trarre beneficio da misure preventive, anche se non ancora convalidate.
I principali fattori per i quali è stata individuata una relazione con l’outcome recidiva post-chirurgica sono quelli esaminati nei seguenti paragrafi.
FUMO DI SIGARETTA
Il fumo di sigaretta è il più importante
fattore di rischio ambientale oramai riconosciuto nella patogenesi della MC: esso sembra aumentare la probabilità di interventi chirurgici nel
corso della malattia e favorire l’instaurarsi di recidiva post-chirurgica18-22. È, inoltre, l’unico fattore correlato alla recidiva sia clinica che endoscopica. Lesioni macroscopiche nell’ileo neoterminale sono state riscontrate nel 70% dei fumatori
ad 1 anno dall’intervento20; il 60% dei non fumatori è ancora in remissione 6 anni dopo l’ intervento, contro il 27% dei fumatori19; la percentuale di reintervento dopo 5 anni è del 20% nei non
fumatori e del 36% nei fumatori, con un rischio
maggiore per le fumatrici con malattia ileale20. Il
rischio di recidiva clinica è inoltre risultato minore nei fumatori moderati rispetto ai forti fumatori19 e nei pazienti fumatori in terapia immunosoppressiva22.
FATTORI GENETICI
È stato osservato che varianti del gene
NOD2/CARD15, in particolare la mutazione
L1007fs, svolgono un ruolo importante nella suscettibilità alla MC e sembra che siano associate
alla malattia ileale, al pattern stenosante e conseguentemente ad una maggiore incidenza di interventi chirurgici23,24. Recentemente è stato inoltre
osservato che la mutazione L1007fs si associa ad
un più elevato tasso di reinterventi23.
PARAMETRI CLINICI
I principali parametri clinici associati alla recidiva post-chirurgica sono rappresentati dalla attività di malattia pre-operatoria e dalla localizzazione di malattia alla diagnosi.
La percentuale di recidiva clinica ed endoscopica è maggiore nei pazienti con MC ileo-colica rispetto ai pazienti con MC dell’ileo oppure del colon; la percentuale di reintervento a 5 anni va dal
25% al 60% per la malattia ileo-colica e dall’8% al
42% per la malattia del colon25,26.
Il ruolo dell’età alla diagnosi come fattore di rischio di recidiva è controverso: alcuni autori ritengono che una diagnosi di malattia in età precoce sia predittiva di un aumentato rischio di recidiva27,28; altri smentiscono questa ipotesi26,29,
probabilmente influenzata dalla lunghezza del follow-up.
Il sesso femminile, la più giovane età al momento dell’intervento, la malattia fistolizzante,
complicata da ascessi e perforazione, sedi multiple di malattia o una malattia che coinvolge un
tratto esteso di intestino, la durata di malattia inferiore ai 10 anni sono altri fattori associati con
un più elevato rischio di recidiva post-chirurgica25,30-32.
Il fattore di rischio “durata di malattia” è ancora dibattuto: da una analisi retrospettiva si è desunto che una più lunga storia di malattia predice
una più precoce recidiva34. Ciò può essere correlato ad una diagnosi tardiva o ad una prolungata riluttanza all’intervento chirurgico, intervento a cui
– di conseguenza – la malattia giunge in condizioni di maggiore gravità.
ISTOLOGIA
La presenza di plessi mioenterici nel margine di resezione è risultato un fattore predittivo di
recidiva post-chirurgica a 3 e 12 mesi dopo l’intervento33.
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S. Renna et al.: Ricadute cliniche e recidive endoscopiche post-operatorie della malattia di Crohn
FATTORI CORRRELATI ALL’INTERVENTO
La lunghezza del tratto resecato, l’ampiezza del
margine di resezione, il numero di precedenti resezioni e la tecnica chirurgica (laparoscopia o chirurgia classica) non sembrano correlare con la percentuale di recidiva post-chirurgica35-38, sebbene
sia stato riportato, per l’anastomosi termino-terminale, un più elevato rischio di recidiva rispetto
alla anastomosi latero-laterale o termino-laterale26. Il numero di resezioni non è di per sé un fattore di rischio indipendente, ma riflette, piuttosto,
l’attività di malattia. Controverse sono le opinioni
riguardo il rischio di recidiva legato alla tecnica di
sutura e confezionamento dell’anastomosi29.
Prevenzione dalla recidiva post-chirurgica
Differenti approcci sono stati valutati allo scopo di prevenire la recidiva post-chirurgica nei pazienti con MC, con risultati contrastanti. Riportiamo di seguito i principali.
AMINOSALICILATI
La maggior parte degli studi clinici negli ultimi
anni sono stati diretti alla valutazione dell’efficacia
degli aminosalicilati, partendo dal presupposto che
si tratta di farmaci sicuri e ben tollerati anche a
lungo termine. I risultati sono stati controversi.
■ Diversi studi hanno analizzato l’efficacia della salazopirina somministrata precocemente dopo l’intervento35,40; ma solo uno di questi40 ha dimostrato la
superiorità della salazopirina rispetto al placebo, con
una percentuale di recidiva chirurgica e radiologica
ad 1 anno del 16% contro il 28% nel gruppo placebo,
sebbene a 3 anni la percentuale di recidiva nei due
gruppi sia risultata sovrapponibile (38%).
■ Gli studi che hanno valutato l’efficacia profilattica della mesalazina, riportati nella tabella 2, sono molto eterogenei in termini di dosaggio del farmaco, tempo di inizio del trattamento dopo l’intervento e durata del follow-up.
■ Due metanalisi hanno suggerito un ruolo marginale della mesalazina nella prevenzione della recidiva post-chirurgica41,42. Nella metanalisi di
Cammà et al., in cui è stata valutata l’efficacia della mesalazina nel mantenimento della remissione
indotta sia farmacologicamente che chirurgicamente, la mesalazina è risultata capace di diminuire il rischio di recidiva sintomatica nella misura del 6,3%41. Un maggior vantaggio della mesalazina è stato osservato nei pazienti operati, dove la
riduzione del rischio è risultata del 13%. Successivamente, questa metanalisi è stata aggiornata aggiungendo il trial di Lochs et al. e la riduzione cumulativa di rischio è scesa al 10%. La meta-regressione ha, inoltre, mostrato, come variabili prognostiche di risposta, la malattia localizzata all’ileo
e la lunga durata di malattia43. In un ulteriore aggiornamento della meta-analisi è stata analizzata
la recidiva endoscopica come outcome e la riduzione cumulativa di rischio di recidiva endoscopica è
risultata del 18%44. Nella meta-regressione non vi
è stata differenza di risultato in rapporto al dosaggio impiegato (da 2,4 a 4 g) ed al tipo di mesalazina utilizzato. Uno studio di Caprilli et al. aveva confrontato due diversi dosaggi di mesalazina
(2,4 e 4 g) nel prevenire la recidiva endoscopica, ma
non era stata osservata alcuna differenza45.
BUDESONIDE
L’utilizzo preventivo della terapia steroidea non
si è dimostrato efficace nel prevenire la recidiva
post-chirurgica nei pazienti con MC46.
Tabella 2. Studi di valutazione della efficacia della mesalazina nei confronti del placebo
nella prevenzione della recidiva post-chirurgica.
Studio
Anno di
pubblicazione
Numero di
pazienti
Follow up
(mesi)
Inizio del
trattamento
dopo
intervento
Dosaggio
della
mesalazina
% Recidiva % Recidiva
clinica
endoscopica
(mesalazina (mesalazina
/placebo)
/placebo)
Caprilli
1994
110
24
2 sett
2.4 g/die
18/41#
52/85
Brignola
1995
87
12
4 sett
3 g/die
16/23
14/50
Mc Leod
1995
163
72
8 sett
3 g/die
31/41*
31/41*
Florent
1996
106
3
2 sett
3 g/die
ns
50/63
Sutherland
1997
66
12
ns
3 g/die
10/23
ns
Lochs
2000
318
18
10 gg
4 g/die
24/31
66/50
Hanauer**
2004
84
24
ns
3g/die
58/77
63/64
# Valore calcolato a 12 mesi, confrontando la mesalazina al non trattamento (non al placebo); * Recidiva sintomatica definita come sintomatologia associata a riscontro endoscopico e radiologico di malattia; ** Studio di confronto tra mesalazina, 6-mercaptopurina e placebo (numero pazienti riferito al gruppo trattato con mesalazina + il gruppo trattato con placebo); ns: non specificato.
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Recenti Progressi in Medicina, 100, 10, 2009
■ Due studi hanno valutato l’efficacia della budesonide, uno somministrandola al dosaggio di 3
mg/die47,48 entro 2 settimane dall’intervento, uno
al dosaggio di 6 mg/die, non dimostrando l’efficacia
di questo farmaco 1 anno dopo l’intervento.
Il secondo trial, pur non mostrando differenza nella percentuale cumulativa di recidiva clinica ed endoscopica della budesonide rispetto al placebo a 3
e 12 mesi dall’intervento, ha suggerito che un’efficacia può osservarsi nei pazienti con MC a quadro
infiammatorio; da un’analisi per sottogruppi è stata, infatti, osservata una significativa riduzione
della recidiva nel sottogruppo di pazienti con malattia a pattern infiammatorio rispetto ai pazienti
con malattia a pattern stenosante (32% contro
65%). Sulla base di questo trial, non si può comunque asserire che la budesonide sia efficace nel ridurre il tasso di recidiva post-chirurgica nei pazienti con MC. Sono necessarie
ulteriori evidenze.
IMMUNOSOPPRESSORI
■ Numerosi studi retrospettivi hanno sostenuto
l’efficacia dell’azatioprina nel prevenire la recidiva post-chirurgica49,50. Nel 2004 è stato pubblicato
un ampio trial multicentrico di confronto tra la 6mercaptopurina (6-MP) al dosaggio di 50 mg/die
e la mesalazina al dosaggio di 3 g/die ed il placebo51; l’assenza di recidiva endoscopica dopo 24 mesi è stata dimostrata nel 32% dei pazienti trattati
con 6MP, nel 20% dei pazienti trattati con mesalazina e nel 10% dei pazienti trattati con placebo; tuttavia il numero di pazienti valutati endoscopicamente alla fine dello studio era esiguo, rendendo il
dato poco affidabile: una riduzione della recidiva
clinica è stata osservata solo nei pazienti in trattamento con 6MP. Questo trial ha sottolineato l’efficacia superiore della 6-MP rispetto al placebo, efficacia sottostimata rispetto alle attese, probabilmente a causa del dosaggio subottimale della 6-MP
e al suo tempo di latenza, che possono aver influenzato il tasso di recidiva endoscopica precoce.
■ Recentemente è stata confrontata l’associazione metronidazolo (per tre mesi) + azatioprina (per
12 mesi), con il solo metronidazolo somministrato
nei primi 3 mesi dopo l’intervento, nei pazienti
considerati ad alto rischio di recidiva (età giovane, fumatori, pazienti in trattamento steroideo al
momento dell’intervento) ed è stata riportata una
percentuale di recidiva endoscopica dopo 1 anno
del 44% nei pazienti trattati con l’associazione dei
2 farmaci e del 69% nei pazienti trattati con solo
metronidazolo54. Questo studio dimostrerebbe
il ruolo protettivo dell’azatioprina in soggetti a più alto rischio di recidiva.
ANTIBIOTICI
L’ipotesi della possibile efficacia di antibiotici
nella prevenzione della recidiva post-chirurgica
parte dalla osservazione che nella patogenesi della recidiva possa essere coinvolta la proliferazione
batterica in sede perianastomotica6,7.
■ Un primo trial ha valutato l’efficacia del metronidazolo (20 mg/kg/die), iniziato entro 1 settimana dall’intervento ed assunto per 3 mesi; la percentuale di recidiva endoscopica dopo 3 mesi non è
risultata significativamente inferiore rispetto al
placebo (52% contro 75%), sebbene sia risultata ridotta la percentuale di recidiva endoscopica severa (13% contro 43%)55.
■ Un secondo trial ha valutato l’efficacia dell’ornidazolo (500 mg due volte al giorno), iniziato entro 1 settimana dall’intervento ed assunto per 1
anno: in questo caso è stata osservata una significativa riduzione della recidiva endoscopica a 3 mesi ed a 1 anno. Lesioni endoscopiche severe sono
state riscontrate nel 41% dei pazienti trattati con
ornidazolo e nel 74% dei pazienti trattati con placebo56.
La limitazione nell’utilizzo degli antibiotici è
rappresentata dall’esito a lungo termine: in entrambi i trial la percentuale di recidiva clinica è risultata inferiore solo nel primo anno di trattamento, non a 2 e 3 anni; inoltre, l’utilizzo prolungato
espone ad effetti collaterali non trascurabili quali
nausea, gusto metallico, neuropatia periferica.
■ In un altro, piccolo, studio52 l’azatioprina (50
mg/die) è stata confrontata con la mesalazina (3
g/die) non trovando differenze significative tra i 2
farmaci dopo 1 anno; ma anche in questo caso
l’azatioprina è stata probabilmente sottodosata.
PROBIOTICI
■ In uno studio italiano, l’azatioprina al dosaggio
di 2 mg/kg/die è stata saggiata su pazienti sottoposti a chirurgia conservativa (stritturoplastica) o a
minime resezioni, non dimostrando una differenza
statisticamente significativa rispetto alla mesalazina e al placebo in termini di recidiva clinica dopo
24 mesi, sebbene nella analisi per sottogruppi sia
stata osservata una sua maggiore efficacia nel sottogruppo di pazienti sottoposti a resezione53.
Ad oggi, l’utilità degli immunomodulatori
nella prevenzione della recidiva post-chirurgica rimane dibattuta.
Diversi studi hanno analizzato il ruolo dei probiotici nella prevenzione della recidiva post-chirurgica nella MC; un primo studio57 ha valutato
l’efficacia del VSL#3 nei confronti della mesalazina, osservando un potenziale effetto dei probiotici.
Un secondo studio58 ha valutato l’efficacia del lactobacillus GG 6 109, non osservando alcuna differenza significativa rispetto al placebo, ed infine altri 2 studi59,60 hanno fallito nel dimostrare una differenza statisticamente significativa tra il lactobacillus johsonii LA1 ed il placebo, in termini sia di
recidiva clinica che di recidiva endoscopica.
S. Renna et al.: Ricadute cliniche e recidive endoscopiche post-operatorie della malattia di Crohn
NUTRIZIONE ENTERALE
La nutrizione enterale è riconosciuta efficace
nell’indurre la remissione nei pazienti con MC attiva ed è stata ampiamente validata nei pazienti
pediatrici61; alcuni studi hanno recentemente suggerito che la nutrizione enterale può essere efficace nel mantenere la remissione indotta farmacologicamente.
Uno studio pilota in aperto ha inoltre suggerito
un ruolo della nutrizione enterale notturna nella
prevenzione della recidiva clinica ed endoscopica
dopo 12 mesi nei pazienti sottoposti ad intervento
chirurgico62. Dato che questo approccio ha sollevato alcuni dubbi riguardo alla compliance a lungo
termine del paziente, altri studi sono necessari per
poter affermarne l’utilità.
non è invece risultata significativamente differente nei due gruppi (80% nel gruppo infliximab e
53,8% nel gruppo placebo). La discrepanza tra l’esito clinico e quello endoscopico risiede probabilmente ancora una volta nell’utilizzo del CDAI come parametro di valutazione clinica. Nonostante
le limitazioni di questo studio, rappresentate principalmente dal numero ristretto di pazienti arruolati e dal breve periodo di follow-up, l’elevata differenza nella percentuale di recidiva tra i pazienti
trattati con infliximab ed i pazienti trattati con
placebo deve far riflettere sulla effettiva potenzialità profilattica dei farmaci biologici nella prevenzione della recidiva post-chirurgica e deve sollecitare ad un incremento delle evidenze in questa direzione.
ACIDI GRASSI OMEGA-3
Un trial controllato, contro placebo63, ha valutato l’efficacia degli acidi grassi omega-3 nella
prevenzione della recidiva post-chirurgica, partendo dal ruolo che gli eicosanoidi svolgono come
modulatori della risposta infiammatoria mucosale e osservando una percentuale di recidiva clinica dopo 1 anno del 28% nei pazienti trattati con
acidi grassi omega-3 e del 69% nei pazienti trattati con placebo.
FARMACI BIOLOGICI
Infliximab ed adalimumab si sono dimostrati efficaci nell’indurre e mantenere la remissione nella MC moderata-severa.
Studi clinici hanno suggerito che l’infliximab
può avere una efficacia nel prevenire la recidiva
clinica ed endoscopica dopo intervento chirurgico64,65.
■ In uno studio prospettico in aperto, un ristretto numero di pazienti ha iniziato il trattamento
con infliximab più basse dosi di methotrexate per
os 2 settimane dopo l’intervento ed è stato confrontato con un secondo gruppo di pazienti trattato con mesalazina al dosaggio di 2,4 g/die; nessuno dei pazienti trattati con infliximab ha mostrato recidiva endoscopica dopo 2 anni dall’intervento, contro il 75% dei pazienti trattati con
mesalazina64.
■ Recentemente, è stato pubblicato un trial in
doppio cieco in cui l’infliximab è stato confrontato
con il placebo66. Dei 24 pazienti randomizzati, 11
sono stati trattati con infliximab 5 mg/kg a 2 e 6
settimane, 13 sono stati trattati con placebo. La
percentuale di recidiva endoscopica, definita con
score di Rutgeers maggiore o uguale a 2, 1 anno dopo l’intervento è risultata del 9,1% nel gruppo trattato con infliximab e dell’84,6% nel gruppo trattato con placebo, con una differenza statisticamente
significativa. La percentuale di remissione clinica
475
L’evidenza disponibile non ci permette di
considerare l’infliximab un farmaco risolutivo per la prevenzione della recidiva;
tuttavia nel sottogruppo di pazienti ad alto rischio che dopo 6 mesi dall’intervento, nonostante l’azatioprina, presentano una recidiva
endoscopica severa anche se asintomatica, l’infliximab andrebbe considerato come un possibile trattamento.
Anche l’interleuchina-10 è stata saggiata nella
prevenzione della recidiva endoscopica in un piccolo trial contro placebo, non mostrandosi però efficace67.
Conclusioni
Nonostante i progressi in campo farmacologico, l’intervento chirurgico è ancora oggi un frequente approccio terapeutico alla MC. Una elevata percentuale di pazienti sottoposti ad intervento chirurgico sviluppa però una recidiva precoce di
malattia, necessitando a volte di interventi ripetuti, con il rischio, nel tempo, di sviluppare una
“sindrome da intestino corto”. Per ovviare a questo
problema, sono oggi a disposizione tecniche chirurgiche alternative come le stritturoplastiche, e
tecniche non chirurgiche di intervento sulle stenosi anastomotiche, come la dilatazione endoscopica. Tuttavia, un trattamento ottimale per la prevenzione della recidiva post-chirurgica nei pazienti con MC non è ancora stato identificato e notevoli incertezze rimangono riguardo l’efficacia dei
farmaci studiati.
Nella pratica clinica, nonostante le controversie sulla sua efficacia, la mesalazina –
per il costo limitato e per la elevata tollerabilità – rimane ad oggi il trattamento postchirurgico di prima linea.
476
Recenti Progressi in Medicina, 100, 10, 2009
Malgrado le limitate evidenze, la terapia immunosoppressiva sta diventando
un punto fermo nella gestione post-operatoria di pazienti ad elevato rischio di
recidiva, con sintomi severi
o gravi lesioni endoscopiche
precoci, anche se gli studi
condotti negli ultimi anni
hanno concluso che gli immunosoppressori probabilmente ritardano, ma non
impediscono la recidiva.
La terapia antibiotica
trova uno spazio solo come
trattamento a breve termine, ma la recente, seppur
modesta, evidenza di efficacia dell’associazione antibiotico-immunosoppressore
potrebbe porre le basi per
un più valido utilizzo di
questi farmaci.
Figura 2. Algoritmo per la profilassi e il trattamento della recidiva post-chirurgica
nella malattia di Crohn.
L’osservazione che il 30% dei pazienti con
MC operati non svilupperà mai una recidiva endoscopica e che il riscontro di recidiva
endoscopica precoce non sempre si correla a
sintomatologia clinica pone il dubbio sulla effettiva indicazione ad iniziare una terapia profilattica con farmaci a volte costosi, non liberi
dai.effetti collaterali e la cui efficacia non è ancora chiara.
Individuare i pazienti a più alto rischio di recidiva può aiutare ad individuare un sottogruppo da
trattare in maniera più precoce ed aggressiva. Poiché il più importante fattore di rischio per la recidiva sintomatica rimane la severità delle lesioni
endoscopiche nell’ileo neoterminale entro 1 anno
dall’intervento, eseguire l’esame endoscopico 6 e 12
mesi dopo l’intervento è un punto di partenza da
cui procedere con le scelte terapeutiche.
Nella figura 2 proponiamo un algoritmo per
l’approccio alla recidiva post-chirurgica nella malattia di Crohn.
Sono necessari ulteriori studi, con follow-up
prolungati, prima di concordare linee guida per la
profilassi della recidiva post-chirurgica.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Sara Renna
Azienda Ospedaliera Cervello
Dipartimento di Medicina, Pneumologia
e Fisiologia della Nutrizione
Via Trabucco, 180
90146 Palermo
E-mail: [email protected]
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