Inhibin B concentration is predictive for long

Inhibin B concentration is predictive for long-term azoospermia in men treated
for testicular cancer
Andrology 2014;2:252-258; DOI: 10.1111/j.2047-2927.2014.00182.x
S. ISAKSSON (1,2), J. EBERHARD (2), O. STÅHL (2), E. CAVALLIN-STÅHL (2), G. COHN-CEDERMARK (3), S.
ARVER (4,5), Y. LUNDBERG GIWERCMAN (6) AND A. GIWERCMAN (1)
(1) Reproductive Medicine Centre, Skåne University Hospital, Malmö, (2) Department of Oncology, Skåne
University Hospital, Lund, (3) Department of Oncology, Karolinska Institutet and University Hospital,
Stockholm, (4) Centre for Andrology and Sexual Medicine, Karolinska University Hospital, Stockholm, (5)
Department of Medicine, Karolinska Institutet, Stockholm, and (6) Department of Clinical Sciences, Lund
University, Malmö, Sweden
Correspondence to: Sigrid Isaksson, Reproductive Medicine Centre, Skåne University Hospital, Jan
Waldenströms gata 47, 205 02 Malmö, Sweden. E-mail: [email protected]
Azoospermia is a serious potential side effect following treatment for testicular cancer (TC). Our purpose was
to examine possible predictors of long-term azoospermia in TC survivors. Ejaculates and blood samples were
obtained from 217 patients at post-orchidectomy but before further treatment (T0) and/or at one or more of
the time points 6, 12, 24, 36-60 months after treatment (T6, T12, T24, T36-60). All patients delivered ejaculates
at T36-60, of which 117 also had confirmed presence of spermatozoa in the ejaculate at T0, enabling
longitudinal analyses. Types of therapy, cryptorchidism and Inhibin B before and after treatment were
evaluated in relation to risk of azoospermia at T36. Inhibin B levels at T6, T12 and T24 were predictors of
azoospermia at T36 with cut-off levels at 49.7, 55.9 and 97.8 ng/l respectively (sensitivity 100%, specificity
57–78%). The frequency of azoospermia in all patients at T36-60 was 7.8% (95% CI 4.9–12%). As compared
to surveillance patients, only those receiving >4 cycles of chemotherapy or ≥4 cycles of chemotherapy +
radiotherapy (RT) had increased risk of long-term azoospermia (63% vs. 4.4% in the surveillance group;
p=0.0018). In conclusion, all patients with sperm production at post-orchidectomy but before further
treatment and Inhibin B >56 ng/l 12 months after treatment had sperm production 3 years post-treatment.
Eight per cent of TC survivors had azoospermia 3-5 years post-treatment, with highest risk in those receiving
>4 cycles of chemotherapy or ≥4 cycles of chemotherapy in combination with RT.
La concentrazione di Inibina B è predittiva per l’azoospermia a lungo termine negli uomini
trattati per il cancro testicolare
L’azoospermia è un serio potenziale effetto collaterale del trattamento per il cancro testicolare (TC). Il nostro
scopo fu di esaminare i possibili predittori per l’azoospermia a lungo termine nei sopravvvisuti al TC. Furono
ottenuti i campioni di ejaculato e di sangue da 217 pazienti dopo l’orchiectomia ma prima di ogni altro
trattamento (T0) e/o a uno o più dei tempi fissati a 6, 12, 24, 36-60 mesi dopo il trattamento (T6, T12, T24,
T36-60). Tutti i pazienti rilasciarono l’ejaculato al T36-60, e di questi in 117 fu altresì confermata la presenza di
spermatozoi nell’ejaculato al T0, consentendo l’analisi longitudinale. Furono valutati ai fini del rischio di
azoospermia al T36 i tipi di terapia, il criptorchidismo e l’Inibina B prima e dopo il trattamento. I livelli di
Inibina B al T6, T12 e T24 si dimostrarono predittori dell’azoospermia al T36 con un livello limite
rispettivamente di
49.7, 55.9 e 97.8 ng/l (sensibilità 100%, specificità 57-78%). La frequenza
dell’azoospermia in tutti i pazienti al T36-60 fu del 7.8% (95% CI 4.9-12%). In comparazione con i pazienti
solo sorvegliati, solo i pazienti che ricevettero >4 cicli di chemioterapia o ≥4 cicli di chemioterapia +
radioterapia (RT) ebbero un incremento del rischio di azoospermia a lungo termine (63% vs. 4.4% del
gruppo solo sorvegliato; p=0.0018). In conclusione, tutti i pazienti con produzione spermatica dopo
l’orchiectomia ma prima di ogni altro trattamento e con Inibina B >56 ng/l a 12 mesi dopo il trattamento
ebbero produzione spermatica 3 anni dopo il trattamento. L’otto per cento dei sopravvissuti al TC ebbero
l’azoospermia a 3-5 anni dopo il trattamento, con un altissimo rischio in quelli che ricevettero >4 cicli di
chemioterapia o di ≥4 cicli di chemioterapia in combinazione con la RT.
Il commento - Ricordiamo che l’Inibina B è l’ormone rilasciato dalle cellule di Sertoli del testicolo in
relazione alla buona funzionalità spermatogenetica della linea germinale, ovvero quando tra le cellule
germinali (dagli spermatogoni agli spermatozoi) e le cellule di Sertoli (che sono il sostegno della linea
germinale) permane l’efficace dialogo biochimico derivato dalla normale funzione, con la conseguenza che la
sua secrezione è un segnale per la riduzione dello stimolo delle cellule di Sertoli e della spermiogenesi da
parte dell’ipofisi (i normali bassi livelli di FSH). Quindi il livello di Inibina B è sempre abbastanza consistente e
non scende sotto i 150 pg/ml o ng/l) quando la spermiogenesi è efficace in ogni suo aspetto e quando le
cellule di Sertoli svolgono adeguatamente la loro funzione (fatto controdefinito da livelli di FSH <7 mIU/ml o
IU/l). I valori compresi tra 100 e 150 pg/ml sono il segnale più precoce di una disfunzione in atto nella
spermiogenesi. Tutti questi dati sono ormai buon patrimonio andrologico e anche qui sono stati presi in
considerazione in diversi articoli commentati. Gli Autori fanno il punto della situazione sui valori di Inibina B
nei soggetti affetti da cancro testicolare monolaterale (hanno escluso dallo studio le forme bilaterali e
recidivanti nel testicolo rimasto dopo orchiectomia e hanno escluso le forme metastatiche al momento
dell’intervento chirurgico), ma non riportano i dati degli spermiogrammi dei pazienti prima dell’intervento o
dopo l’intervento ma prima di ogni altro trattamento, riconducendo tutto in una generica categoria di
presenza di spermatozoi nell’ejaculato in fatto fusa con i soggetti già azoospermici. Questa la ragione per cui
i valori limite riportati alle diverse distanze di tempo variano da circa 50 a circa 100 pg/ml o ng/l: infatti è
possibile che i valori limite più bassi siano connessi con l’azoospermia rilevata precocemente, mentre la
persistenza di valori maggiori a tempi più lunghi sia frutto di una migliore funzione spermatogenetica
persistente nel tempo, per quanto in condizioni di elevata sofferenza testicolare. L’elemento più interessante
dello studio rimane comunque che l’analisi del valore di Inibina B a 12 mesi dai trattamenti sia fortemente
indicativo del mantenimento di una funzione spermatogenetica ancora utile e che riuscirà a mantenersi nel
tempo oppure che sia fortemente indicativo di una azoospermia irrecuperabile nel tempo. Poiché il valore di
Inibina B è ben correlato con la qualità spermatica dell’ejaculato, gli Autori sottolineano che basta questo
valore verificato nel tempo per decidere della condizione dello sperma dei pazienti trattati per cancro
testicolare: ciò rende in tali pazienti più semplice la valutazione che richiede un semplice prelievo di sangue e
quindi supera ogni difficoltà che questi pazienti possono avere nel produrre un ejaculato con la finalità
dell’esecuzione dell’esame spermatico per le molte ragioni che possono intervenire. Noi ci sentiamo di
marcare che questo studio diventa utile anche per valutare in modo più efficace anche i pazienti che hanno
subito chemio o radioterapie per altre forme di cancro o che abbiano questioni spermatogenetiche per
questioni meno gravi del cancro. Infatti conferma altri precedenti studi sul tema e stimola al dosaggio della
Inibina B in concomitanza con gli altri ormoni dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicoli e la valutazione dei loro
rapporti (non solo dei valori in sé) per verificare la reale ed efficace condizione funzionale dei testicoli all’atto
delle diagnosi iniziali e nel controllo dei percorsi terapeutici.