Il rischio e la profilassi del tromboembolismo venoso in medicina

Il rischio e la profilassi del tromboembolismo venoso in medicina

IL RISCHIO E LA PROFILASSI DEL
TROMBOEMBOLISMO VENOSO IN
MEDICINA INTERNA
Dott. Roberto MICONI
ASL ROMA 5
OSPEDALE A.ANGELUCCI SUBIACO
UOC MEDICINA D’URGENZA PS OBI
TROMBOEMBOLISMO VENOSO (TEV)
Trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare
(EP) rappresentano diverse manifestazioni della stessa
patologia: il tromboembolismo venoso (TEV)
Terza più comune patologia cardiovascolare dopo
l’infarto del miocardio e l’ictus ischemico
TVP 150/100.000/anno
EP 60-70/100.000/anno
Causa importante di mortalità e di morbilità
Heit. J Thromb Thrombolysis 2006;21:23
PATOGENESI DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO
TRIADE DI VIRCHOW
STASI
IPERCOAGULABILITA’
Rudolf Ludwig Karl Virchow
1821-1902
Venous Thromboembolism
TEV: CONSIDERAZIONI 1.
 IL 50% DEI PZ CON TVP PROSSIMALE
PRESENTA EP ASINTOMATICA
40% PZ CON TVP E’ ASINTOMATICO
TVP ASINTOMATICA PRESENTE NELL’80% DEI PZ CON EP
IL 10% DELLE MORTI IN OSPEDALE
SONO CAUSATE DA EP
Total VTE events and mortality
extrapolated to 25 EU countries
700,000
684,019
No. of events
600,000
543,454
500,000
434,723
400,000
300,000
200,000
100,000
0
DVT
PE
VTE mortality*
Cohen AT, et al. Thromb Haemost. Epub 2007 Sep 10.
1. Oger E. Thromb Haemost. 2000;83:657-60.
Causes of death in Europe
 Deaths due to VTE (543,454)
 exceeds combined deaths due to:1

AIDS
(5,860)
 breast cancer
(86,831)
 prostate cancer
(63,636)
 transport accidents
(53,599)
1.
2.
Eurostat statistics on health and safety 2001
A T Cohen et al VITAE Study, Thrombosis and Haemostasis Oct 2007
TEV: CONSIDERAZIONI 2.
RECIDIVE TVP DALL’ESORDIO
1° MESE
40%
2°-3° MESE
10%
8 ANNI
30%
TEV: CONSIDERAZIONI 3.
LA PROFILASSI - LA DIAGNOSI –
IL TRATTAMENTO PRECOCE
DEL TEV RIDUCONO
LA MORBILITA’
LA MORTALITA’
LE RECIDIVE
LA S. POSTFLEBITICA
RISCHIO DI TEV PAZIENTE INTERNISTICO
15% DEI PZ HA TVP IN ASSENZA DI PROFILASSI
3.65% HA TEV IN ASSENZA DI PROFILASSI
EPARINA NON FRAZIONATA
EPARINA A BASSO PESO MOLECOLARE
E FONDAPARINUX
SONO EFFICACI NELLA PROFILASSI DEL TEV
Geerts: ACCP GUIDE LINES 2008
Gussoni: GEMINI STUDY GROUP 2009 Samama: MEDENOX NEJM 1999
Leizorovicz: PREVENT Circulation 2004 Cohen: ARTEMIS BMJ 2006
OSPEDALIZZAZIONE E RISCHIO TROMBOTICO
L’OSPEDALIZZAZIONE PER PATOLOGIA MEDICA
ACUTA AUMENTA DI 8 VOLTE IL RISCHIO DI TVP
ED E’ RESPONSABILE
25% DI TUTTI GLI EPISODI DI TEV
50% TEV IN DIPARTIMENTI MEDICI
LA PROFILASSI FARMACOLOGICA:
RIDUCE LA EP FATALE
NON AUMENTA RISCHIO SANGUINAMENTO
Heit JA Arch Intern Med, 2000
Dentali F: Arch Intern Med 2007
Autopsy-detected fatal PE in surgical and medical patients
(21,515): 1966–2000
Surgical patients1–3
Fatal PE
(%)
4
2.1%
2
0,6%
71%
reduction
in fatal PE
0
1966–1970
2000
Fatal PE
(%)
Medical patients1–3
4
4,0%
3,3%
2
18%
reduction
in fatal PE
0
1966–1970
2000
1. Cohen et al, 1996; 2. Cohen, 2009; 3. Alikhan et al, 2004
RISCHIO TROMBOTICO PAZIENTI OSPEDALIZZATI
 IN OLTRE IL 70% DEI PZ: 1 FATTORE DI RISCHIO
 NEL 40% DEI PZ : 3 O PIU’ FATTORI DI RISCHIO
 IN ASSENZA DI PROFILASSI INCIDENZA TVP: 10-40% PZ
FINO A 60% CHIRURGIA ORTOPEDICA
LA PROFILASSI ANTITROMBOTICA
RIDUCE IL TEV E L’ EP FATALE
MA E’ SOTTOUTILIZZATA IN AMBITO MEDICO
Tapson VF: IMPROVE, Chest 2007
Cohen AT: ENDORSE, Lancet 2008
Gussoni G: GEMINI, Tromb Haemost 2009
APPROCCIO ALLA PROFILASSI DEL TEV
NEL SINGOLO PAZIENTE
A. PROFILASSI INDISCRIMINATA PER GRUPPO DI RISCHIO
PROCEDURALE (ES INT. CHIRURGICO ORTOPEDICO) ACCP
B. PROFILASSI INDIVIDUALIZZATA (RISK ASSESSMENT MODELS: RAM)
STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO:
1.
CARATTERISTICHE INDIVIDUALI O FATTORI DI PREDISPOSIZIONE
2. CONDIZIONI MORBOSE INCIDENTI O FATTORI DI ESPOSIZIONE
Linee Guida profilassi TEV Regione Toscana 2014 ( NICE 2010, ACCP 2008, Di,
Samama: Haematologica 2006, Minno: J Thromb Haemost 2005)
VALUTAZIONE DEL RISCHIO TROMBOEMBOLICO
INDIVIDUALE 1.
FATTORI DI RISCHIO DI ALTO GRADO OR 2-9 SCORE 2
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
STORIA PERSONALE DI TEV
TROMBOFILIA CONGENITA OMOZIGOTE
S. DA Ab ANTIFOSFOLIPIDI
EMIPLEGIA O PARAPLEGIA DA DANNO NEUROLOGICO
CANCRO IN FASE ATTIVA: 20%DEI PZ CON TEV
S. MIELOPROLIFERATIVA
CHEMIOTERAPIA O RADIOTERAPIA
INSUFFICIENZA RESPIRATORIA CON NIV
SCOMPENSO CARDIACO CLASSE NYHA III/IV
SEPSI
GRAVIDANZA O PUERPERIO (< 6 SETT. DAL PARTO)
Linee Guida profilassi TEV Regione Toscana 2014 ( NICE 2010, ACCP 2008, Samama:
Haematologica 2006, Di Minno: J Thromb Haemost 2005)
VALUTAZIONE DEL RISCHIO TROMBOEMBOLICO
INDIVIDUALE 2.
FATTORI DI RISCHIO DI GRADO BASSO MEDIO OR <2 SCORE 1
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
STORIA FAMILIARE DI TEV
OBESITA’ (IMC < 30)
TERAPIA ORMONALE CONTRACCETTIVA /SOSTITUTIVA
TROMBOFILIA CONGENITA ETEROZIGOTE
VARICI ARTI INFERIORI
BOWEL INFLAMMATORY DISEASE
BPCO RIACUTIZZATA ED INSUFFICIENZA RESPIRATORIA
CVC
RECENTE TRAUMA O CHIRURGIA (<1 MESE)
IMA
MALATTIA INFETTIVA ACUTA
IPOMOBILITA’ > 3GG (SCORE = 1.5)
ETA’: 40-60 AA (SCORE 0.5); 60-75 AA (SCORE 1); > 75 AA (SCORE 1.5)
Linee Guida profilassi TEV Regione Toscana 2014 ( NICE 2010, ACCP 2008, Samama:
Haematologica 2006, Di Minno: J Thromb Haemost 2005)
ALGORITMO PROFILASSI DEL TEV PZ INTERNISTICO
VALUTAZIONE DEL RISCHIO TROMBOTICO
1.RISCHIO BASSO SCORE <2.5:
2.RISCHIO ELEVATO SCORE => 2.5
: dose raccomandata singolo farmaco
: 2.5 mg die; 1.5se Cr/Cl20-50 ml/min
non frazionata basso dosaggio
Durata trattamento:
Ricovero e fino a 28 gg dopo se persiste ipomobilità
Se elevato rischio sanguinamento: Solo mezzi fisici
Linee Guida profilassi TEV Regione Toscana 2014 ( NICE 2010, ACCP 2008,
Samama: Haematologica 2006, Minno: J Thromb Haemost 2005)
Risk factors for VTE
Patient
characteritics
Disease related
Surgical therapy
Age
Cancer
Major surgery
Obesity
Cardiac/respiratory failure
Day case surgery
Varicose veins
Myocardial infarction
Lower extremity injuries
Immobilization
Paralysis of lower limb(s)
Major trauma
Pregnancy
Infection
Cancer
Thrombophilia
Inflammatory bowel
disease
Hormone therapy
Nephrotic syndrome
Previous VTE
Polycythaemia
Adapted from Geerts et al, 2008
ACCP 2008 E ACCP 2012: COSA E’ CAMBIATO?
Individuare tra i pazienti medici ricoverati
quelli ad alto rischio di TEV e di adottare solo
per essi una profilassi farmacologica
Nei pazienti cronicamente ipomobili che
risiedano a casa o in RSA, il suggerimento è di
NON PRATICARE alcun tipo di trombo profilassi.
Un’attenzione speciale per i
pazienti neoplastici
QUALI CANDIDATI TRA TUTTI I PAZIENTI….
LE ULTIME LINEE GUIDA ACCP HANNO UTILIZZATO
IL PADUA PREDICTION SCORE
PER INDIVIDUARE IL PAZIENTE AD ALTO RISCHIO
TROMBOTICO DA SOTTOPORRE A TROMBOPROFILASSI
Per i pazienti a basso rischio di trombosi
non è raccomandata la profilassi Antitrombotica
Grado 1B Linee Guida ACCP 2012
ACCP 2008
Trattamento
If hospitalized for
congestive heart
failure or
severe respiratory
disease,
or who are
confined
to bed and have
one or more
additional risk
factors, including
active cancer,
previous VTE,
sepsis, acute
neurologic disease,
or inflammatory
bowel disease
ACCP 2012
Grado
If increased risk
of thrombosis
LMWH,
LDUH, or
fondaparinux
Trattamento
Grado
LMWH,
LDUH, or
fondaparinux
1B
1A
Geerts et al. Chest 2008;133;381-453.
Kahn et al. Chest 2012;141(suppl 2):195S-226S.
...E IL RISCHIO EMORRAGICO?
IL RISCHIO EMORRAGICO ATTRIBUITO ALLA
TROMBOPROFILASSI FARMACOLOGICA NON E’
PARTICOLARMENTE ELEVATO, TUTTAVIA E’
NECESSARIO STRATIFICARE TALE RISCHIO
prima di procedere alla profilassi
LE LINEE GUIDA ACCP HANNO UTILIZZATO L’IMPROVE SCORE PER
LA DEFINIZIONE DEL PAZIENTE AD AUMENTATO RISCHIO DI
SANGUINAMENTO IN CUI VALUTARE MOLTO ATTENTAMENTE IL
RAPPORTO RISCHIO BENEFICIO NELL’INIZIO DI UNA TROMBOPROFILASSI
Score di rischio emorragico IMPROVE
(International Medical Prevention Registry on Venous
Thromboembolism)
PIU’ DELLA META’ DEI
SANGUINAMENTI
AVVENIVA NEL 10% DEI PAZIENTI CON
UNO SCORE >= 7
QUALE PROFILASSI PER IL TEV?
PROFILASSI FARMACOLOGICA:
Low-Dose Heparin (LDH).
Eparine a basso peso
molecolare(LMWH).
Fondaparinux
In caso di controindicazione assoluta alla
profilassi farmacologica e nei casi di aumentato
rischio di sanguinamento…
Profilassi Meccanica
Graduate Compression Stockings (GCS)
Pneumatic Compression Device (PVC)
AV Foot Pumps
Casi Speciali
Vena Cava Filters (VCFs)
PROFILASSI TEV: CONCLUSIONI 1.
• L’IDENTIFICAZIONE DEL PAZIENTE INTERNISTICO AD ALTO RISCHIO
DI TEV, DA SOTTOPORRE A PROFILASSI FARMACOLOGICA, APPARE
DI IMPORTANZA FONDAMENTALE
• IL PADUA PREDICTION SCORE È ATTUALMENTE LO SCORE
VALIDATO E RACCOMANDATO DALLE LINEE GUIDA (ACCP 2012)
• ALTRETTANTO IMPORTANTE È LA DEFINIZIONE DEL RISCHIO
EMORRAGICO (BILANCIO RISCHIO/BENEFICIO DELLA PROFILASSI)
OTTENIBILE CON L’IMPROVE SCORE
• UNA RIVALUTAZIONE DEL RISCHIO DI TEV E DEL RISCHIO
EMORRAGICO DEVE ESSERE EFFETTUATA ENTRO 24 ORE DAL
RICOVERO E OGNI VOLTA CHE LA SITUAZIONE CLINICA SI MODIFICA
PROFILASSI TEV: CONCLUSIONI 2.
• NEL PAZIENTE INTERNISTICO LA PROFILASSI PROLUNGATA DEL TEV
OLTRE IL PERIODO DI DEGENZA IN OSPEDALE NON È RACCOMANDATA
• I RISULTATI DEI TRIAL (EXCLAIM, MAGELLAN, ADOPT) NON
DIMOSTRANO UN VANTAGGIO DELLA PROFILASSI PROLUNGATA NEI
PAZIENTI DI PERTINENZA MEDICA PER UN AUMENTATO RISCHIO
EMORRAGICO IN QUESTI PAZIENTI
• E’ IMPORTANTE IDENTIFICARE SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI CON
ELEVATO RISCHIO DI TEV ED CON BASSO RISCHIO EMORRAGICO CHE
POTREBBERO GIOVARSI DELLA PROFILASSI ESTESA
• APEX E MARINER POTREBBERO IDENTIFICARE UN NUOVO MARKER DI
AUMENTATO RISCHIO TROMBOEMBOLICO NEI PAZIENTI INTERNISTICI
TVP TEV EP CONCLUSIONI 3.
 LA DEFINIZIONE DEL PAZIENTE INTERNISTICO È MOLTO
COMPLESSA E VARIABILE
 I FATTORI DI RISCHIO PER TEV SONO SPESSO MOLTEPLICI NELLO
STESSO PAZIENTE
 IL TEV E’ PIU’ COMUNE NEI PZ INTERNISTICI
 LA MAGGIORANZA DEI DECESSI CORRELATI AL TEV SONO DOVUTE
AD EP O AVVENGONO DOPO UN TEV NON DIAGNOSTICATO E
NON TRATTATO
 PERTANTO E’ NECESSARIA UNA CORRETTA GESTIONE DEL TEV
ATTRAVERSO UNA ADEGUATA STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO
(RISK ASSESSMENT MANAGEMENT) ED UNA ADEGUATA
PROFILASSI
IN PAZIENTI OSPEDALIZZATI PER
PATOLOGIA MEDICA ACUTA AD
AUMENTATO RISCHIO TROMBOTICO
DEVE ESSERE ESEGUITA
TROMBOPROFILASSI CON
LMWH,LDUH,FONDAPARINUX
TFPI
INACTIVATION OF CLOTTING ENZYMES BY HEPARIN
thrombin and factors
Xa, (IXa, XIa, XIIa)
ATIII is a slow inhibitor of clotting
enzymes without heparin.
Heparin binds to ATIII through a high-affinity
pentasaccharide and induces a conformational
change in ATIII, thereby converting ATIII from a
slow inhibitor to a very rapid inhibitor.
ATIII binds covalently to the clotting enzyme,
and the heparin dissociates from the complex
and can be reused.
From: Parenteral Anticoagulants: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis
9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines
Chest. 2012;141(2_suppl):e24S-e43S. doi:10.1378/chest.11-2291
Per inibire FXa
Sufficiente il legame
con AT
CATENE LUNGHE
> 18 unità saccaridiche
Per inibire la
Trombina:
Complesso Ternario
ENF-AT-Thrombine
Depolimerizzazione chimica o enzimatica
Circa 2/3
CATENE BREVI
< 18 unità saccaridiche
Le EBPM inibiscono il Fattore Xa ed in misura minore il Fattore IIa, in quanto circa i
due terzi delle catene sono troppo corte per formare il complesso ternario con AT e T
(Adapted from Weitz JI: Low-molecular-weight heparins.N Engl J Med
1997;337:688-698.)
PENTASACCARIDE (Fondaparinux)
Analogo sintetico della sequenza pentasaccaridica contenuta all’interno
dell’eparina, sito di legame all’AT.
Per la lunghezza ridotta non forma complesso ternario con antitrombina e
trombina, ma induce variazioni conformazionali dell’AT che accelerano la
velocità con cui l’AT inattiva il FXa.
Il legame è reversibile: dopo il legame con il complesso AT-FXa il
pentasaccaride si dissocia e può essere riutilizzato.
ATIII
ATIII
ATIII
Xa
Xa
Il Pentasaccaride inibisce esclusivamente il Fattore Xa