Diapositiva 1 - Centro Aster

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI MESSINA
DIPARTIMENTO DI SCIENZE PEDIATRICHE, GINECOLOGICHE,
MICROBIOLOGICHE E BIOMEDICHE
SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN GINECOLOGIA ED OSTETRICIA
DIRETTORE: PROF. ONOFRIO TRIOLO
Elonva/Agonista-GnRH versus Elonva/Antagonista-GnRH
nell’induzione della crescita follicolare multipla in
trattamenti di Procreazione Medicalmente Assistita
Dott. Giovanni Bracchitta
Epidemiologia
19 % delle nuove coppie avrà problemi riproduttivi
Istituto Superiore di Sanità – Registro
Nazionale PMA – Relazione 2011
Circa il 15 % delle nuove coppie intraprenderà dopo 2 anni di rapporti tendenti alla
fecondazione un percorso di Procreazione Medicalmente Assistita
Trattamento Farmacologico PMA
Gonadotropine
L'ingresso di una coppia in un programma di Procreazione Medicalmente
Assistita
prevede per la donna un trattamento farmacologico di
stimolazione ovarica per l’induzione della crescita follicolare multipla
(ICFM), utilizzando gonadotropine (FSH: follicle stimulating hormone)
secondo diversi schemi terapeutici
Evoluzione delle gonadotropine
Da molecole di natura estrattiva del 1930 (PMSG ) a molecole ricombinanti nel
1994 (r-hFSH) con purezza del 99,9%
PMSG: pregnant mare’s serum gonadotropin
hPG: human post-mortem gonadotropin
hMG: human menopausal gonadotropin
HP-uFSH: urinary human FSH highly Purified
r-hFSH: recombinant human FSH
Corifollitropina alfa
Corifollitropina alfa
Gonadotropina di ultima generazione, è un didimero glicoproteico ricombinante
ottenuto per inserimento del peptide carbossi terminale della sub unità β della
gonadotropina corionica umana hCG (con due residui di acido sialico stabilizzanti)
nella sub-unità β dell’FSH umano.
Emivita di 70 ore, circa doppia rispetto r-FSH
Assenza di attività LH /hCG intrinseca
Ridotto numero di somministrazioni
Corifollitropina alfa
Farmacocinetica
Trattamento Farmacologico PMA
E’ necessario sopprimere la funzione ipofisaria per evitare la secrezione
improvvisa ed impropria di LH durante la fase follicolare media del ciclo
ovarico che determinerebbe effetti negativi sulla qualità ovocitaria e forse
anche sull’endometrio, nonché un’ovulazione prematura.
Trattamento Farmacologico PMA
Gonadotropine
Ciclo naturale: 14° giorno
E2 : 320 pg/ml
Ciclo stimolato: 7° giorno
E2 : 480 pg/ml
GnRH
Il GnRH (gonadotropin releasing hormone) è un decapeptide, originato da un precursore
di maggiori dimensioni, il pre-pro-GnRH, prodotto a livello del nucleo arcuato e dell’area
pre-ottica dell’ipotalamo, il quale mediante secrezione pulsatile stimola la secrezione
ipofisaria delle gonadotropine.
Per ottenere la soppressione della secrezione di LH ed FSH, sono stati prodotti,
mediante selettive sostituzioni di aminoacidi, degli analoghi del GnRH: agonisti
ed antagonisti.
Analoghi Agonisti del GnRH
Sono agonisti superattivi, cioè, inducono acutamente un aumento della secrezione
gonadotropinica (effetto flare-up) e dopo la fase stimolatoria iniziale della durata di 1-2
settimane, provocano una soppressione della sensibilità ipofisaria. La
somministrazione cronica riduce la secrezione di LH e di FSH e della funzione
gonadica gonadotropino dipendente.
Analoghi Antagonisti del GnRH
Sopprimono immediatamente i livelli di gonadotropine, dato il loro meccanismo
d’azione, non determinano gli svantaggi legati alla profonda soppressione ipofisaria che
si ottiene con gli analoghi agonisti.
Analoghi Agonisti vs Antagonisti
Protocolli ICFM Convenzionali
Protocolli ICFM Convenzionali
Protocolli ICFM Convenzionali
La somministrazione dell’analogo avviene a partire dal 2° giorno di ciclo mestruale, quella
delle gonadotropine avviene il 3° giorno. Con questa metodica si sfrutta l’effetto flare up
con effetto di rinforzo sull’azione delle gonadotropine esogene
Protocolli ICFM Convenzionali
Prevedono la somministrazione di FSH dal 2° giorno di ciclo mestruale e dell’analogo
antagonista dal 5° giorno di stimolazione in schema fisso, oppure quando un follicolo
raggiunge le dimensioni di 14 mm in schema variabile
Protocollo Standard con
Corifollitropina α
↓ N° di iniezioni
↓ Consumo di FSH
↓N° di giorni di stimolaz.
↓ Drop out
Start –up
• 17 β E2 < 50 ng/L
• Prog. < 1,5 μg/L
La stimolazione con il r-FSH comincia l’8° giorno fino al reclutamento di almeno 3
follicoli di 17 mm, segue l’induzione con hCG.
Scopo del Lavoro
L’induzione della crescita follicolare multipla (ICFM) è una componente fondamentale
delle tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita.
Differenti protocolli di ICFM possono determinare differenti risposte ovariche nella stessa
paziente e rappresentare un importante fattore che influenza l’outcome della gravidanza.
A tal fine abbiamo voluto sperimentare l’efficacia e la sicurezza di un protocollo di
stimolazione ovarica classico con Agonista del GnRH associato alla più innovativa
gonadotropina “Long-Acting” (corifollitropina α) versus un protocollo “standard” con
Corifollitropina α/Antagonista del GnRH, in donne potenzialmente normo-responder
candidate a tecniche di fecondazione in vitro.
Materiali e Metodi
Il presente studio randomizzato e controllato coinvolge tre Centri di Procreazione
Medicalmente Assistita operanti nel territorio nazionale:
Centro A.S.T.E.R. - Ragusa
Centro Genesy - Palermo
Centro CRPO - Livorno
Le donne incluse nello studio hanno:
Età compresa tra 24 e 40 anni,
Peso corporeo di 60-90 Kg,
Cicli mestruali regolari (24-32 gg),
Conta dei follicoli antrali ≥ di 5 e ≤ di 16 in entrambe le ovaie,
FSH e di LH dosato in terza giornata di ciclo mestruale < 12 U.I./L
Valori di AMH > di 1,5 ng/ml e < di 3,5 ng/ml (metodica GENII).
Partner con frammentazione del DNA spermatozoario < del 30%
Materiali e Metodi
Le 51 pazienti arruolate sono state randomizzate in due gruppi
Materiali e Metodi
Materiali e Metodi
Risultati
Conclusioni
Il protocollo con corifollitropina alfa e antagonista del GnRH riduce il numero delle
somministrazioni di farmaco, i giorni di trattamento, le unità di gonadotropine utilizzate
e fornisce un approccio “patient friendly” garantendo tassi di gravidanza che si
avvicinano a quelli del protocollo lungo con agonista.
L’uso di corifollitropina alfa in un protocollo lungo con agonista del GnRH, in pazienti
normo-responder elimina l’interferenza dei fattori endogeni e permette in ogni caso di
iniziare il ciclo di stimolazione, massimizza il reclutamento follicolare con risultati in
termini di gravidanza clinica lievemente superiori rispetto all’uso della stessa
corifollitropina in un protocollo breve con antagonista. Inoltre disponendo di un numero
maggiore di blastocisti crioconservate probabilmente il tasso di gravidanza cumulativo
dopo transfer da scongelamento potrebbe essere ancora più alto.
Conclusioni
Dai dati preliminari di questo studio, ad oggi, non vi sono prove
sufficienti per poter raccomandare l’uso di un protocollo rispetto
all’altro, nè la dimensione campionaria ha permesso un’analisi statistica
per stabilire la significatività delle differenze riscontrate. Sono quindi
necessari ulteriori dati e la prosecuzione del Trial al fine di valutare
quale protocollo sia più idoneo per una stimolazione farmacologica
sempre più “patient focused”.