attualita` terapeutiche per le gravi cheratiti da acanthamoeba in

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ISSN:2240-2594
ATTUALITA’ TERAPEUTICHE PER LE GRAVI CHERATITI DA
ACANTHAMOEBA IN PORTATORI DI LENTI CORNEALI A
CONTATTO
NEWS TREATMENT FOR SEVERE ACANTHAMOEBA KERATITIS IN PATIENTS
WEARING CONTACT LENS
Salducci M
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Dipartimento di Organi di Senso, “Sapienza” Università di Roma
Department of Sense Organs, “Sapienza” University of Rome, Italy
Citation: Salducci M. Attualita’ terapeutiche per le gravi cheratiti da Acanthamoeba in portatori di lenti corneali a
contatto. Prevent Res, published on line 13. Sep. 2012, P&R Public. 30
Parole chiave: cheratopatia da Acanthamoeba, lenti corneali, terapia medica e chirurgica
Key words: Acanthamoeba’s keratopathy, corneal lenses, medical and surgical therapy
Riassunto
L’Autore, dopo una disamina storica nell’evoluzione delle conoscenze scientifiche e terapeutiche sulle gravi forme di
cheratopatia da Acanthamoeba, sulla base della metanalisi basata sulla bibliografia indicata, focalizza gli attuali
orientamenti in tema di prevenzione e terapia di tale grave patologia oculare relativamente frequente in pazienti
portatori cronici di lenti corneali a contatto.
Abstract
The Author, after examining the historical evolution of scientific knowledge and treatment of severe Acanthamoebic
keratopathy, using meta-analysis based on the literature indicated, focuses on prevention and treatment of this serious
eye disease, relatively frequent in patients with corneal contact lenses.
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Published on line 13. Sep. 2012|P&R Public. 30
ATTUALITA’ TERAPEUTICHE PER LE GRAVI CHERATITI DA
ACANTHAMOEBA IN PORTATORI DI LENTI CORNEALI A CONTATTO
Descrizione generale dell’argomento alla base dello studio
Fin dal 1973 è stato riconosciuto che il microrganismo Acanthamoeba, che fa parte della famiglia delle amebe, causa una
grave cheratite che può portare a cecità. I sintomi caratteristici
comprendono dolore oculare severo, infiltrati stromali paracentrali anulari, ulcere epiteliali e resistenza alla maggior
parte degli antibiotici (1).
Il numero di casi riconosciuti di cheratite da Acanthamoeba è aumentato costantemente negli ultimi anni per vari motivi:
Aumentata consapevolezza degli oculisti.
Aumento del numero dei portatori di lenti a contatto.
Scarsa cura nell’igiene delle lenti a contatto.
Disponibilità di rapidi test diagnostici che permettono di confermare la presenza dell’Acanthamoeba.
L’Acanthamoeba è un microorganismo ubiquitario che può essere isolato da un’ampia varietà di ambienti, soprattutto
dalla terra e dall’acqua di stagni, piscine, serbatoi, mare, vasche calde, acqua salata, acqua imbottigliata, soluzioni
saline per lenti a contatto. Come agente patogeno, l’Acanthamoeba può causare una forma di encefalite cronica
granulomatosa e amebiasi cutanea in soggetti immunocompromessi, nonché una grave forma di cheratite cronica nella
popolazione sana (2).
L’infezione corneale è spesso associata con l’uso di lenti a contatto, che in effetti rappresenta il fattore di rischio più
importante.
Alcuni studi hanno dimostrato che più dell’80% dei casi di cheratite da Acanthamoeba si verificano nei portatori di lenti a
contatto (3).
Le Acanthamoebae esistono in due forme, cistico quiescente e trofozoita attivo.
In condizioni sfavorevoli i trofozoiti si incistano. La cisti possiede una doppia parete contenente cellulosa con un
diametro di 10-25 μm; è estremamente resistente alle condizioni estreme, come alterazioni dell’osmolarità, del pH,
all’essiccazione, al congelamento o ad agenti chimici antimicrobici.
Anche se i sintomi clinici della cheratite da Acanthamoeba possono essere controllati da vari agenti chemioterapici, i
parassiti possono incistarsi nello stroma corneale e rimanervi in forma quiescente.
Un trapianto corneale può così attivare le cisti quiescenti nel limbus e causare una recrudescenza della cheratite (4).
Breve storia sull’infezione da Acanthamoeba
Il primo caso di cheratite da Acanthamoeba è stato descritto da Jones nel 1975. Tra il 1975 e il 1981 sono stati riportati
solo 10 casi di cheratite da Acanthamoeba. A partire dal 1981 il numero dei casi è aumentato gradualmente e più di 100
casi sono stati riportati negli ultimi anni negli Stati Uniti (5).
In Gran Bretagna sono stati riportati circa 400 casi di cheratite da Acanthamoeba a partire dal 1977, ma la reale
incidenza della cheratite da Acanthamoeba è sconosciuta (6).
Sono stati diagnosticati più di 750 casi in tutto il mondo.
Tuttavia autorevoli Autori suggeriscono che l’incidenza della cheratite da Acanthamoeba può essere di 1 per 10.000
portatori di lenti a contatto per anno.
Considerato che in Italia i portatori di lenti a contatto sono 1.800.000, le infezioni teoriche da Acanthamoeba sono circa
180 l’anno (7).
Cause dell’infezione da Acanthamoeba
La cheratite da Acanthamoeba si verifica in soggetti giovani e immunocompetenti, la maggior parte dei quali sono
portatori di lenti a contatto e colpisce ugualmente gli uomini e le donne.
La patologia si manifesta più frequentemente in modo unilaterale, nonostante siano stati osservati anche casi bilaterali e
i principali fattori di rischio che sembrano essere implicati nell’insorgenza della cheratite da Acanthamoeba sono: un
pregresso trauma corneale, l’esposizione ad acqua o soluzione per lenti a contatto contaminate e l’uso delle lenti a
contatto (8).
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ACANTHAMOEBA IN PORTATORI DI LENTI CORNEALI A CONTATTO
Come si manifesta la patologia
Dal punto di vista dei segni clinici, uno dei sintomi più importanti in caso di cheratite da Acanthamoeba è rappresentato
dal dolore severo molto sproporzionato rispetto all’aspetto clinico, soprattutto nella fase precoce del processo infettivo,
legato all’infiltrazione perineuronale.
L’infezione agli inizi può essere confinata all’epitelio, che mostra irregolarità.
Altra caratteristica importante è rappresentata dall’aspetto dendriforme delle lesioni corneali.
Le manifestazioni tardive, indicative di infezione stromale, comprendono infiltrati stromali ed un caratteristico infiltrato
ad anello. Spesso si sviluppano erosioni corneali ricorrenti, infiltrati ad anello, ascessi corneali che portano ad una errata
diagnosi di cheratite erpetica, lesioni satelliti e nei casi più gravi ipopion, sclerite anteriore nodulare o diffusa o sclerite
posteriore (9, 7).
E’ quindi fondamentale ottenere prima possibile una diagnosi di laboratorio poiché una terapia instaurata in ritardo può
alterare negativamente l’esito visivo (8).
Come fare diagnosi di infezione da Acanthamoeba
Devono essere effettuate raschiature corneali per colorazioni e colture di lesioni epiteliali o subepiteliali o, se la malattia
epiteliale è di piccola entità e l’infezione stromale è predominante, allora dovrebbe essere presa in considerazione una
biopsia, seguita da colorazioni con argento di metilenamina, ematossilina eosina, acido periodico di Schiff.
I tessuti provenienti da raschiatura o biopsia dovrebbero essere trasportati in laboratorio in soluzione salina di Page
insieme ai campioni prelevati dalla scatola delle lenti a contatto e dalle soluzioni di pulizia, qualora naturalmente siano
disponibili.
Questi ultimi vanno inoculati su un prato di Escherichia coli su agar non nutriente, affinchè le amebe, che consumano l’E.
coli, formino tracce identificabili (6).
Anche la microscopia elettronica e la microscopia confocale, metodica in uso nei principali Reparti Cornea delle Cliniche
Oculistiche ed ovviamente anche nel nostro, possono essere utilizzate per identificare i parassiti nei tessuti corneali,
mentre la microscopia a contrasto di fase può essere impiegata per identificare i trofozoiti mobili che possiedono un
grande cariosoma ed un vacuolo contrattile (8).
Note di terapia
Per quel che concerne la terapia di tale grave cheratopatia, gli antimicrobici suggeriti includono (10):
Antisettici di membrana (clorexidina e poliesametilene biguanide, PHMB) che inibiscono la funzione di membrana.
Diamidi aromatici (esamidine, pentamidine isotionato, propamidine isothionato) che inibiscono la sintesi del DNA.
Aminoglicosidi (neomicina e paromomicina) che inibiscono la sintesi di proteine.
Imidazoli (clotrimazolo, fluconazolo, ketoconazolo, miconazolo) che destabilizzano le pareti cellulari.
I farmaci più comunemente usati sono la propamidina isothionato (brolene), non disponibile in Italia ma ancora fornita
presso la farmacia della Città del Vaticano, la clorexidina gluconata(visiodose collirio), reperibile agevolmente in Francia
ma anche nella Repubblica di San Marino (11, 12, 13).
La terapia combina agenti antimicrobici che hanno meccanismi diversi e additivi o sinergici. Gli antisettici cationici hanno
una buona attività generale antiamebica, così, come approccio iniziale, si raccomanda la clorexidina o PHMB in
combinazione con neomicina e/o propamidine isotionato. Se necessario, si può aggiungere un imidazolo come terzo
agente (14, 15).
Una volta fatta la diagnosi si somministrano le gocce ogni ora per 48 ore, poi si riduce gradualmente la frequenza della
somministrazione durante la notte mentre si mantiene la somministrazione ogni ora durante il giorno.
Nel momento in cui diminuiscono infiammazione e infezione, la frequenza può essere ridotta nel giro di alcune settimane
a 4 volte al giorno, dosaggio che poi viene mantenuto per molti mesi.
Il ruolo dei corticosteroidi nella cura dell’infezione acantamebica è tuttora controverso.
I corticosteroidi sopprimono le risposte immunitarie e infiammatorie dell’ospite e riducono la severità dell’infiammazione.
Sebbene la terapia topica con corticosteroidi migliori il quadro clinico della cheratite da Acanthamoeba, si possono
verificare sia peggioramenti che effetti collaterali durante l’esecuzione di questa terapia (16).
Nella fase precoce dell’infezione la disepitelizzazione è efficace, se utilizzata in combinazione con una terapia
antiamebica.
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Sembra che questa procedura aumenti la penetrazione dei farmaci nella cornea e faciliti la rimozione dei microorganismi
patogeni dalla lesione.
La crioterapia della cornea è stata utilizzata sia come procedura unica che in combinazione con la cheratoplastica. La
crioterapia viene eseguita al momento della cheratoplastica perforante per distruggere e confinare i parassiti al di fuori
del lembo trapiantato. Il razionale di questa procedura è di eliminare le recidive nei riceventi (17).
In vitro, è stato dimostrato che i trofozoiti sono uccisi quando sono esposti a temperature comprese tra -50 °C e -130
°C; invece le cisti sopravvivono.
Tuttavia è importante sottolineare che la crioterapia può causare un danno esteso della cornea.
La crioterapia rappresenta quindi una procedura terapeutica non efficace nel trattamento della cheratite da
Acanthamoeba (18).
La cheratoplastica lamellare o perforante è raccomandata in caso di progressione della patologia, nonostante il regime
terapeutico, in caso di pericolo imminente di perforazione corneale o per ottenere un miglioramento del visus, qualora
l’infezione e l’infiammazione siano completamente risolte (19).
Il timing di questa chirurgia è però ancora oggetto di controversie. La maggior parte dei lavori pubblicati evidenziano
che si ricorre alla cheratoplastica solo in uno stadio avanzato della patologia, quando cioè possono essere già coinvolti il
limbus e la sclera o quando si ha perforazione corneale. I risultati infatti sovente sono deludenti. Il maggiore problema è
rappresentato dalla recidiva dell’infezione e dell’infiammazione con cataratta complicata da ipertono secondario,
infiammazione intraoculare, deficit limbare secondario e rigetto.
Per tale motivo, alcuni Autori suggeriscono la cheratoplastica precoce in modo da essere sicuri di eradicare la malattia
(20).
Altro oggetto di discussione è la scelta del tipo di cheratoplastica, perforante o lamellare.
La cheratoplastica lamellare profonda viene indicata nei casi in cui la cornea non è perforata. I vantaggi di tale tecnica
sono il minor rischio di rigetto in questi occhi infiammati e un ridotto rischio di endoftalmite, trattandosi di una
procedura chirurgica bulbo chiuso (21).
Gli svantaggi sono rappresentati dalla possibilità che nello stroma residuo rimangano fibre infette, rischio che si riduce
con l’utilizzo di tecniche di cheratoplastica profonda descemetica, in cui la totalità dello stroma viene rimossa; in caso di
infiammazione si può verificare neovascolarizzazione ed haze dell’interfaccia e dello stroma. In ogni caso se una
cheratoplastica lamellare fallisce si può sempre ricorrere ad una cheratoplastica perforante (8).
Nel caso in cui esista pericolo imminente di perforazione corneale è necessario ricorrere alla cheratoplastica lamellare.
In questa procedura è fondamentale che la regione infetta della cornea sia interamente inclusa nel lembo del donatore;
in caso contrario l’infezione può ricomparire spesso a livello dell’interfaccia trapianto-ospite con conseguenze
drammatiche.
Conclusioni
La terapia delle cheratiti da Acanthamoeba è sempre molto lunga ed impegnativa e la sua gestione richiede un’adeguata
esperienza perché non è sempre facile valutare la risposta al trattamento e le complicanze possono essere molto gravi e
di difficile gestione.
La resistenza alla terapia può instaurarsi anche in corso di trattamento e va distinta dalla tossicità indotta dai farmaci.
In caso di peggioramento in corso di trattamento si può sospendere ogni terapia ed osservare la risposta: se il quadro
clinico migliora, si può concludere che si trattava di tossicità da farmaci e sostituire uno dei farmaci utilizzati con un
analogo (ad es. PHMB con clorexidina o viceversa) o ridurre il numero di somministrazioni.
In caso di mancato miglioramento, si deve invece concludere che si trattava di resistenza; a tal proposito si può
sostituire un farmaco con un analogo (come sopra) oppure aumentarne la concentrazione (22, 23, 24).
Il PHMB è tollerato anche alla concentrazione di 0.04% e 0.06% (De Freitas, 2010).
Sebbene il meccanismo d’azione del PHMB sia analogo a quello della clorexidina, in un caso di acanthamebiasi resistente
ad entrambi i farmaci, confermato dalla positività alla coltura dopo ripetuti prelievi, abbiamo potuto osservare che
l’associazione dei due farmaci ha consentito di risolvere l’infezione.
L’effetto dell’associazione delle due biguanidi potrebbe essere il medesimo di quello ottenuto con l’aumento della
concentrazione sopra riportato.
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Riguardo alla sospensione del trattamento, si deve ricordare che, a differenza delle infezioni batteriche ed anche
micotiche, la progressione dell’infezione amebica è molto lenta, per cui non vi è alcun rischio nel sospendere
momentaneamente la terapia eziologica.
La temporanea sospensione dei farmaci antiamebici è stata anche proposta come terapia “pulsata”, allo scopo di favorire
il passaggio del parassita dalla forma cistica, più resistente, a quella vegetativa, molto più sensibile ai farmaci.
Nei casi in cui non si ottiene alcun miglioramento, nonostante tutti questi accorgimenti, è consigliabile ripetere il prelievo
corneale e procedere a nuovi esami di laboratorio per Acanthamoeba, batteri e miceti.
Nei casi di progressivo peggioramento nonostante la terapia, è stato proposto il ricoprimento congiuntivale.
E’ stato dimostrato che l’apporto di sangue con il tessuto congiuntivale può avere un effetto positivo sia sulla necrosi
colliquativa che sulla componente infettiva.
La prevenzione, che rimane sempre di fondamentale importanza, si basa praticamente sull’evitare il contatto della lente
corneale con l’acqua contaminata, dal momento che questa Acanthamoeba ha una diffusione ubiquitaria.
Si consiglia quindi di evitare sempre l’uso di lenti a contatto corneale in piscina o sotto la doccia, di non lavarle sotto
l’acqua corrente del rubinetto e di sostituire frequentemente il relativo contenitore di tali lenti (8).
Bibliografia
1. Auran JD, Stan MB, Jakobiec FA. Acanthamoeba keratitis. A review of the literature. Cornea 1987; 6: 2-26.
2. Dart JKG, Saw VPJ, Kilvington S. Acanthamoeba keratitis: Diagnosis and Treatment- Update 2009. Am.J.Ophthalmol
2009; 148: 487-499.
3. D’Aversa G, Stern GA, Driebe WT. Diagnosis and successful medical treatment of Acanthamoeba keratitis.
Arch.Ophthalmol 1995 ; 113: 1120-1123.
4. Elder MJ, Dart JKG. Chemotherapy for Acanthamoeba keratitis. Lancet 1995; 345: 791-792.
5. Khan AO. Acanthamoeba keratitis. Ophthalmol 2007; 114: 395.
6. Illingworth CD, Cook SD. Acanthamoeba keratitis. Surv.Ophthalmol 1998; 42: 493-508.
7. Moore MB, Mc Culley JP, Kaufmann HE, Robin JB. Radial keratoneuritis as a presenting sign in Acanthamoeba
keratitis. Ophthalmology 1986; 93: 1310-1315.
8. Wysenbeek YS, Blank-Porat D, Harizman N, at al. The reculture technique: individualizing the treatment of
Acanthamoeba keratitis. Cornea 2000; 19: 464-467.
9. Kaur H, Maguire LJ, Salomao DR, Cameron JD. Rapid progression of amebic keratitis 1 week after corneal trauma and
1 year after LASIK. Cornea 2007; 26: 212-214.
10. Bang S, Edell E, Eghrari AO, Gottsch JD. Treatment with voriconazole in 3 eyes with resistant Acanthamoeba
keratitis. Am.J.Ophthalmol 2010; 149: 66-69.
11. De Freitas D. Newer antifungal agents. World Cornea Congress, Boston, 7-9 Aprile 2010
12. Duguid IG, Dart JK, Morlet N, at al. Outcome of Acanthamoeba keratitis treated with polyhexamethyl biguanide and
propamidine. Ophthalmology 1997 ; 104: 1587-1592.
13. Elder MJ, Kilvington S, Dart JKG . A clinic pathologic study of in vitro sensitivity testing and Acanthamoeba keratitis.
Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 1994 ; 35: 1059-1064.
14. Gatti S, Cevini C, Bruno A, at al. In vitro effectiveness of povidone-iodine on Acanthamoeba isolates from human
cornea. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 2232-2234.
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ACANTHAMOEBA IN PORTATORI DI LENTI CORNEALI A CONTATTO
15. Hay J, Kirkness CM, Seal DV, Wright P. Drug resistance and Acanthamoeba keratitis: the quest for alternative
protozoal chemotherapy. Eye 1994 ; 8: 555-563.
16. Lim N, Goh D, Bunce C, at al. Comparison of polyhexamethylene biguanide and chlorexidine as monotherapy agents
in the treatment of Acanthamoeba keratitis. Am.J.Ophthalmol 2008; 145: 130-135.
17. Lin HC, Hsiao CH, Ma DH, at al. Medical treatment for combined Fusarium and Acanthamoeba keratitis. Acta
Ophthalmol 2009; 87: 199-203.
18. Narasimhan S, Madhavan HN, Lily T. Development and application of an in vitro susceptibility test for Acanthamoeba
species isolated from keratitis to polyhexamethylene biguanide and chlorexidine. Cornea 2002 ; 21: 201-205.
19. Niederkorn JY. The role of the innate and adaptative immune resposnses in Acanthamoeba keratitis. Arch Immunol
Ther Exp (Warsz) 2002; 50: 53-59.
20. Sansanayudh W, Cevallos V, Porco TC, at al. Fusarium and Acanthamoeba keratitis: can a single centre detect
outbreaks? Br J Ophthalmol 2008; 92: 720-721.
21. Schuster FL, Guglielmo BJ, Visvesvara GS. In-vitro activity of miltefosine and voriconazole on clinical isolates of freeliving amoebas: Balamuthia mandrillaris, Acanthamoeba spp., and Naegleria fowleri. J Eukaryot Microbiol 2006; 53(2):
121-126.
22. Seal DV, Hay J, Kirkness CM. Chlorexidine or polyhexamethylene biguanide for Acanthamoeba keratitis. Lancet
1995; 345: 136.
23. Seal DV, Hay J, Kirkness C, at al. Successful medical therapy of Acanthamoeba keratitis with topical chlorexidine and
propamidine. Eye 1996; 10: 413-421.
24. Tirado-Angel J, Gabriel MM, Wilson LA, Ahearn DG. Effects of polyhexamethylene biguanide and chlorexidine on four
species of Acanthamoeba in vitro. Curr Eye Res 1996; 15: 225-228.
Autore di riferimento: Mauro Salducci
Dipartimento di Organi di Senso, “Sapienza” Università di Roma
e-mail: [email protected]
Corresponding Author: Mauro Salducci
Department of Sense Organs, “Sapienza” University of Rome, Italy
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