62-65 Articolo originale - Pistillucci

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Articolo originale
Recenti Prog Med 2012; 103: 62-65
Monoterapia con pemetrexed in pazienti pretrattati
affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in fase avanzata:
impatto dell’istologia. Nostra esperienza
Giorgio Pistillucci1, Venerina Sciacca1, Alida Ciorra1, Teresa Di Palma1, Francesca Calabretta1,
Antonio Lugini2, Rosalinda Rossi1, Modesto D’Aprile1, Enzo Veltri1
Riassunto. Recenti dati della letteratura evidenziano come
il pemetrexed sia più attivo nei pazienti affetti da adenocarcinoma del polmone rispetto a quelli con carcinoma
squamoso. Abbiamo valutato retrospettivamente l’efficacia
e la tollerabilità del pemetrexed in pazienti pretrattati affetti da carcinoma del polmone non a piccole cellule
(CPNPC) in fase avanzata di malattia. L’obiettivo principale
del nostro studio è stato valutare quanto l’istologia sia un
fattore predittivo di risposta al pemetrexed. Dal gennaio
2007 al dicembre 2010 abbiamo trattato 25 pazienti affetti
da CPNPC (17 adenocarcinomi e 8 carcinomi squamosi) in
stadio IIIB-IV in progressione dopo polichemioterapia a base di derivati del platino. Tutti i pazienti hanno ricevuto pemetrexed alla dose di 500mg/mq ogni 21 giorni. I pazienti
sono stati trattati sino a progressione di malattia o a comparsa di tossicità intollerabile. I dati di efficacia ottenuti sono stati: 1 (5,9%) risposta completa, 5 (29,4%) risposte parziali, 6 (35,3%) stabilità di malattia, 5 (29,4%) progressioni
di malattia per i pazienti con adenocarcinoma e 4 stabilità
di malattia (50%) e 4 progressioni di malattia (50%) per i pazienti con carcinoma squamoso. La sopravvivenza libera da
progressione (mediana) è stata di 8 mesi (range 3-22) per
gli adenocarcinomi e di 4 mesi (range 2-6) per i carcinomi
squamosi. Analogamente ai dati presenti in letteratura, anche il nostro limitato studio retrospettivo condotto su pazienti non selezionati conferma la differenza di efficacia del
pemetrexed in base all’istologia, evidenziando i migliori risultati nei pazienti affetti da adenocarcinoma rispetto a
quelli affetti da carcinoma squamoso.
Pemetrexed monotherapy in previously treated patients with
advanced non small cell lung cancer; differences by histology.
Our experience.
Summary. Emerging data suggest pemetrexed is active in
patients with adenocarcinoma of lung compared to those
with squamous cell carcinoma. We retrospectively reviewed advanced non small cell lung cancer (NSCLC) patients previously treated, analysing efficacy on histologic
characteristics. From January 2007 to December 2010, 25
patients with stage IIIB or IV NSCLC (17 with adenocarcinoma and 8 with squamous cell carcinoma), who had previously failed on platinum-based chemotherapy, received
pemetrexed 500 mg/mq every 3 weeks until disease progression or unacceptable toxicities. Analysing the histologic subgroups we observed 1 (5.9%) complete response,
partial response in 5 patients (29.4%), stable disease in 6
(35.3%), progression disease in 5 (29.4%) in adenocarcinoma group compared to 4 (50%) stable disease and 4 (50%)
progression disease in squamous cell carcinoma group.
Median progression free survival was 8 months (range 322) for adenocarcinoma patients and 4 months (range 2-6)
for squamous cell patients. According to data of the literature, also our small retrospective study conducted on unselected patients confirms the difference of pemetrexed efficacy by histology type, with better results in patients with
adenocarcinoma lung cancer.
Parole chiave. Carcinoma polmonare non a piccole cellule,
istotipo come fattore prognostico e predittivo, pemetrexed.
Key words. Non small cell lung carcinoma, pemetrexed,
predictive role of histotype.
Introduzione
metrexed sia i farmaci a bersaglio molecolare
hanno una efficacia significativa solo in sottogruppi di pazienti affetti da alcuni sottotipi istologici di CPNPC. Queste indicazioni sono state
confermate da una recente meta-analisi che ha
valutato il ruolo dell’istotipo come fattore prognostico e predittivo di risposta alle diverse terapie1.
Pemetrexed è un recente agente antifolato antitumorale multi-target il cui meccanismo di azione fondamentale è l’inibizione della timidilato sintetasi, della diidrofolato reduttasi e della glicinamide-ribonucleotide-formiltransferrasi, che sono
enzimi chiave folato-dipendenti per la sintesi dei
nucleotidi timidina e purina.
Il tumore del polmone è la prima causa di morte per cancro nel mondo ed il carcinoma non a piccole cellule (CPNPC) costituisce circa l’80% dei casi. Al momento della diagnosi, il 60-70% dei pazienti si presenta con una malattia non operabile
in fase localmente avanzata o metastatica e la terapia standard è una terapia medica che utilizza
farmaci chemioterapici e recenti agenti antineoplastici a bersaglio molecolare come gli inibitori
delle tirosinchinasi (erlotinib e gefitinib) e anticorpi monoclonali (bevacizumab e cetuximab).
Recenti dati della letteratura hanno evidenziato che sia i recenti chemioterapici come il pe-
1UO Oncologia Medica, Ospedale Santa Maria Goretti, Latina; 2UO Oncologia Medica, Ospedale San Camillo de Lellis, Rieti.
Pervenuto il 13 settembre 2011.
G. Pistillucci et al.: Pemetrexed in pazienti pretrattati affetti da CPNPC in fase avanzata
Il farmaco si è dimostrato efficace nella terapia
del CPNPC in fase avanzata ed è indicato nel trattamento di prima linea in associazione con cisplatino e nel trattamento di seconda linea in monochemioterapia; in entrambi i casi nell’istologia a
predominanza non squamosa.
Nello studio registrativo randomizzato di fase
III è stato eseguito un confronto tra pemetrexed
e docetaxel in pazienti pretrattati affetti da
CPNPC in fase avanzata, entrambi i farmaci
somministrati al giorno 1 ogni 21 giorni 2. Questo
studio di non inferiorità è stato condotto su 571
pazienti con ECOG PS 0-2 ed ha evidenziato una
simile efficacia tra i due farmaci in termini di risposte obiettive, tempo alla progressione e sopravvivenza. Una più alta incidenza di tossicità
grado 3-4 per neutropenia (40% vs 5%), neutropenia febbrile (13% vs 2%) e neuropatia (8% vs
3%) è stata riportata nel braccio con docetaxel rispetto a quello con pemetrexed. Gli autori hanno
concluso che il pemetrexed è risultato efficace
quanto il docetaxel ed è stato meglio tollerato.
Questo studio ha portato alla registrazione del
pemetrexed nei pazienti pretrattati affetti da
CPNPC in fase avanzata. In una analisi retrospettiva dello stesso studio, è stato rilevato che il
docetaxel ha determinato una significativa migliore sopravvivenza rispetto al pemetrexed nel
sottogruppo dei pazienti con istotipo squamoso;
al contrario, il pemetrexed ha dato una significativa migliore sopravvivenza rispetto al docetaxel
nel sottogruppo dei pazienti con carcinoma non
squamoso (9,3 mesi) rispetto a quelli con carcinoma squamoso (6,2 mesi)3.
L’evidenza di una migliore risposta al pemetrexed da parte dei pazienti affetti da CPNPC ad
istologia non squamosa è stata confermata anche
dallo studio di fase III in prima linea che ha confrontato cisplatino + pemetrexed con cisplatino +
gemcitabina in pazienti affetti da CPNPC in fase
avanzata4. Questo studio di non inferiorità ha arruolato 1725 pazienti con ECOG PS 0-1 ed ha evidenziato una uguale sopravvivenza (10,3 mesi
per entrambi i bracci) ed una simile sopravvivenza libera da progressione e risposta al trattamento nell’intera popolazione. La tossicità ematologica di grado 3-4 è stata significativamente
inferiore per il braccio con pemetrexed, mentre
nausea ed anoressia sono state significativamente migliori nel braccio con gemcitabina. Dalla
pre-definita analisi per sottogruppi istologici si è
rilevata una significativa migliore sopravvivenza per pemetrexed vs gemcitabina negli adenocarcinomi (12,6 vs 10,9 mesi HR 0,84) e nei carcinomi a grandi cellule (10,4 vs 6,7 HR 0,68) ed
una migliore sopravvivenza per gemcitabina nei
carcinomi a cellule squamose (9,4 vs 10,8 mesi
HR 1,22).
La spiegazione di questa migliore risposta negli
adenocarcinomi potrebbe essere dovuta ad una più
alta espressione di timidilato sintetasi presente
nelle cellule del carcinoma squamoso, che andreb-
be ad interferire con il meccanismo d’azione principale del pemetrexed5,6.
Lo studio di Gronberg 7 è, ad oggi, l’unico studio prospettico di fase III in prima linea che non
abbia dimostrato una chiara relazione tra efficacia del pemetrexed ed istologia. Questo studio, il
cui end point principale era la qualità di vita valutata secondo i questionari EORTC QLQ-C30 e
LC13, ha randomizzato 436 pazienti affetti da
CPNPC in fase avanzata ad un trattamento con
carboplatino + pemetrexed o con carboplatino +
gemcitabina, riportando una simile sopravvivenza e simile qualità di vita tra i due bracci di trattamento, anche se veniva segnalata una minore
tossicità ematologica per il braccio con pemetrexed, senza evidenziare differenze significative in
base all’istotipo.
Diverse critiche sono state rivolte alle conclusioni di questo studio, in particolare per la bassa
potenza non in grado di rilevare differenze in sopravvivenza, per la presenza di molti pazienti anziani e/o con performance status 2 secondo ECOG
e per essere stato impostato con un end point primario riferito alla sola qualità di vita.
Presentiamo i dati retrospettivi riguardanti
l’utilizzo di pemetrexed in monochemioterapia in
pazienti affetti da CPNPC in fase avanzata ed in
progressione di malattia dopo almeno una linea di
chemioterapia; abbiamo inoltre valutato le eventuali differenze di efficacia a seconda dell’istologia
e della risposta al trattamento di prima linea.
Materiali e metodi
Dal gennaio 2007 al dicembre 2010 abbiamo trattato 25 pazienti affetti da CPNPC in stadio IIIB-IV e già
pretrattati con almeno una linea chemioterapica con
combinazioni a base di platino.
Ai pazienti è stato somministrato pemetrexed alla
dose di 500 mg/mq ogni 21 giorni con premedicazione
con desametasone 4 mg per bocca 2 volte al giorno il
giorno prima, il giorno stesso ed il giorno successivo alla chemioterapia. È stato somministrato acido folinico
400 microgrammi al giorno, iniziando circa 7 giorni prima del primo ciclo di chemioterapia e proseguito per
tutta la durata del trattamento sino a 3 settimane dopo
l’esecuzione dell’ultimo ciclo di terapia. Ai pazienti è stata, inoltre, somministrata vitamina B12 1000 microgrammi per via intramuscolare una settimana prima
del primo ciclo di chemioterapia e ripetuta ogni 9 settimane sino a 3 settimane dopo l’ultima somministrazione di chemioterapia.
Tutti i pazienti avevano una adeguata riserva midollare, una buona funzionalità epatica e renale, un performance status secondo ECOG compreso tra 0 e 2 ed
una aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
La valutazione radiologica della risposta è stata eseguita ogni 3 cicli ed è stata valutata secondo i criteri RECIST.
Le principali caratteristiche dei pazienti sono riportate in tabella 1.
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Recenti Progressi in Medicina, 103 (2), febbraio 2012
Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti.
Maschi
17
Femmine
8
Adenocarcinoma
17
Squamoso
8
Età mediana
63
Età range
42-79
PS 0-1
19
PS 2
6
1 CT precedente
10
2 o più CT precedenti
15
ti con adenocarcinoma in risposta dopo la terapia solo
3 avevano presentato una risposta alla terapia di prima
linea.
In considerazione del basso numero dei pazienti valutati e del fatto che diversi di loro hanno eseguito ulteriori terapie oncologiche dopo la progressione al pemetrexed, abbiamo deciso di non eseguire una valutazione
della sopravvivenza.
Tabella 2. Dati di efficacia secondo l’istologia.
Adenocarcinoma
ù
RC
Carcinoma
squamoso
5,9% (1 paziente)
0
RP
29,4% (5 pazienti)
0
SM
35,3% (6 pazienti)
50% (4 pazienti)
PM
29,4% (5 pazienti)
50% (4 pazienti)
8
4
3 - 22
2-6
PFS mediana (mesi)
Risultati
Ai 25 pazienti trattati sono stati somministrati un totale di 131 cicli di chemioterapia con un range compreso
tra 2 e 10 cicli; in 3 pazienti, tutti con istologia squamosa, la terapia è stata sospesa prima della rivalutazione
radiologica prevista, per comparsa di evidente progressione clinica dopo 2 cicli di terapia (2 pazienti) o per tossicità (mucosite ed esofagite G3-4 in un paziente).
Il trattamento è stato generalmente ben tollerato; le
principali tossicità sono state neutropenia non febbrile
G1-2 riscontrata in 3 pazienti e G3 in 2 pazienti, stomatite G2 in un paziente e stomatite ed esofagite G3-4 in
un altro paziente che per tale motivo ha sospeso la terapia. Le tossicità sopra indicate hanno determinato una
riduzione di dose del 20% in 3 pazienti per un totale di
7 cicli pari al 5% del totale dei cicli somministrati e la
sospensione della terapia nel caso già riportato.
Tutti i pazienti sono risultati valutabili per la risposta di malattia. Sull’intera popolazione si sono verificate 1 risposta completa (RC), 5 risposte parziali (RP), 10
stabilità di malattia (SM) e 9 progressioni di malattia
(PM) pari rispettivamente al 4%, 20%, 40%, 36% dei casi. Se, però, si valutano i pazienti a seconda del dato istologico, vi è stata una importante differenza di efficacia
tra i pazienti affetti da adenocarcinoma e quelli con istologia squamosa. Infatti nei 17 pazienti con adenocarcinoma si è avuta RC in 1 paziente (5,9%), RP in 5 pazienti
(29,4%), SM in 6 (35,3%) e PM in 5 (29,4%); negli 8 pazienti con carcinoma squamoso, invece, si è verificata
SM in 4 pazienti (50%) e PM in 4 (50%) mentre non vi è
stata alcuna risposta al trattamento. Anche valutando
la progression free survival (PFS) vi sono state importanti differenze a seconda dell’istologia; infatti i pazienti con istologia squamosa hanno presentato una PFS mediana di 4 mesi (range 2-6 mesi) mentre per quelli con
adenocarcinoma la PFS mediana è stata di 8 mesi (range 3-22 mesi). Il riepilogo dei dati di efficacia del trattamento è riportato in tabella 2.
Altro dato che abbiamo valutato è stata la possibile
relazione tra efficacia della terapia con pemetrexed in
pazienti già trattati ed eventuale risposta a precedenti linee chemioterapiche. Questa relazione non è stata
trovata. Infatti solo tre dei sei pazienti in RC+RP avevano presentato una precedente risposta alla terapia
di prima linea e tra i 10 pazienti in SM ben 6 erano in
PM dopo precedenti linee terapeutiche; tra i 6 pazien-
PFS range (mesi)
Discussione
Il vantaggio del pemetrexed nel trattamento dei
pazienti affetti da CPNPC ad istologia non squamosa è dimostrato da almeno due studi prospettici randomizzati sia in seconda linea2 che in prima
linea4. Anche una revisione cumulativa di questi
due studi ha confermato il vantaggio statisticamente significativo in sopravvivenza ed in progression free survival del pemetrexed nell’istologia
non squamosa8.
Dopo la pubblicazioni dei risultati degli studi
sopra citati, sono state eseguite alcune analisi retrospettive delle casistiche di diverse istituzioni
che hanno avuto come obiettivo la valutazione del
rapporto tra istologia ed efficacia del pemetrexed
in monochemioterapia in pazienti pretrattati.
Nello studio di Kubota sono stati analizzati 216
pazienti giapponesi, 168 dei quali con istologia non
squamosa e 48 con istologia squamosa. Le risposte
ottenute sono state del 20,8% e del 2,1%, controllo
di malattia nel 57,1% e nel 29,2%, la PFS di 3,1 e di
1,6 mesi e la sopravvivenza media di 16 e 8,5 mesi
rispettivamente per i pazienti con istologia non
squamosa e per quelli con istologia squamosa9.
Nello studio di Lee condotto su pazienti coreani, su 78 pazienti valutabili si è avuta una risposta al trattamento nel 5,1% dei casi (4 RP e nessuna RC) con un controllo di malattia nel 46,2%
dei casi (RP + SM), la mediana di TTP è stata di
3,1 mesi e la mediana di OS di 7,8 mesi; l’istotipo
è stato un fattore indipendente nel prolungamento della sopravvivenza con una sopravvivenza mediana di 18,7 mesi per pazienti con adenocarcinoma e di 6,1 mesi per quelli con istologia non adenocarcinoma10.
G. Pistillucci et al.: Pemetrexed in pazienti pretrattati affetti da CPNPC in fase avanzata
Nello studio di Blasco nei 195 pazienti valutati
(34% adenocarcinomi, 45% squamosi) è stata riportata una sopravvivenza mediana di 6,7 mesi ed
ancora una volta si è evidenziata una differenza
per istologia con una sopravvivenza di 8,4 mesi per
gli adenocarcinomi e di 5,7 mesi per gli squamosi,
anche se tale differenza non ha raggiunto la significatività statistica, p=0.2211.
Lo studio di Bearz è stato condotto su 160 pazienti (82 adenocarcinomi, 36 carcinomi squamosi
e 41 con altre istologie) ed ha riportato una risposta nel 11,2% dei pazienti ed una stabilità di malattia nel 28,7% dei casi con una PFS di 3 mesi ed
una OS mediana di 12 mesi; in questo caso non vi
è stata alcuna differenza di efficacia in relazione
all’istologia12.
Conclusione
Dagli studi pubblicati sia in prima linea che
nelle linee successive si è evidenziato come il pemetrexed sia più efficace di altri chemioterapici
nella istologia non squamosa ed in particolar modo nei pazienti con adenocarcinoma, sia se utilizzato in prima linea che nelle linee successive.
Anche la nostra esperienza, seppur su un numero limitato di pazienti, ha confermato questi
dati di efficacia su una popolazione non selezionata; inoltre la terapia ha dimostrato un ottimo profilo di tollerabilità considerando la bassa incidenza di tossicità di grado 3-4 e la conseguente necessità di sospensione della terapia in un solo paziente.
Pertanto, nei pazienti affetti da carcinoma polmonare ad istologia non squamosa in fase avanzata di malattia, il pemetrexed può essere considerato il farmaco di scelta sia in prima linea che nelle linee successive.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Giorgio Pistillucci
Via Maurizio Clementi, 6
04100 Latina
Email: [email protected]
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