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FOGLIO DI INFORMAZIONE PROFESSIONALE PER LA FARMACIA
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Nr. 250
maggio 2014
Acido ialuronico nell'artrosi del ginocchio: funziona?
L'artrosi è una delle principali patologie dell'età adulta, la più diffusa tra quelle muscolo-scheletriche:
ne soffrono quasi 4 milioni di italiani. Si manifesta per usura della cartilagine delle articolazioni con
riduzione della loro funzionalità; le localizzazioni più frequenti sono colonna vertebrale e ginocchia.
Negli anziani, l'artrosi del ginocchio rappresenta la causa più frequente di disabilità. Quando la malattia
è presente da lungo tempo, il dolore tende a cronicizzare, alternando fasi di attenuazione di intensità a
riacutizzazioni. L'approccio è multifattoriale e consiste in interventi conservativi (es. calo di peso,
esercizi di potenziamento muscolare), adozione di supporti e plantari per camminare, trattamento
farmacologico. Quando si inizia un trattamento è importante somministrare il farmaco in modo regolare,
evitando assunzioni estemporanee. Il paracetamolo rappresenta la prima scelta per documentata
efficacia ad alte dosi e bassa tossicità (il danno epatico si manifesta solo a dosi superiori ai 10g al
giorno). Il paracetamolo da solo, però, non viene praticamente utilizzato per la scarsa fiducia che i
medici nutrono nei suoi confronti (alimentata dall'uso abituale di dosi insufficienti) e per la collocazione
in fascia C. La prescrizione si è così orientata sulla sua combinazione con la codeina, prescrivibile a
carico del SSN. Tuttavia, l'efficacia del paracetamolo è legata all'impiego di dosi elevate (3g al giorno),
anche se somministrato in associazione con la codeina, e questa condizione viene difficilmente
rispettata. Gli antinfiammatori non steroidei (FANS) sono più efficaci del paracetamolo, ma possono
causare eventi avversi gravi come sanguinamenti gastrointestinali e infarto miocardico, che impongono
di impiegarli al dosaggio minimo e per il più breve tempo possibile (massimo 3 settimane), associati a
gastro-protezione nei pazienti a rischio emorragico. Gli oppioidi, contrariamente a quanto succede in
ambito oncologico, dimostrano una scarsa efficacia nel dolore artrosico e sono gravati da effetti
indesiderati (in particolare nausea, stitichezza, sonnolenza) e rischi (aumento di cadute e fratture negli
anziani, incidenti stradali o sul lavoro nei soggetti attivi, dipendenza) che ne restringono l'uso ai casi di
dolore grave, refrattario a tutti i trattamenti.
Questi problemi fanno ben comprendere per quale ragione le terapie topiche, grazie alla rarità/assenza
di effetti tossici sistemici, abbiano sempre suscitato grande interesse. I corticosteroidi per via
intrarticolare, utilizzati da anni nel trattamento dell'artrosi del ginocchio, alle dosi usuali (es. 40mg di
metilprednisolone) sono sicuri, ma non migliorano la funzionalità articolare e la durata del beneficio è
inferiore all'intervallo tra una somministrazione e l'altra1. Le iniezioni vengono in genere praticate ogni
3 mesi per un periodo massimo di 2 anni (scadenze più ravvicinate e durate superiori rischiano di
compromettere l'integrità dell'articolazione), ma la riduzione del dolore è significativa solo durante il
primo mese, dopodiché tende a ridursi. I FANS in cerotti possono essere di qualche utilità quando il
dolore è lieve-moderato, ma il paziente deve pagarli di tasca propria e questa soluzione è malvista.
Una pratica che sta trovando sempre più fautori tra gli specialisti, anch'essa a carico del paziente,
è l'infiltrazione di acido ialuronico per via intrarticolare. L'acido ialuronico è un polisaccaride ad alto
peso molecolare che viene sintetizzato dalla membrana sinoviale ed è presente nel liquido sinoviale
dove, grazie alla sua viscoelasticità, agisce come lubrificante ed ammortizzatore fluido2, aiutando a
mantenere le caratteristiche strutturali e funzionali della matrice cartilaginea. Nelle articolazioni colpite
da artrosi, il liquido sinoviale perde la sua naturale capacità lubrificante e non è più in grado di assorbire
i traumi perché l'acido ialuronico si depolarizza ad una velocità più elevata della norma, con riduzione
del suo peso molecolare e della concentrazione3. Questa osservazione ha portato a ipotizzare che
l'iniezione di acido ialuronico all'interno del ginocchio possa ripristinare la viscoelasticità perduta,
attenuando il dolore e migliorando la funzione dell'articolazione. A tutt'oggi, però, l'efficacia
dell'intervento è molto controversa a causa della bassa qualità degli studi, realizzati quasi sempre dalle
ditte produttrici e dei bias di pubblicazione. Nemmeno cinque metanalisi consentono di rispondere alla
domanda iniziale. Limitandosi alle tre più recenti si può ben capire quale sia il livello di incertezza
esistente sull'argomento. La prima metanalisi, del 2007, ha preso in esame 42 studi su oltre 5.000
pazienti e conclude che l'acido ialuronico produce effetti positivi sui punteggi del dolore e della funzione
del ginocchio, ma rimangono forti dubbi sul reale beneficio clinico4. La variazione media del punteggio
del dolore è statisticamente significativa rispetto al placebo, ma molto piccola, nell'ordine di 1-22,5 punti
su una scala analogica visiva (VAS) di 100 punti, quando un miglioramento può ritenersi significativo
dal punto di vista clinico se la differenza è compresa tra 20 e 40 punti. Non rilevabile l'impatto sul
recupero della funzionalità articolare, dal momento che molti studi non hanno seguito i pazienti per più
di 3 mesi. La seconda metanalisi ha valutato i risultati di 54 studi (su oltre 7.500 pazienti), pubblicati tra
il 1983 e il 2009, in cui l'acido ialuronico è stato confrontato con placebo5. La ricerca descrive
l'andamento temporale del controllo del dolore per i 6 mesi successivi alla somministrazione,
evidenziando che risulta efficace nel giro di 4 settimane, raggiunge il massimo dell'effetto a 8 settimane
e mostra una attività residua a 24 settimane. L'entità dell'effetto analgesico massimo dell'acido
ialuronico appare superiore a quella di paracetamolo e FANS rilevata in altri studi5. L'ultima metanalisi
in termine di tempo ha incluso 89 studi (per un totale di 12.667 pazienti), in 68 dei quali la
somministrazione intrarticolare di acido ialuronico è stata confrontata con una tecnica simulata e negli
altri con nessun intervento6. L'intensità del dolore rappresentava il criterio principale di valutazione
dell'efficacia. In 40 degli 89 studi era previsto un follow up superiore a 3 mesi che è servito per ottenere
indicazioni sulla funzione articolare. Gli autori concludono che “l'iniezione intrarticolare di acido
ialuronico determina un beneficio modesto, clinicamente irrilevante sul dolore e del tutto assente sulla
funzione articolare e si associa ad un aumentato rischio di effetti indesiderati gravi”6. Troppo distanti le
conclusioni delle due metanalisi per poterle interpretare come dovute al fatto che una ha valutato la
traiettoria terapeutica dell'acido ialuronico, mentre l'altra ha misurato l'effetto analgesico ad un tempo
prestabilito, probabilmente coincidente con un suo declino. Di fronte a risultati così contrastanti,
autorevoli agenzie consultive e società scientifiche come l'Agency of Healthcare Research and Quality4
e l'American Academy of Orthopaedic Surgeons7 mantengono un giudizio sospensivo, ritenendo non
convincenti le prove a sostegno della sua efficacia.
L'acido ialuronico sembra ben tollerato; gli effetti indesiderati consistono in reazioni locali (dolore,
gonfiore, sensazione di calore e arrossamento), molto raramente gravi. Il rischio di reazioni sistemiche
pericolose appare poco probabile. E' difficile trovare una base biologicamente plausibile che correli le
infiltrazioni di acido ialuronico con gli eventi avversi, anche gravi, riportati dalla metanalisi del 20126,
comprendenti, tra gli altri, infarto miocardico, attacchi ischemici transitori, neoplasie, fratture (verificatisi
in 3 studi non pubblicati)8.
L'acido ialuronico viene ottenuto per estrazione da creste di gallo o per fermentazione da colture
batteriche. In commercio sono disponibili 3 specialità, Hyalgan, Artz e Hyalart, dal costo di circa 37 €
la fiala, e 34 dispositivi medici, alcuni dei quali hanno un costo più alto, non giustificato da procedure di
autorizzazione al commercio molto meno onerose (specie in termini di valutazione clinica) rispetto ai
farmaci. Per la registrazione di una specialità, la ditta produttrice deve presentare una documentazione
contenente dati chimici, biologici, farmaceutici, tossicologici oltre a quelli clinici ottenuti da studi condotti
su popolazioni idonee, secondo metodi rigorosi e ripetibili9. Per i dispositivi medici, invece, è sufficiente
fornire la documentazione essenziale che ne evidenzi la sicurezza e altri requisiti di interesse collettivo
(come quelli di efficacia), in assenza di dettagli tecnici che definiscano come ottemperare a detti
requisiti9. Spetta al produttore accertare che il dispositivo soddisfi tali requisiti mediante un dossier
tecnico valutato da un organismo indipendente, abilitato a rilasciare il marchio CE.
A cura del dott. M. Miselli
Bibliografia
1. Bannuru RR et al. Therapeutic trajectory of hyaluronic acid versus corticosteroids in the treatment of knee osteoarthritis: a systematic review
and meta-analysis. Arthritis Rheum 2009; 61:1704-12. 2. Brandt KD et al. Intraarticular injection of hyaluronan as treatment for knee
osteoarthritis: what is the evidence? Arthritis Rheum 2000; 43:1192-203. 3. Balazs EA et al. Viscosupplementation: a new concept in the
treatment of osteoarthritis. J Rheumatol Suppl 1993; 39:3-9. 4. Samson DJ et al. Treatment of primary and secondary osteoarthritis of the
knee. Agency for Healthcare Research and Quality; 2007, Report No 157. 5. Bannuru RR et al. Therapeutic trajectory following intra-articular
hyaluronic acid injection in knee osteoarthritis: meta-analysis. Osteoarthritis Cartilage 2011; 19:611-9. 6. Rutjes AW et al.
Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2012; 157:180-91. 7. Richmond
et al. American Academy of Orthopaedic Surgeons. Treatment of osteoarthritis of the knee. J Am Acad Orthop Surg 2009; 17:591-600.
8. McAlindon TE, Bannuru RR.Is viscosupplementation really so unsafe for knee OA? Nature Rev Rheumatol 2012; 8:635-6. 9. Bozzini L.
Acido ialuronico nella gonartrosi. InfoFarma 2103; 4:4-12.