Bone remodeling

Lezione 1
Il tessuto osseo, osteogenesi, riparazione diretta ed
indiretta;
pseudo artrosi e ritardi di consolidazione trattamento.
Giuseppe M. Peretti
Istituto Ortopedico Galeazzi, Milan, Italy
Università degli Studi di Milano, Italy
Human morphology: general
organization of bone tissue; the bone
tissue as living ecosystem
Giuseppe M. Peretti
[email protected]
The bone tissue - functions
Mechanical function of support
Mechanical function of protection of the
internal organs
Function of providing motion to the joints
Storage site for calcium and phosphate
(mineral homeostasis)
Skeleton homeostasis
Hematopoietic function
1
Long bones
2
The bone tissue
Is alive!!
Organic component of the bone matrix:
• Osteocytes, osteoblasts, osteoclasts
and osteoprogenitor cells
• Collagen
• Other organic proteins
Mineral component:
• Calcium and phosphate provide bone’s
hardness
• Bone tissue represents the storage
site of many minerals and ions
The bone tissue
Is made of an organic component and an inorganic mineral
component
3
The bone tissue
The bone tissue
Is made of an inorganic component (mineralized bone matrix) in
which some cavities are present (lacunae), from which the
interconnecting canaliculi originate. The lacunae contain the
osteocytes; the canaliculi contain the cytoplasmic processes
Other larger cavities contain blood vassels, nerves and bone marrow
Types of bone tissues
Lamellar bone
4
Types of bone tissues
Lamellar bone
Nonlamellar bone
Lamellar bone
Cortical or compact bone
Spongy or trabecular bone
Lamellar bone
Compact or cortical bone
5
Lamellar bone
Compact or cortical bone
Spongy or trabecular bone
Lamellar bone
Spongy or trabecular bone
Lamellar bone
In the mammalian skeleton is largely the prevalent type in the postnatal life
It possesses high mechanical potential in the resistance to pressure,
traction and torsion, with a minimum weigh
This is due both to the physical properties of the extracellular matrix
and to its general architecture: the lamellar structure of the matrix
In each lamella, the collagen fibers have generally a parallel
orientation. This orientation is different to that of the fibers of an
adjacent lamella
The adjacent lamellae are connected by mineralized matrix, which
is crossed by a randomly oriented collagen fibers
6
Lamellar bone
In the mammalian skeleton is largely the prevalent type in the postnatal life
It possesses high mechanical potential in the resistance to pressure,
traction and torsion, with a minimum weigh
This is due both to the physical properties of the extracellular matrix
and to its general architecture: the lamellar structure of the matrix
In each lamella, the collagen fibers have generally a parallel
orientation. This orientation is different to that of the fibers of an
adjacent lamella
The adjacent lamellae are connected by mineralized matrix, which
is crossed by a randomly oriented collagen fibers
The concentric Haversian system (osteons)
The concentric Haversian system (osteons)
7
The concentric Haversian system (osteons)
The lamellar bone tissue
Compact or cortical bone
Spongy or trabecular bone
8
Spongy or trabecular bone tissue
Constitutes the bulk of the short bones, of the epiphysis of the long
bones and it is located in the central portion of the flat bones
The trabeculae are arranged into a predominant direction in order to
respond in each single skeleton portion to the mechanical stimuli
which act on it
Spongy or trabecular bone tissue
Is formed by layers of lamellae arranged into trabeculae having
different thickness and in some way anastomosed. The spaces within
the meshwork are continuous and are occupied by marrow and blood
vessels
Nonlamellar bone tissue
Interlacing arrangement of collagen fibers
(woven bone; immature bone; bundle bone )
Parallel collagen fibers
9
Nonlamellar bone tissue with interlacing arrangement of
collagen fibers (woven bone; immature bone; bundle bone)
Random arrangement of collagen fibers
It possesses lower mechanical strength
It represent the mature skeleton of inferior vertebrate (amphibians)
It is the initial bone of the Mammalian (fetal bones), which is lately
substituted by lamellar bone
It can persist in the adult
• in the suture joints, where the periosteum firmly adheres to the
bone
• at the ligament or tendon insertion, close to the joint surfaces
• to some extent, in correspondence to the cementum of the tooth
It also forms in the conditions of rapid neo-deposition of bone, as
in the fracture repair or in the Paget disease
Nonlamellar bone tissue with parallel collagen fibers
Characteristic of birds. Rare and transitory in mammalian: it can
persist only in the insertion areas of tendons, originating from their
mineralization
Human morphology:
The cells of the bone tissue
Giuseppe M. Peretti
[email protected]
10
The cells of the bone tissue
Mesenchymal origin
Osteoprogenitor cells
Cells with mitotic capacity. These cells derive
from the mesenchymal stem cells; they give
rise to the osteoblasts
Osteoblasts
An osteoblasts is a cell that secretes osteoid or
bone matrix
11
Osteoblasts
An osteoblasts is a cell that secretes osteoid or
bone matrix
Osteoblasts
Once the cells is surrounded with its secreted
matrix, it is referred to as an osteocyte
Osteoblasts
The osteoblasts is a cell that secretes osteoid or bone matrix
Goldner’s trichrome
of osteoblasts
Presence of a layer of unmineralized bone matrix (osteoid) between
the cell membrane and the mineralized matrix
12
Osteocytes
They originate from the osteoblasts
Once the osteoblast is surrounded with its secreted
matrix, it is referred to as an osteocyte
Osteocytes
The cell body is located in cavities of the matrix, called
lacunae
From the lacunae, thin branched canaliculi originate to all
directions, which contain the cellular processes of the
osteocytes
The canaliculi are interconnected with other coming from
the adjacent lacunae
Some of these end to the bone tissue vascularized
surfaces (Haversian canals and bone marrow spaces)
Osteocytes possess a higher nucleus/cytoplasm ratio and
a lower number of cytoplasmic organelles
Osteocytes are located between lamellae and
concentrically around the central lumen of the osteon
13
14
Osteoclasts
The osteoclasts are bone-resorbing cells present on
bone surface where bone is being re moved
or
remodeled (reorganized) or where bone has been
damaged
Osteoclasts
Osteoclasts are large (20-100 microns) multinucleated cells
They are derived from the fusion of mononuclear hemopoietic
progenitor cells that give rise to granulacytes, monocytes and
macrophages
Monocytes are mononuclear; macrophages and osteoclasts are
derived from the fusion of mononuclear cells
They are located in bone resorption areas, called Howship’s
lacunae
Osteoclasts are highly polarized cells with scarce endoplasmic
reticulum, reduced number of vesicles and well represented
mitochondria
They present a ruffled border
activity
Osteoclasts
15
Osteoclasts
Osteoclast in Howship’s lacuna
Osteoclasts
Osteoclasts
Ruffled border
16
Human morphology: the bone
remodeling
Giuseppe M. Peretti
[email protected]
Bone remodeling
Growth of long bones
modeling
Growing shaft
is modeled by:
17
Bone: Modeling and remodeling
• remodeling
– removes older bone and replaces with new bone
– prevents accumulation of fatigue damage
– draws calcium from bones to be used
metabolically elsewhere
– accomplished by teams of about 10 osteoclasts
and several hundred osteoblasts that work
together in “basic multicellular units” (BMUs)
Bone: Modeling and remodeling
• remodeling (cont.)
– three stages in BMU’s lifetime (ARF)
• Activation
• Resorption
• Formation
– resorption in the form of a tunnel or ditch
about 200 µm in diameter at a rate of 40
µm/day
– mesenchymal cells differentiate into
osteoblasts
Remodeling in cortical bone
Remodeling in trabecular
bone
18
Bone: Modeling and remodeling
• remodeling (cont.)
– osteoblasts fill the tunnel with osteoid
tissue at a rate of 0.5 µm/day
– resorption lasts for 3 weeks
– remodeling sequence lasts for 4 months
– BMU’s replace 5% of cortical bone and
25% of trabecular bone each year
Remodeling in cortical bone
Remodeling in
trabecular bone
Remodeling in cortical bone
19
Bone: Modeling and remodeling
• remodeling (cont.) – in trabecular bone
– three stages in BMU’s lifetime (ARF)
• Activation
• Resorption
• Formation
– resorption in the form of ditch at a rate of
40 µm/day
– mesenchymal cells differentiate into
osteoblasts
Remodeling in trabecular bone
Ca 2+/PO4
collagen
osteoclast
osso
Resorption area
Bone resorption
osteoblasts
collagen+Ca/PO4
Bone deposition
20
Cutting cone
Cutting cone
21
Human morphology: the osteogenesis
Giuseppe M. Peretti
[email protected]
Formation of the Bony Skeleton
• Begins at week 8 of embryo
development
• Intramembranous ossification – bone
develops from a fibrous membrane
• Endochondral ossification – bone
forms by replacing hyaline cartilage
Intramembranous Ossification
22
Stages of Intramembranous Ossification
Stages of Intramembranous Ossification
Stages of Intramembranous Ossification
23
Stages of Intramembranous Ossification
Stages of Intramembranous Ossification
• An ossification center forms within the
connective tissue in the center of the
membrane
• Bone matrix is secreted
• Immature bone and periosteum form
• A bone collar forms made of compact
bone; bone marrow forms
Endochondral Ossification
• Begins in the second month of
development and forms all bones
below the skull except for the
clavicles
• Uses hyaline cartilage “bones” as
models for bone construction
• Requires breakdown of hyaline
cartilage prior to ossification
24
Stages of Endochondral Ossification
Stages of Endochondral Ossification
Secondary
ossification
center
Epiphyseal
blood vessel
Deteriorating
cartilage matrix
Hyaline
cartilage
Spongy
bone
formation
Primary
ossification
center
Bone
collar
Articular
cartilage
Spongy
bone
Epiphyseal
plate
cartilage
Medullary
cavity
Blood
vessel of
periosteal
bud
1 Formation
of bone
collar
around
hyaline
cartilage
model.
2 Cavitation
of the
hyaline
cartilage
within the
cartilage
model.
3 Invasion of
internal cavities
by the
periosteal bud
and spongy
bone formation.
4 Formation of the
medullary cavity as
ossification continues;
appearance of
secondary ossification
centers in the
epiphyses in
preparation for stage 5.
5 Ossification of the
epiphyses; when
completed, hyaline
cartilage remains
only in the
epiphyseal plates
and articular
cartilages
Stages of Endochondral Ossification
25
Stages of Endochondral Ossification
Stages of Endochondral Ossification
• Initially, osteoblasts secrete osteoid, creating a
bone collar around the diaphysis of the hyaline
cartilage model
• Cartilage in the center of the diaphysis calcifies
and deteriorates, forming cavities
• The periosteal bud invades the internal cavities
and spongy bone forms around the remaining
fragments of hyaline cartilage
• The diaphysis elongates as the cartilage in the
epiphyses continues to lengthen and a medullary
cavity forms through the action of osteoclasts
within the center of the diaphysis; The epiphyses
ossify shortly after birth through the development
of secondary ossification centers
• Ossification of the epiphyses, with hyaline
cartilage remaining only in the epiphyseal plates
and articular surface
Human morphology: bone fracture
repair (reparative osteogenesis)
Giuseppe M. Peretti
[email protected]
26
What is a fracture?
•
SOFT TISSUE INJURY complicated by a broken bone
By Bakota & Staresinic
Mechanically overloadedBone fractures
•
Interruption of
- Circulation
- Force transmission
•
Bone tissue damage
-Crack (gap)
-Separation
-Fragmentation
-Impaction
By Bakota & Staresinic
Why does the broken bone heal?
A broken bone heals because…
it is broken! Mr. Alan Apley
By Bakota & Staresinic
27
Bone Healing
Result of complex interactions
-Mechanical factors
-Molecular and biological factors
-cellular
-local
-systemic
By Bakota & Staresinic
How does the bone heal properly?
•
It needs:
Favorable biological and mechanical environment
By Bakota & Staresinic
Proper bone healing
•
Needs:
-Blood supply
-Adequate mechanical stability
-relative stability - with callus formation (secondary
bone healing)
-absolute stability –without callus formation (primary
bone healing)
By Bakota & Staresinic
28
Bone healing
-relative stability - with callus formation
(secondary bone healing)
-absolute stability –without callus formation
(primary bone healing)
Stages in the secondary bone healing
haematoma
osteoblasts
periosteum
endosteum
osteoblasts
Inflammation phase
Immediately following
trauma, haematoma forms
as a result of the rupture of
the vessels located in bone,
in the periosteum and around
the fracture area. The bone
at the fracture margins
undergoes necrosis.
Leukocytes, macrophages,
mast cells and fibroblasts
infiltrate the blood clot and
provide for the removal of the
necrotic bone. The exact
mechanism which induces
the fracture consolidation
remains unknown
mins - hrs
Stages in the secondary bone healing
Fibrous callus phase
Organized clot for the presence
of collagen fibers and vessels:
Vessel neoformation, but PO2
remains low and the pH is
acidic. Proliferation of bone
precursor cells and osteoblasts
from the cambium layer of the
periosteum and from
endosteum. Additionally, in the
clot osteoblasts and
chondroblastsappear of
mesenchymal origen. Fibrous
callus formation, made of
osteoid, cartilage and collagen
Cartilage
osteoid
Organized
haematoma
days- weeks
29
Stages in the secondary bone healing
Fibrous
bone
Bone callus phase
Mineralization of the osteoid
and cartilage of the fibrous
periostal external callus and
endosteal internal callus and
transformation into woven
primary immature bone
Cartilage
weeks
Stages in the secondary bone healing
Remodeling phase
The osteoclast and
osteoblast activity transforms
the woven immature bone
into lamellar bone. Regain of
the original shape of the
bone segment; even an
angulation could be partially
or totally regained. The PO2
returns to normal
Osteoclasts
months - years
30
Stages in the secondary bone healing
By Bakota & Staresinic
Stages in the Healing of a Bone Fracture
Remodeling phase
The osteoclast and
osteoblast activity transforms
the woven immature bone
into lamellar bone. Regain of
the original shape of the
bone segment; even an
angulation could be partially
or totally regained. The PO2
returns to normal
Osteoclasts
Bone healing
-relative stability - with callus formation
(secondary bone healing)
-absolute stability –without callus formation
(primary bone healing)
31
Primary-direct fracture healing
• Direct bone healing
• No callus
• How?
By Bakota & Staresinic
Primary bone healing
Primary bone healing
Fracture line
Area below
If fracture segments
are in compression in
order to avoid any
reciprocal
movements, bone
callus does not form.
Necrotic bone in the
fracture area does not
get resorbed, but is
substituted by the
haversian systems
Repair mechanism by primary bone healing
Necrotic
Osteoclast
bone
activity
Neoformed
Fracture
vessels
line
Osteoid
Newly formed
lamella
Osteoblasts
Osteoclasts dig
tunnels in the necrotic
bone of the fracture
area and, through the
fracture line in the
opposite bone
segment: Osteoblasts
invade these tunnels
and deposit new
lamellae, forming
new osteons.
Therefore, the bone
continuity has
regained
Primary-direct fracture healing
32
Direct contact healing across
fracture
• Immobilised contact zone crossed by
osteoclasts
• Stiffness & strength simultaneously
By Bakota & Staresinic
Contact healing
By Bakota & Staresinic
Direct bone healing
• Slow
• ¼ remodelled after 3 months
• 1 µm/day
By Bakota & Staresinic
33
Primary bone healing vs secondary bone healing
Fracture repair by primary bone healing
X-Ray shows no callus f ormation
Fracture repair by secondary bone healing
X-Ray shows abundant callus f ormation
Summary
•
Bone will heal naturally from indirect healing, but
possibly non anatomically correct
•
Implants stabilize fractures to aid direct / indirect
healing
Molecules in fracture healing
Mouse tibia fracture callus on day 7
Vortkamp A, Peretti GM et al. MOD 1998
34
Intramembranous Ossification
Endochondral ossification
Stages in the secondary bone healing
Intramembranous ossification
Mesenchymal cells
periosteum
endosteum
osteoblasts
haematoma
osteoblasts
Inflammation phase
Immediately following
trauma, haematoma forms
as a result of the rupture of
the vessels located in bone,
in the periosteum and around
the fracture area. The bone
at the fracture margins
undergoes necrosis.
Leukocytes, macrophages,
mast cells and fibroblasts
infiltrate the blood clot and
provide for the removal of the
necrotic bone. The exact
mechanism which induce the
fracture consolidation
remains unknown
mins - hrs
35
Endochondral ossification
Osteoblasts
Chondrocytes
Summary
•
Bone will heal naturally from indirect healing, but
possibly non anatomically correct
•
Implants stabilize fractures to aid direct / indirect
healing
•
Repair process is accomplished by the recapitulation
of signals regulating embryonic bone formation
Lezione 1
Pseudo artrosi e ritardi di consolidazione trattamento.
Giuseppe M. Peretti
Istituto Ortopedico Galeazzi, Milan, Italy
Università degli Studi di Milano, Italy
36
Disturbi di consolidazione delle fratture
• Ritardo di consolidazione
• Non unione o Pseudoartrosi
Ritardo di consolidazione
• Frattura che non ha consolidato nel tempo normale per
tipo e sede di frattura ed età del paziente
op
Per ritardo di consolidazione di una frattura si intende una frattura
non consolidatasi in un ragionevole lasso di tempo (che varia da 16
a 18 settimane) in cui la guarigione progredisce più lentamente della
media, a seconda dell’età del paziente e della frattura stessa. I primi
a descrivere sistematicamente questa problematica furono Watson e
Jones nel 1955 chiamandola lenta unione.
In questa condizione la linea di frattura resta visibile
radiograficamente ma non vi è una netta separazione dei frammenti,
calcificazione o sclerosi. Tale condizione è comunque considerata
come una variazione nel fisiologico processo riparativo. La non
guarigione è sia di tipo clinico (dolore pressorio, sotto stress e al
carico) che radiografico (assenza di callo “a ponte”, non scomparsa
della linea di frattura in almeno due corticali su quattro)
37
Pseudoartrosi
• Frattura non consolidata e non consolidabile nel tempo se non con
l’ausilio di interventi chirurgici mirati
By Bakota & Staresinic
Con il termine pseudoartrosi si intende una non unione in atto da diversi m esi (più di 6) in
cui spesso si forma una pseudo cavità articolare con versamento tra i monconi della
frattura in corso di arresto del processo riparativo. Per poter affermare con sicurezza la
presenza di una non unione è necessario che que sta venga documentata clinicamente e
radiologicamente nel tempo per almeno tre mesi.
La FDA americana in quadra la pseudoartrosi come l’esito di una frattura verificatasi
almeno 9 mesi prima che non ha mostrato segni di pro gressione verso la guarigione per
almeno 3 mesi consecutivi.
Secondo Muller invece è il fallimento di guarigione di una frattura (es. tibia) dopo 8 mesi
senza alcun tipo di trattamento effettuato
Watson-Jones R, Bonin JG, King T et al. Medullary nailing of fractures after fifty years:
with a review of the difficulties and complication after operation. J Bone Joint Surg Br
1950;32-B(4):694-729.
USFDA. Guidance document for the preparation of investigational device exemptions and
pre-market approval application for bone growth stimulator devices. Rockville, United
States Food and Drug Administration 1988.
Marsh D. Concepsts of fracture union, delayed union and nonunion. Clinical Orth Rel
Research 1998;355S:S22-S30.
Pseudoartrosi
•I frammenti della lesione ossea risultano uniti da tessuto
fibrocartilagineo delimitato da membrana sinoviale.
•Rimangono ancora mobili l’uno rispetto all’altro venendo a creare
una “falsa articolazione”, da cui deriva il termine che definisce la
patologia.
•Permangono deformità associate sul piano frontale, sagittale, assiale
38
Occasionalmente la formazione di tessuto fibroso e cartilagineo
denso può stabilizzare la frattura creando una cosiddetta unione
fibrosa che tuttavia non riesce mai a ripristinare la normale
meccanica dell’osso.
La pseudoartrosi si realizza in genere dopo una lesione traumatica a
elevata energia, come una frattura esposta con perdita ossea
segmentale ma può presentarsi anche in maniera imprevedibile dopo
un trattamento apparentemente adeguato di una frattura semplice,
teoricamente destinata alla guarigione.
Nel 90%-95% dei casi le fratture guariscono senza problemi; le
pseudoartrosi complicano una modesta percentuale di lesioni nelle
quali il normale percorso evolutivo verso la riparazione ossea non
risulta capace di compensare il danno biologico locale e meccanico
che ha coinvolto il focolaio.
Diagnosi
• Clinica
• Strumentale:
- Radiografia
- Tomografia Computerizzata
- Risonanza Magnetica
Diagnosi clinica
• Dolore
• Limitazione funzionale
• Instabilità
• Alterazioni cutanee
39
RX
• Almeno 2 proiezioni (AP,
Lat-Lat, assiale, ecc)
Radiograficamente i monconi di frattura appaiono
separati tra loro, con bordi arrotondati, levigati e
sclerotici (eburneizzazione). La mobilità dei capi
ossei può essere mostrata dalla fluoroscopia o da
proiezioni radiografiche sotto stress.
Uno studio radiografico accurato rappresenta un
passaggio fondamentale nella diagnostica e nel
follow-up dei ritardi di consolidazione delle
fratture in cui l’interpretazione di criteri clinici e
radiologici necessitano della collaborazione tra il
radiologo e l’ortopedico.
TC
Schepers et al. Calcaneal nonunion: three cases and a review of the literature. Archives of Orthopaedic and Trauma
Surgery Vol 128 -7
40
RM
Albuquerque, Rodrigo Pires e et al. Artroplastia total do joelho em paciente com pseudoartrose de fratura de Hoffa: relato de
caso. Rev. bras. ortop. 2011, vol.46, n.4, pp. 460-463.
Cause di pseudoartrosi
•
•
•
Fattori biologici
Fattori meccanici
Fattori combinati
Frost, H.M. The biology of fracture healing: an overview for clinicians. Part I and II. Clin Orthop
Rel Res 1989;248:283-309.
Cause di pseudoartrosi
La comparsa di un’anomalia qualitativa o temporale nel
processo di bone healing è di solito essenzialmente
riconducibile a cause biologiche o meccaniche; raramente
riconosciamo una sola componente, dal momento che,
nella maggior parte dei casi, i due fattori interagiscono nel
determinare una pseudoartrosi.
In particolare Frost ha quantificato le cause che
impediscono la consolidazione ossea in:
• biologiche (20%)
• meccaniche (50%)
• combinate (30%) cause meccaniche e biologiche
insieme.
41
Fattori biologici
•
•
Fattori locali
Fattori sistemici
In generale diversi fattori biologici portano ad un’insufficiente
attivazione del pool di cellule staminali osteoprogenitrici ed a
mancata finalizzazione del processo osteogenetico per assenza di
BMPs o fattori di crescita specifici per l’osteogenesi
Fattori biologici
•
Fattori locali
•
•
•
caratteristiche della frattura
infezioni
patologie circolatorie distrettuali ed
eventi traumatici
Tra le cause biologiche locali riconosciamo:
• caratteristiche della frattura: la sede diafisaria specie in segmenti con scarsa vascolarizzazione parostale, il tipo di frattura
trasversa, la scomposizione della frattura, la plurifocalità della frattura nello stesso segmento osseo, la comminuzione e la presenza
di ferite esposte
• infezioni: predispongono a un rischio molto più elevato di pseudoartrosi determinando una risposta infiammatoria esuberante in
grado di attivare i processi di riassorbimento osseo;
• patologie circolatorie distrettuali artero-venose e linfatiche ed eventi traumatici a carico dei tessu ti locali e del periostio:
rappresentano un’importante fattore di rischio in quanto la presenza di un ’adeguata vascolarizzazione locale è fondamentale per
un corretto bone healing.
Fattori biologici
•
•
Fattori locali
Fattori sistemici
•
•
Alterata microcircolazione
Alterato metabolismo osseo
Tra le cause sistemiche riconosciamo una problematica data da tutte quelle patologie in cui vi sia:
• alterata microcircolazione (es. diabete, età avanzata, fumo, alchool, condizioni generali scadenti o malnutrizione);
• alterato metabolismo osseo (osteoporosi, terapia con corticosteroidi, malattie del metabolismo osseo, insufficienza
renale, tumori, abuso di alcool).
A queste situazioni si aggiungono fattori generali fisiologici dati dall’ avanzare dell’ età, ad esempio infatti lo spessore e la
cellularità del periostio si riducono nel tempo.
42
Fattori meccanici
• Malriduzione
• Sintesi instabile
• Sintesi troppo rigida
• Sintesi non bilanciata
• Inappropriato posizionamento dell’impianto
Cause di mancata guarigione
•
•
•
Relative al paziente
Relative alla frattura
Relative al trattamento
Cause di mancata guarigione
•
•
•
Relative al paziente
Relative alla frattura
Relative al trattamento
a) Età: maggiore frequenza
nell’anziano.
b) Stati di denutrizione o
cattiva alimentazione.
c) Dipendenze: fumo, alcol.
d) Malattie metaboliche:
iperparatiroidismo, carenza
vitaminica.
e) Farmaci: chemioterapici,
antiriassorbitivi
43
Cause di mancata guarigione
•
•
•
Relative al paziente
Relative alla frattura
Relative al trattamento
a) Frammenti non a contatto:
cattiva riduzione,
interposizione di tessuti molli.
c) Perdita di frammenti:
fratture esposte con perdita di
sostanza.
d) Infezione
e) Cattiva circolazione
sanguigna: danno ai tessuti
muscolari e cutanei
circostanti
Cause di mancata guarigione
•
•
•
Relative al paziente
Relative alla frattura
Relative al trattamento
a) Riduzione inadeguata.
b) Immobilizzazione
insufficiente sia nei tempi
che nei modi
c) Improprio trattamento
chirurgico: mezzi di sintesi
inadeguati o male applicati
Classificazioni
• Infezione
– Nonunion asettica
– Nonunion settica
• Sede
– Diafisaria
– Metafisaria
• Intraarticolare
• Extraarticolare
• Callo osseo
– Ipertrofico
– Oligotrofico
– Atrofico
• Vitalità tessuto osseo
44
Nonunion ipertrofica
• Attività biologica: presente
• Stabilità meccanica: scarsa
• RX: a) elephant foot
b) horse hoof
• Trattamento:
– Garantire stabilità
– Correggere deformità assiali eventuali
– Non necessità di trapianto osseo
AO Priciples of fractures healing
Nonunion atrofica
•
•
•
•
Attività biologica: scarsa
Stabilità meccanica: assente
Vascolarizzazione: presente
Possibile assenza di trasmissione del carico
• Trattamento:
– Garantire stabilità
– Trapianto osseo
– Terapia biofisica
– Biotecnologie
AO Priciples of fractures healing
Nonunion avascolare/non vitale
•
•
•
•
Attività biologica: assente
Stabilità meccanica: assente
Vascolarizzazione: assente
Riassorbimento e perdita d’osso
• Trattamento:
– Garantire stabilità
– Trapianto osseo
– Ricostruzioni complesse
AO Priciples of fractures healing
45
Creazione di pseudoartrosi in modelli animali
• Con interposizione di materiale estraneo
• Con sanguinamento quotidiano
• Con osteosintesi instabile
• Senza osteosintesi
• Con sottrazione di sostanza ossea
• Con distrazione dei segmenti
• Con asportazione del periostio
Creazione di pseudoartrosi in modelli animali
Patric Garcia et al. Development of a Reliable Non-Union Model in Mice. Journal of Surgical Research Volume 147, Issue
1, 1 June 2008, Pages 84–91
Criteri di trattamento
• Causa del ritardo di consolidazione/pseudoartrosi
• Sede e tipo di frattura
• Sistema di fissazione utilizzato
• Comorbidità
46
Criteri di trattamento
Criteri di trattamento
Calori GM et al: Classification of non-union: need for a new scoring system?
Injury. 2008 Sep;39 Suppl 2:S59-63
The total score would then be multiplied by 2.
We would then suggest that scores from 0 to 25 would be considered
straightforward non-unions and should respond well to standard treatments. Scores
from 26 to 50 would require more specialized care to be considered. For patients
with scores from 51 to 75, specialized care and specialized treatments should be
sought. Finally,
patients with scores above 75 may be candidates for consideration for primary
amputation.
Nonunion asettica - Trattamento
Obiettivi:
• Eliminazione dolore
• Recupero funzionalità
• Consolidazione ossea
Nella gran parte delle casistiche sono riportate elevate % di
guarigione con intervento chirurgico ricostruttivo one-step
con applicazione di bone graft autologo.
Da favorire rispetto a:
• Protesi
• Amputazione
• Artrodesi
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Trattamento conservativo
• Controllo del dolore (antidolorifici)
• Riduzione dello stress meccanico (diminuzione del carico,
apparecchio gessato)
• Controlli RX seriati (3-6 settimane)
• Terapia biofisica
Trattamento chirurgico
• Fornire stabilità
• Correzione deformità
• Ricostruzione
• Applicazione stimolo biologico
(fattori di crescita, BMPs, MSC, …)
Stabilizzazione
La stabilità meccanica permette la mineralizzazione dell’osteoide
e della cartilagine del callo fibroso
• Fissazione interna
– Placca / viti
– Chiodo endomidollare alesato bloccato
• Fissazione esterna
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Placca / viti
• Compressione interframmentaria
• Applicazione di ev stimolo biologico
Indicazioni:
• Nonunion metafisaria e diafisaria
• Assenza di canale
• Mezzi di sintesi da sostituire
Kumar, 2013
Chiodo endomidollare
• Chiodo EM alesato bloccato
• Nonunion diafisaria arto inferiore
• Ottima stabilità
• Rapida mobilizzazione
• Deambulazione precoce
AO Priciples of fractures healing
Liodakis, 2010
Fissazione esterna - Ilizarov
•
•
•
•
Distrazione osteogenetica
Associazione ev. con bone grafts
Nonunion avascolare con difetti ossei > 4-5 cm
Nonunion settica
Zamani, 2009
49
Decorticalizzazione
• Frammenti ossei ottenuti dalla porzione esterna della corticale
diafisaria, attaccati al periostio
• Area di decorticalizzazione estesa 2-4 cm prox/dist
• Letto vascolarizzato per osso spongioso autologo
• Nonunion atrofica e avascolare
AO Priciples of fractures healing
Scaffold (I)
1. Matrice ossea demineralizzata (DBM, collagene + proteine non
collageniche)
• Ottenuta dalla demineralizzazione della corticale di ossa lunghe
• Potenziale osteogenico (BMPs, TGFβ e IGF)
• Osteoconduttività; scarsa osteoinduttività
• Carrier: sodio ialuronato
Scaffold (II)
2. Sostituti di sintesi
• Idrossiapatite, idrossiapatite corallina, tricalcio fosfato (TCP) e
calcio fosfato bifasico (BCP = HA+TCP)
• Osteoconduttività
• Svantaggi:
– Posizione difficilmente mantenuta
– Lungo tempo per riassorbimento e completa sostituzione con osso
– Impossibilità di colmare gap ossei importanti
Ceramisys
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Scaffold (III)
3. Sostituti biologici:
• Allograft (morcellizzato, stecche); Xenograft (bovino, equino,
suino)
–
–
–
•
Reazioni immunitarie
Osteoconduttività
Non de-mineralizzazione
Autograft
–
–
Spongioso, corticospongioso
Sito di prelievo: cresta iliaca anteriore, posteriore, grande trocantere,
femore distale, tibia prossimale
Cancellous Bone Autograft
Osso spongioso autologo
Gold standard per nonunion atrofiche, avascolari
Proprietà:
– Osteogenicità
– Osteoinduttività
– Osteoconduttività
Svantaggi:
• Morbidità nel sito di prelievo
• Limitata disponibilità
Ejiofor, 2013
Trattamento chirurgico alternativo
Protesi, artrodesi:
• Nonunion periarticolare
• Bassa qualità ossea
• Perdita di osso
• Danno articolare irreparabile
Amputazione:
• Nonunion avascolare
• Moncone distale di bassa qualità
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Biotecnologie
• Fattori di crescita
– IGF, FGF, VEGF (rivascolarizzazione dei trapianti ossei
allogenici)
– BMPs
– Platelet Rich Plasma
• Cellule staminali mesenchimali
• Terapia genica
Fattori di crescita
•
•
•
•
Di sintesi o di derivazione umana
Costo elevato
Crescita e differenziazione
Target: cellula mesenchimale pluripotente
Logothetis, 2005
rh-BMPs
•
•
•
•
•
Proteine morfogenetiche ossee
Famiglia TGF- β
> 40 tipi
Carrier: matrice collagenica
Rh-BMP-7 (OP-1); Rh-BMP-2
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rh-BMP-7
• Induce la formazione di nuova matrice ossea (osteoinduzione)
• Induce la differenziazione delle cellule osteoprogenitrici in precondroblasti e pre-osteoblasti
• Dose definita e costante
• Indicazioni:
– Pseudoartrosi di tibia refrattarie all’autotrapianto o se l’autotrapianto non
è effettuabile
• Utilizzo off-label:
• Pseudoartrosi in ogni distretto topografico oltre a quello diafisario tibiale
• Trattamento delle necrosi avascolari epifisarie
• Favorire l’osteointegrazione di innesti massivi di osso omologo
rh-BMP-2
• Osteoinduttività
• Indicazioni: chirurgia spinale e nel trattamento delle
fratture acute tibiali
Govender, 2002
BMPs - Applicazioni future
• Accelerazione della guarigione in pazienti ad alto rischio
di pseudoartrosi
• Trattamento di pseudoartrosi ricalcitranti
• Trattamento di ritardi di consolidazione per via percutanea,
grazie a preparazioni iniettabili
• Osteosintesi di rivestimento
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Platelet-Rich Plasma (I)
• Trombociti , PDGF, TGFβ1/β2, IGF-1/2, VEGF
• Da sangue autologo o eterologo
• Concentrazioni importanti per l’outcome ma poco riproducibili
Platelet-Rich Plasma (II)
• Fattori di crescita promotori della divisione cellulare
• Non specifici per le cellule ossee
• Apparentemente incapaci di promuovere la differenziazione
delle cellule mesenchimali e di indurre la formazione di nuovo
tessuto osseo.
• Minore capacità di guarigione rispetto a BMP-7 e autograft
Mesenchymal Stem Cells
• Cellule progenitrici multi-potenti con proprietà osteogeniche
• Sede: midollo osseo
• Prelievo (open), isolamento, espansione in vitro, differenziazione
oppure
Aspirato midollare, centrifugazione, filtrazione
• Impianto
• Indicazioni: nonunion asettiche atrofiche della diafisi tibiale
• Efficacia maggiore se > 60000 cell/µL e se associazione con
BMPs
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Terapia genica
• Carrier virali, DNA electroporation
• Geni necessari per formazione e maturazione di callo osseo
• Target: cellule costituzionalmente deficitarie
Terese Winslow, 2006
Terapia biofisica
• Campi elettromagnetici pulsati
• Campi elettrici ad accoppiamento capacitivo
• Ultrasuoni pulsati a bassa intensità
• Onde d’urto
Campi elettromagnetici pulsati (I)
In vitro:
a) Promuovono espansione della popolazione cellulare
b) Favoriscono la differenziazione in senso osteoblastico delle
cellule staminali
c) Aumentano la sintesi di BMPs
d) Favoriscono la deposizione di matrice ossea
In vivo:
Aumento significativo della velocità di deposizione ossea
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Campi elettromagnetici pulsati (II)
Indicazione: nonunion da cause biologiche e combinate (in
associazione a chirurgia)
Controindicazioni:
• Gap osseo maggiore di metà del diametro dell’osso lungo trattato
• Mobilità in corrispondenza del sito della frattura
• Eccessiva angolazione dei monconi ossei
Onde d’urto
Energia meccanica: onde sonore a bassa frequenza (30
mW/cm2)
• Microfratture
• Neovascolarizzazione
• Proliferazione e attivazione di osteoblasti
Nonunion settica - Trattamento
Obiettivi:
• Eradicazione infezione (chirurgia + antibiotici)
• Creazione di un microambiente vitale (osso e tessuti molli)
• Ricostruzione, riallineamento, stabilizzazione dei monconi di
frattura
Spesso procedure multi-step
Non esiste il gold standard
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Debridement
AO Priciples of fractures healing
Stabilizzazione
•
Fissazione esterna
‒
‒
Ilizarov
Sistema tubulare
Permette anche correzione deformità e allungamento arto
•
Placca / viti, chiodo EM
‒
Rischio di re-infezione
Ricostruzione ossea
• Decorticalizzazione
• Osso spongioso autologo
• Distrazione osteogenetica
(difetti ossei > 5 cm)
• Trapianto osseo libero vascolarizzato
(difetti ossei > 10 cm)
AO Priciples of fractures healing
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Comorbidità
• Osteoporosi e invecchiamento
• Diabete
• Ipertensione
• Insufficienza renale
• Farmaci: antitumorali, antibiotici, steroidi, FANS,
anticoagulanti
Bisfosfonati
• Promuovono la formazione di un callo osseo voluminoso e
meccanicamente robusto ma determinano un ritardo nella fase
di rimodellamento ritardo nella guarigione della frattura
• Migliorano la tenuta dei mezzi di sintesi nell’osso osteoporotico
maggiore stabilità della sintesi stessa e quindi della frattura,
condizione essenziale per lo sviluppo di un processo di healing
ottimale
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