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Dolore: falsi miti e nuovi consigli
Parma, 19 gennaio 2016
Diego Fornasari
Dipartimento Biotecnologie Mediche e
Medicina Traslazionale
C.N.R. Istituto di Neuroscienze
Sezione di Farmacologia Cellulare e Molecolare
Milano
PAIN IS AN UNPLEASANT SENSORY OR EMOTIONAL
EXPERIENCE ASSOCIATED WITH ACTUAL OR POTENTIAL
TISSUE DAMAGE, OR DESCRIBED IN TERMS OF SUCH
DAMAGE (IASP TASK FORCE ON TAXONOMY, 1994)
PAIN IS A SUBJECTIVE, MULTIDIMENSIONAL EXPERIENCE
THAT CAN HAVE A MARKED IMPACT ON BOTH THE
PHYSIOLOGICAL AND PSYCHOLOGICAL STATE OF AN
INDIVIDUAL
LE FASI DEL DOLORE
•
•
•
•
•
TRASDUZIONE
CONDUZIONE
MODULAZIONE
TRASMISSIONE
PERCEZIONE
Diego Fornasari
Periaqueductal gray
Noradrenergic locus coeruleus (LC)
Rostral Ventromedial Medulla
the serotoninergic nucleus raphe magnus
(NRM) and the adiacent reticular
formation (nucleus gigantocellularis)
Diego Fornasari
Diego Fornasari
DOLORE CLINICO
•
•
•
•
DOLORE INFIAMMATORIO
DOLORE NEUROPATICO
DOLORE MISTO
DOLORE MECCANICO-STRUTTURALE
DOLORE CLINICO
•
DOLORE INFIAMMATORIO
SENSITIZZAZIONE PERIFERICA
•
TRPV1 RIDOTTA SOGLIA TERMICA DI ATTIVAZIONE (DA
43° A 37°)
•
NaV 1.8 MODIFICATA CINETICA DI ATTIVAZIONE
DOLORE CLINICO
•
DOLORE NEUROPATICO
Il dolore neuropatico presenta un’elevata prevalenza
e può significativamente ridurre la qualità della vita
Si definisce dolore neuropatico (DN) un dolore che insorge come
diretta conseguenza di una lesione o di una patologia che interessa il
sistema somatosensoriale a livello periferico o centrale [1]
La prevalenza di DN è molto variabile, tuttavia si stima che interessi il 6-8% circa di adulti
nello popolazione generale [1]
La prevalenza di DN tipicamente aumenta con l’età
Si prevede quindi un aumento della prevalenza collegato all’invecchiamento generale della
popolazione [2]
•
Il DN esercita un grande impatto sulla vita quotidiana del paziente
• In confronto ad altre forme di dolore cronico, il dolore neuropatico esercita una peggiore
qualità della vita correlata allo stato di salute [1]
• Il dolore neuropatico provoca sofferenza e disabilità in molti pazienti e rappresenta un
importante problema di salute pubblica [3]
[1] Treede RD, et al. Neurology 2008;70:1630–5.
[2] Freynhagen R, et al. BMJ 2009;339:b3002.
[3] Haanpaa M, et al. Pain. 2011;152(1):14-27.
Tratto da «Principles of Pharmacology»
Wolter Kluver / Lippincott Williams & Wilkins
III edizione
SENSITIZZAZIONE CENTRALE
•
•
•
•
ATTIVAZIONE RECETTORI NMDA
AUMENTATA DISPONIBILITA’ DI CALCIO
FOSFORILAZIONI DI PROTEINE POST-SINAPTICHE
(SHORT TERM SENSITIZATION)
MODIFICAZIONE ESPRESSIONE GENICA (LONG TERM
SENSITIZATION)
PAIN GENERATORS
-MODULA gli impulsi afferenti nocicettivi
per stimoli di breve durata
-AMPLIFICA gli impulsi nocicettivi
per stimoli di lunga durata (ipersensibilità)
GENERA gli impulsi
del dolore
nocicettivo
GENERA gli impulsi del
dolore neuropatico
periferico
APPROCCIO MULTIMODALE
•
•
•
•
Azione sui diversi meccanismi coinvolti nella
patogenesi del dolore
Complementarietà
Sinergia d’azione/potenziamento reciproco
Riduzione dosi e effetti collaterali dei singoli
farmaci impiegati
ANALGESICI E PAIN GENERATORS
Analgesici ad azione sinaptica
3
1
Analgesici ad azione
recettoriale
Modulano l’impulso
Riducono la sensibilità spinale
2
Analgesici ad azione sulla
fibra (ectopia)
ANALGESICI E PAIN GENERATORS
3
1
Analgesici ad
azione
recettoriale
2
sulla fibra (ectopia)
I RECETTORI TISSUTALI
1
Ab
Il recettore tattile delle fibre Ab
non genera mai dolore o parestesie
C
Ad
FARMACI AD AZIONE RECETTORIALE
CORTICOSTEROIDI, FANS e COX 2
FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI
FARMACO
APPLICAZIONE
CLINICA
REAZIONI
AVVERSE
FANS TRADIZIONALI
(IBUPROFENE,
DICLOFENAC,
KETOPROFENE,
NIMESULIDE)
DOLORE DA LIEVE A
MODERATO
GASTROLESIVITA’
CARDIO-TOSSICITA’
COXIB
(CELECOXIB,
ETORICOXIB)
DOLORE DA LIEVE A
MODERATO
CARDIO-TOSSICITA’
MODESTA
GASTROLESIVITA’
CONTROINDICAZIONI
CARDIOPATIA
ISCHEMICA,
INSUFFICIENZA
RENALE, ULCERA
PEPTICA
CARDIOPATIA
ISCHEMICA,
INSUFFICIENZA
RENALE.
CONSIDERAZIONI TERAPEUTICHE
LIMITATA EFFICACIA ANALGESICA. PIU’
IMPORTANTI PER IL LORO EFFETTO
ANTINFIAMMATORIO. DA USARE AL
MINIMO DOSAGGIO POSSIBILE PER IL
TEMPO MINORE POSSIBILE
COME FANS TRADIZONALI.
IN ALCUNE PATOLOGIE CRONICHE
OSTEO-ARTICOLARI HANNO
DIMOSTRATO DI RITARDARE
L’EVOLUZIONE DELLA MALATTIA.
Diego Fornasari
Cox-2
Diego Fornasari
Timeline eventi regolatori
Maggio 2007
Ottobre 2007
Giugno 2011
Agosto 2012
l’EMEA avvia il processo di
revisione del principio attivo
su richiesta dell’Irlanda.
AIFA introduce la
dispensazione con
Ricetta Non Ripetibile.
Nel 2011, dopo aver raccolto
sufficienti dati, si è chiusa
definitivamente la procedura
di revisione dell'EMA su
NIMESULIDE.
Alla conferma del favorevole rapporto
beneficio/rischio da parte della Commissione
Europea, l’AIFA conferma la rimborsabilità
di nimesulide per tutte le patologie inserite
in nota 66 nelle condizioni di dolore acuto.
2007
2008-2011
2012
2014
Settembre 2007
Ottobre 2009
Ottobre 2014 - Conclusioni EMA
conclusione della procedura di
revisione EMEA con conferma
del profilo beneficio/rischio
favorevole e limitazione all’uso
della nimesulide a 15 giorni.
La Commissione Europea ratifica in modo
definitivo le conclusioni del processo di revisione
EMEA del 2007, ribadendo il profilo
beneficio/rischio favorevole e introducendo la
limitazione a trattamento di seconda linea.
Marketing Authorization:
RINNOVO CON VALIDITA’ ILLIMITATA
PSUR: I report periodici sulla sicurezza:
da 6 mesi passano a 3 anni.
Aulin torna ad essere monitorato come
un farmaco standard (ogni 3 anni)
Dettaglio dei casi irlandesi
Caso
Età/Sesso
Durata del trattamento con nimesulide prima della
presentazione al centro
Farmaci concomitanti
Sicurezza
1
58 F
1 mese
Sertralina, estrogeni coniugati
2
56 F
4 mesi
Prednisolone, Erbe cinesi, estradiolo noretisterone,
Levotiroxina, Betaistina (pm)
3
23 M
Almeno 1 settimana, positivo all’epatite C
Ceftriaxone, Cefuroxima, Betametasone Orale
4
56 F
6 settimane
Gabapentin, amitriptilina, Ttamadolo, Paroxetina,
Bendrofluazide, Amlopidina, Levotiroxina
5
56 F
6 mesi
Losartan potassico, Trospium, Diazepam
6
61 F
4 settimane
Fluoxetina, Valsartan/idroclorotiazide, Levotiroxina,
Nebivololo, acido acetilsalicilico
Walker 2008
Eventi regolatori
3. Quali sono state le raccomandazioni dell’EMEA?
 Poiché per tutti i FANS il rapporto beneficio/rischio più favorevole si ottiene con
l'utilizzo del farmaco per il tempo strettamente necessario alla risoluzione del
fenomeno infiammatorio, l'EMEA, al fine di promuoverne un utilizzo il più
appropriato possibile, suggerisce per nimesulide un limite alla durata
della terapia di 15 giorni.
EMEA 2007
Eventi regolatori
4. Quali i provvedimenti dell’AIFA?
 L’AIFA, al fine di limitare fenomeni di uso improprio e/o abuso del medicinale,
ha introdotto per nimesulide la dispensazione con Ricetta Non Ripetibile.
AIFA 2007
Eventi regolatori
5. Cosa è successo in Italia nel 2012?
 Alla conferma del favorevole rapporto beneficio/rischio da parte della
Commissione Europea, l’AIFA nel 2012 ha confermato la rimborsabilità
di nimesulide per tutte le patologie inserite in nota 66 nelle condizioni
di dolore acuto.
AIFA nota 66 – Agosto 2012
Eventi regolatori
6. Cosa è successo nel 2014
 A seguito della procedura di revisione dei farmaci a base di nimesulide avviata nel 2007, Aulin era stato sottoposto ad un
monitoraggio periodico del profilo di sicurezza più frequente (ogni 6 mesi) rispetto al monitoraggio standard (ogni 3 anni). Inoltre,
come per tutti i farmaci, doveva essere effettuato periodicamente il rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio dopo
valutazione dei dati di efficacia e sicurezza.
 Da settembre 2014 (GU n.224 del 26-9-2014) è stata rinnovata con validità illimitata l'autorizzazione all'immissione in
commercio di Aulin in Italia da parte delle Autorità Regolatorie, a conferma delle caratteristiche di qualità, sicurezza
ed efficacia dei prodotti a base di nimesulide per uso sistemico.
 Tale determinazione segue la decisione dell'EMA di richiedere per i farmaci a base di nimesulide la presentazione dei
Rapporti Periodici di Aggiornamento sulla Sicurezza d'impiego dei farmaci (PSUR) secondo una periodicità di 3 anni,
come previsto per la maggior parte dei farmaci, anziché ogni 6 mesi come richiesto in precedenza.
 Gli PSUR sono documenti che forniscono una valutazione del rapporto beneficio-rischio di un farmaco. Le informazioni contenute negli
PSUR vengono utilizzate per determinare se vi siano rischi identificati per un farmaco o se il bilancio dei benefici e dei rischi di un
medicinale sia modificato.
 Con la conclusione positiva da parte di EMA, Aulin torna ad essere monitorato come un farmaco standard (ogni 3
anni), confermando che le misure di minimizzazione dei rischi che sono state adottate negli ultimi anni per sostenere
un corretto uso di nimesulide sono state efficaci.
Sicurezza epatica
Risultati
Sicurezza cardiovascolare
ADRs cardiovascolari per 100 milioni di DDD
Francia 2002-2006
0,4
0,3
0,3
0,3
0,2
0,2
0,1
0
0
nimesulide
diclofenac
naprossene
ketoprofene
I rischi cardiaci di nimesulide sono molto bassi,
soprattutto in relazione al largo utilizzo che si è fatto per circa due decenni
Rainsford KD. Nimesulide action and uses. 2005
M. Lapeyre-Mestre et al. Fundamental & Clinical Pharmacology. 2011
Sicurezza cardiovascolare – evidenze in Italia
In ITALIA i FANS maggiormente
utilizzati sono:

Ibuprofene, ketoprofene, diclofenac,
nimesulide.
Le ADR cardiache e vascolari,
sono così distribuite per i singoli FANS:
Bif XIV n 3 2007
Internal and Emergency Medicine
August 2015 - Impact Factor 2.6
OBIETTIVO
TARGET POPULATION
VALUTARE il rischio cerebrovascolare (CV) associato all’uso
di FANS in pazienti con diagnosi di osteoartrosi (OA)
29.722 pazienti utilizzatori di FANS, registrati nel database Health
Search della medicina generale, da gen ‘02 a dic ‘11
NIMESULIDE NON HA EVIDENZIATO UN AUMENTATO RISCHIO DI INCORRERE
IN EVENTI CEREBROVASCOLARI
Diclofenac e ketoprofene hanno evidenziato un significativo aumento della frequenza degli eventi cerebrovascolari, In particolare ketoprofene è risultato associato ad un
aumentato rischio di incorrere in infarti emorragici cerebrali
GLUCOCORTICOIDI
FARMACO
DESAMETASONE
PREDNISONE
PREDNISOLONE
IDROCORTISONE
APPLICAZIONE
CLINICA
REAZIONI
AVVERSE
DOLORE DA
MODERATO A
SEVERO
CON COMPONENTE
INFIAMMATORIA
IMMUNOSOPPRESSIONE,
OSTEOPOROSI,
IPERGLIGEMIA,
IPERTENSIONE,
CATARATTA
CONTROINDICAZIONI
INFEZIONI FUNGINE
SISTEMICHE
CONSIDERAZIONI TERAPEUTICHE
L’ATTIVITA’ ANTI-EDEMIGENA NE SUGGERISCE
L’IMPIEGO NEI TUMORI, CON PARTOLARE
RIFERIMENTO AI TUMORI INTRACRANICI E
ALLE METASTASI CEREBRALI
AMPIO IMPIEGO INTRA-ARTICOLARE
Analgesici e pain
generators
Analgesici ad
azione recettoriale
3
1


2
1
Le fibre sensitive
SITI ECTOPICI DI DANNO
parestesie
dolore sordo o bruciore
dolore a scarica
FARMACI CHE AGISCONO SUI CANALI DEL SODIO:
Amitriptilina, Carbamazepina, Oxcarbazepina
Farmaci anti-convulsivanti bloccanti canali al sodio
Farmaco
Applicazione
clinica
Reazioni avverse
Controindicazioni
Carbamazepina
Dolore neuropatico
(nevralgia del
trigemino)
Anemia aplastica,
agranulocitosi,
piastrinopenia,
cardiotossicita’,
sindrome di
Stevens-Johnson
Storia di
depressione
midollare,
concomitante uso
di inibitori delle
MAO
Fenitoina
Come
carbamazepina
Come
carbamazepina
Blocco del nodo
seno-atriale, atrioventicolare o blocchi
di branca
Lamotrigina
Sindrome di
Stevens-Johnson
Considerazioni terapeutiche
Estesamente metabolizzata dal sistema
del CYP450, è responsabile di
numerose interazioni farmacologiche
Bloccanti canali al sodio
Farmaco
Lidocaina
Applicazione
clinica
Anestesia per
infiltrazione
Blocco nervoso
periferico
Anestesia spinale,
epidurale, topica
Trattamento dolore
neuropatico
localizzato
Reazioni avverse
Tossicità cardiaca
nella
somministrazione
sistemica
Controindicazioni
Metemoglobinemia
idiopatica o
congenita
Analgesici e pain
generators
Analgesici ad
azione recettoriale
3
1


2
Neurone spinale normale
 Modulare impulso
Azione
sui sistemi
inibitori
Neurone
inibitore
Fibre C
Azione sull’elemento presinaptico
con riduzione della liberazione
di neurotrasmettitori eccitatori
Approccio
multimodale e
intensità-correlato
PARACETAMOLO
OPPIACEI
Azione sull’elemento
postsinaptico con riduzione
dell’eccitabilità
Diego Fornasari
Oppiacei deboli
Farmaco
Applicazione
clinica
Reazioni avverse
Codeina
Dolore da lieve a
moderato
Come morfina
Tramadolo
Dolore da lieve a
moderato
Come morfina
Buprenorfina
Dolore da
moderato a severo
Come morfina
Controindicazioni
Profarmaco, necessita dell’attivazione
da parte del CYP450 2D6 a morfina.
Non è substrato dalla P-glicoproteina e
quindi attraversa rapidamente la BBB.
Attivazione anche nel SNC
In associazione
con SSRI per
rischio sindrome
serotoninergica
Profarmaco, necessita dell’attivazione
da parte del CYP450 2D6 a desmetiltramadolo. Il tramadolo in quanto tale
inibisce il reuptake della serotonina
Preferenzialmente somministrato per
via sublinguale o per via transdermica.
Ha lunga durata d’azione.
Revisione EMA codeina
CRONOLOGIA
2012
3 Ott
Start procedura
di revisione
Dolore postoperatorio
nel bambino
2013
31 Ott
14 Giugno
28 Giugno
29 Luglio
Estensione
procedura
di revisione
Raccomandazioni
Commissione
Farmacovigilanza
(PRAC)
Parere del gruppo
di coordinamento
mutuo
riconoscimento
(CMDh) e chiusura
procedura di
revisione
Recepimento AIFA
del divieto di
utilizzo al di sotto
dei 12 anni dei
medicinali
contenenti codeina
Dolore
nel bambino
2014
Marzo
Pubblicazione
nuovi stampati
con recepimento
limitazione 3 gg
di terapia
Codeina – Revisione EMA
Perché è stata avviata la revisione?
 In letteratura sono stati segnalati tre casi fatali ed uno pericoloso per la
vita, di depressione respiratoria in bambini di età compresa tra 2 e 5 anni,
pubblicati tra il 2009 e il 2012.
 Pazienti metabolizzatori ultra-rapidi del CYP2D6, a cui era stata somministrata
codeina dopo un intervento di tonsillectomia e/o adenoidectomia effettuato per
ridurre la sindrome di apnea ostruttiva del sonno (OSAS – interruzione frequente
del respiro durante il sonno).
Conclusioni EMA
1. EMA ha confermato il favorevole profilo beneficio-rischio
dei medicinali contenenti codeina nei pazienti di età superiore
ai 12 anni
2. Sono state emesse alcune raccomandazioni per il paziente sopra
i 12 anni per un utilizzo appropriato che garantisca il migliore profilo
di sicurezza
Raccomandazioni EMA
1. Non vi sono nuove evidenze che modificano il profilo di sicurezza
nell’adulto né per il paracetamolo, né per la codeina.
2.
La codeina, anche in associazione con il paracetamolo, non deve essere
utilizzata nei bambini di età inferiore ai 12 anni a causa del rischio
di tossicità da oppiacei in ragione del variabile ed imprevedibile metabolismo
della codeina in morfina.
3.
La codeina, anche in associazione, non deve essere utilizzata nei ragazzi al
di sotto dei 18 anni che manifestano problemi respiratori o sindromi
delle apnee notturne
Raccomandazioni EMA
4. La codeina, anche in associazione, per uso antalgico dovrebbe essere
utilizzata per 3 giorni.
La limitazione è necessaria per i paesi europei dove la codeina in
associazione può essere venduta senza l’obbligo di ricetta medica; per
evitare un rischio di abuso e che i farmaci venissero assunti per più di tre giorni
senza consulto del medico.
In Italia questo non può succedere poiché vige l’obbligo di ricetta
medica e la terapia è sempre sotto il diretto controllo del medico.
Il medico al termine dei 3gg di terapia, se il dolore non migliora,
dopo aver rivalutato il quadro clinico e sintomatologico del
paziente e considerato il suo trascorso farmacologico, può
valutare in rapporto al rischio beneficio di continuare la terapia.
Metabolizzatori a confronto
Singola dose 30 mg di codeina
Metabolizzatore
Normale
Ultra rapido
% di conversione in morfina
10%
15%
Equivalente a morfina (mg)
3
4,5
The Pharmacogenomics Journal (2007) 7, 257–265
OPPIOIDI DEBOLI + PARACETAMOLO
L’associazione paracetamolo + codeina presenta il migliore
profilo di tollerabilità rispetto ad altre combinazioni di analgesici
utilizzate nel secondo step.
2009
Frequenza di ADRs per
105 pazienti- anno
Codeina +
Paracetamolo
Tramadolo +
Paracetamolo
12,5
44,5
Destropropossifene +
Paracetamolo
24,9
Metabolizzatori a confronto (1/3)
Dose di 30 mg di CODEINA  QUANTA MORFINA?
metabolizzatori lenti
metabolizzatori normali
metabolizzatori ultra rapidi
L’UM presenta
una conversione a
morfina 1,5 volte
superiore rispetto
all’EM
The Pharmacogenomics Journal (2007) 7, 257–265
Oppiacei forti
Farmaco
Applicazione
clinica
Reazioni avverse
Controindicazioni
Morfina
Dolore da
moderato a severo
Nausea, vomito
stipsi, sonnolenza,
confusione,
depressione
respiratoria
Asma severa,
BPCO,
Ileo paralitico
Direttamente glucuronata a livello
epatico, non subisce metabolismo da
parte del sistema del cyp450. Il
metabolita 6-glucuronide ha attivita’
farmacologica come la morfina. Il 3glucuronide potrebbe contribuire agli
effetti eccitatori
Idromorfone
Come morfina
Come morfina
Come morfina
Direttamente glucuronato a livello
parte del sistema del cyp450.
Disponibile una formulazione a rilascio
controllato che consente un’unica
somministrazione giornaliera
Ossicodone
Come morfina
Come morfina
Come morfina
Metabolizzato dal CYP2D6 e da l
CYP3A4. Disponibile un’associazione
con naloxone in opportuni rapporti per
il controllo della stipsi
Oppiacei forti
Farmaco
Applicazione
clinica
Reazioni avverse
Controindicazioni
Tapentadolo
Dolore da
moderato a severo
Come ossicodone,
ma con minori
efffetti avversi
gastrointestinali
Come morfina
sindrome
serotoninergica?
inibitori delle MAO
Duplice meccanismo d’azione
(agonista recettori mu, inibitore
reuptake della noradrenalina).
Direttamente glucuronato a livello
parte del sistema del cyp450. No
metaboliti attivi.
Fentanyl
Dolore da
moderato a severo
Come morfina
Come morfina
Più potente di morfina. Diverse vie di
somministrazione (transmucosale,
transdermica) formulazioni a lento
rilascio
Metadone
Dolore severo
Come morfina.
In aggiunta
tossicità cardiaca
Come morfina
Duplice meccanismo d’azione. Lunga
durata d’azione
Neurone spinale normale
Azione
sui sistemi
inibitori
Neurone
inibitore
Fibre C
con riduzione della liberazione
di neurotrasmettitori eccitatori
Approccio
multimodale e
intensità-correlato
PARACETAMOLO
OPPIACEI
Azione sull’elemento
postsinaptico con riduzione
dell’eccitabilità
Paracetamolo
Farmaco
Paracetamolo
Applicazione
clinica
Dolore da lieve a
moderato
Reazioni avverse
Epatotossicità ad
elevati dosaggi
Controindicazioni
Ipersensibilità
Alcolismo
Malnutrizione
Non superare i 3 grammi giornalieri
We found no evidence of a sustained rise in blood pressure caused
by acetaminophen treatment in a large population of patients
with treated hypertension.
Paracetamolo – nuove evidenze di safety
Il paracetamolo e paracetamolo codeina hanno un eccellente profilo di sicurezza gastrointestinale
e cardiovascolare, anche nei trattamenti a lungo termine
Sicurezza del paracetamolo e paracetamolo codeina in pazienti adulti
con osteoartrosi in medicina generale
Caratteristiche dell’analisi
 Analisi retrospettiva condotta su pazienti di età ≥ 18 anni con diagnosi di osteoartrosi, in trattamento con FANS
nel periodo 2002/2012, con almeno un anno di storia clinica registrata sul database HS, per un totale di circa 15.000
soggetti valutati.
 I pazienti sono stati suddivisi in due coorti di studio e sono stati monitorati fino all’insorgenza di eventi avversi
cardiovascolari acuti (ECA – coorte A) ed emorragie digestive superiori (EDS – coorte B).
 Nell’analisi è stata valutata la correlazione tra la terapia a base di paracetamolo e paracetamolo-codeina per via orale
e l’uso di FANS prima dell’evento avverso, in confronto al “non uso”.
Lora Aprile P. et al. «Paracetamolo, paracetamolo codeina, nuove evidenze di sicurezza».
Rivista Società Italiana di Medicina Generale. Numero 2 maggio 2015
Paracetamolo – safety a lungo termine
Risultati
 Sicurezza Cardiovascolare: Non è stato individuata alcuna associazione significativa con l’insorgenza
di eventi cardiovascolari acuti e l’uso di paracetamolo o paracetamolo-codeina.
 Sicurezza Gastrointestinale: Quando non influenzato dal co-trattamento con FANS, l’impiego di
paracetamolo o paracetamolo-codeina non risulta associato a emorragie digestive superiori. L’uso di
paracetamolo e paracetamolo-codeina nei pazienti esposti anche a FANS mostra un rischio di EDS superiore rispetto al
non uso. L’aumento del rischio di EDS è da imputarsi all’utilizzo pregresso di FANS. Infatti, è stato dimostrato che nei
pazienti in cui l’impiego del FANS è recente rispetto all’uso di paracetamolo il rischio risulta aumentato (perché correlato
al FANS), mentre per i pazienti che avevano usato i FANS in passato non si osserva alcuna associazione tra uso di
paracetamolo e EDS, confermando la migliore tollerabilità GI del paracetamolo.
Paracetamolo – safety a lungo termine
Considerazioni
Nella valutazione degli effetti avversi è necessario tenere conto dell’assunzione contemporanea di FANS, di analgesici OTC
e dell’esposizione pregressa a FANS, che sappiamo per certo essere un fattore di rischio per eventi cardiovascolari,
gastrointestinali e renali
Neurone spinale sensibilizzato
 Modulare impulso e …
 Ridurre ipersensibilità
Azione sui
sistemi inibitori
Antidepressivi
Neurone
inibitore
Fibre C
Azione sulla ipersensibilità
presinaptica
Approccio multimodale
Paracetamolo
+
Oppiacei
+
……
GABAPENTINOIDI
CLONAZEPAM
BACLOFEN
Azione sull’ipersensibilità
postsinaptica
Neurone I ordine
Neurone II ordine
Bloccanti canali per il calcio (subunità 2δ)
Farmaco
Applicazione
clinica
Reazioni avverse
Controindicazioni
Gabapentina
Dolore neuropatico
(Neuropatia
diabetica periferica
dolorosa,
neuropatia posterpetica)
Sonnolenza,
vertigini, fatica.
Questi effetti, di
grado moderato, si
esauriscono
spesso dopo 2
settimane di
trattamento
Scarse interazioni farmacologiche con
altri farmaci. Non viene metabolizzata
ma eliminata con le urine immodificata
Pregabalin
Come gabapentina
Come gabapentina
Più potente di gabapentina
Scarse interazioni farmacologiche con
altri farmaci. Non viene metabolizzato
ma eliminato con le urine immodificata
Neurone spinale NORMALE
Approccio multimodale
e
Intensità - correlato
Azione sui sistemi
inibitori
Neurone
inibitore
Fibre C
con riduzione della liberazione di
neurotrasmettitori eccitatori
PARACETAMOLO
OPPIACEI
Azione sull’elemento postsinaptico
con riduzione dell’eccitabilità
Antidepressivi
Farmaco
Applicazione
clinica
Reazioni avverse
Controindicazioni
Imipramina
Dolore neuropatico
Cardiotossicità
Concomitante uso
di inibitori delle
MAO, difetti di
conduzione
cardiaca
Duloxetina
Dolore neuropatico
Low-back pain
Come imipramina
Come imipramina
Venlafaxina
Dolore neuropatico
Come imipramina
Come imipramina
Analgesici e meccanismi
patogenetici
A
B
Farmaci ad azione sinaptica
1. azione modulatoria indipendentemente
dalla presenza di sensibilizzazione spinale:
paracetamolo e oppiacei
A MODULA
gli impulsi afferenti nocicettivi
2. azione modulatoria mediata dal sistema
inibitorio spinale o discendente:
B AMPLIFICA
gli impulsi A-delta e C
(sensibilizzazione spinale,
c.d. componente neuropatica)
amitriptilina, duloxetina, clonazepam
3. azione modulatoria diretta presinaptica:
3
Alfa2 delta ligandi (gabapentin e pregabalin)
4. azione A+B: tapentadolo
Analgesici ad azione recettoriale
Steroidi, Fans, Cox2
GENERA gli impulsi
del dolore nocicettivo
Analgesici ad azione sulla fibra (ectopia)
1
2
Amitriptilina, Carbamazepina, Oxcarbazepina
GENERA gli impulsi del dolore
neuropatico periferico
C. Bonezzi, P. Lora Aprile, G. Ventriglia
Falsi miti e veri consigli
 Nimesulide è un farmaco «pericoloso», che deve essere prescritto solo
in alcuni casi
 Nimesulide è il FANS con il miglior profilo di sicurezza a livello gastrico
e cardiovascolare tra i 5 FANS più venduti in Italia
 La codeina può frequentemente causare ADR a causa di un’eccessiva
conversione a morfina nei soggetti «ultra-metabolizers»
 Gli UM rappresentano l’1-2% della popolazione, mentre gli EM
rappresentano circa l’80%. In termini di differenze nella conversione di
codeina in morfina, gli UM convertono 1,5 volte più codeina in morfina.
 Il paracetamolo aumenta il rischio cardiovascolare
 Uno studio retrospettivo condotto dalla SIMG su 15.000 soggetti
in un arco di 10 anni ha dimostrato che paracetamolo e paracetamolo
codeina hanno un eccellente profilo di sicurezza gastrointestinale e
cardiovascolare, anche nei trattamenti a lungo termine

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