Inibitori della fusione - Dipartimento di Farmacia

6. Farmaci antinucleotidi
7. Farmaci antimitotici
8. Farmaci inibitori della sintesi proteica
9. Farmaci inibitori della parete batterica
10. Farmaci antifungini
11. Farmaci antivirali
12. Anticorpi monoclonali
13. inibitori tirosin-chinasici
14. citochine
…
Farmacologia & Tossicologia,
JeanJean-Franç
François DESAPHY
Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015
CHEMIOTERAPIA-11
Farmaci antivirali
JeanJean-Franç
François DESAPHY
Virus
BERSAGLI DEI CHEMIOTERAPICI
Virus
inibitori della
neuraminidasi
recettore
rilascio
adsorbimento/penetrazione
zanamivir
oseltamivir
inibitori
della fusione
assemblaggio
inibitori
delle
proteasi
uncoating
proteina
bloccanti
canali ionici
sintesi
proteica
amantadina
rimantadina
saquinavir
ritonavir
Integrazione
e
replicazione
del genoma
mRNA
DNA
nucleo
inibitori delle
integrasi
enfuvirtide, maraviroc
inibitori delle
polimerasi
Aciclovir
Zidovudina
efavirenz
raltegravir
2009© J.F. DESAPHY
Farmaci inibitori della Replicazione virale
INIBITORI DELLA FUSIONE
enfuvirtide, maraviroc
INIBITORI DELL’UNCOATING
amantadina, rimantadina
INIBITORI DELLE DNA POLIMERASI VIRALI
aciclovir, zidovudina, efavirenz
INHIBITORI DELLE INTEGRASI
raltegravir
INIBITORI DELLE PROTEASI
saquinavir, ritonavir
INIBITORI DELLA NEURAMINIDASI
zanamivir, oseltamivir
2009© J.F. DESAPHY
Inibitori della Fusione
Limitare la capacità del virus di diffondersi nell’intero organismo
Immunizzazione attiva (vaccini) e passiva (mAb)
contro proteine del pericapside
Inibitori della fusione Enfuvirtide (gp41) e Maraviroc (CCR5)
proteine virali
proteine cellulari
Macrofagi e linfociti CD4+
2011© J.F. DESAPHY
Inibitori della Fusione
enfuvirtide
Peptide antiretrovirale di 36 amino acidi
Lega la proteine di fusione virale gp41
FDA 2003: In combinazione con antiretrovirali in pazienti AIDS farmacoresistenti
Costo elevato: USD 25,000 a year
Somministrazione sottocutanea, rapido catabolismo (2x al dì)
Effetti avversi
reazioni dermiche al punto di iniezione
Ipersensibilità: Vomito, nausea, diarrea, febbre, rash, ipotensione
neuropatia periferica, insonnia, depressione
Resistenza
Nessun resistenza crociata documenta (effetto extracellulare)
Resistenza acquisita con mutazioni di gp41
2008© J.F. DESAPHY
Inibitori della Fusione
Maraviroc
Vicriviroc,
abbandonato dopo
vari studi clinici
Antagonizza il recettore CCR5 (famiglia dei recettori per le chemochine).
Siccome alcuni ceppi virali possono utilizzare anche il recettore CCRX4, è necessario
un test di tropismo HIV: Ceppi R5, X4 o R5X4
Accettato nel 2007 per via regolatoria accelerata dalla FDA e dall’EMEA
In combinazione con antiretrovirali in pazienti AIDS farmacoresistenti
Somministrazione orale (300 mg x2 al di), assorbimento parziale, lunga emivita (14-18
ore), Metabolismo a carico di CYP3A4 possibili interazioni e adattamento della dose
Effetti avversi
>10%: effetti psichiatrici: depressione / insonnia
<8%: Febbre, vertigini, infezioni respiratorie, sintomi muscoloscheletrici, dolori
addominali, rash cutaneo, anemia, anoressia
<2%: patologie epatiche (transaminasi alte)
Possibili effetti a lungo termine sconosciuti
Resistenza
Nessun resistenza chiaramente documenta
2015© J.F. DESAPHY
Inibitori della Fusione
2013© J.F. DESAPHY
Inibitori dell’
dell’Uncoating
amantadina, rimantadina
Inibitori di un canale protonico (M2) del pericapside
Profilassi e trattamento dell’influenza di tipo A
Somministrazione orale (compresse/sciroppo)
Eliminazione renale per amantadina non modificata
Metabolismo epatico per il 60-90% di rimantadina
4-10 x più efficace
Effetti avversi
Amantadina:
SNC: confusione, allucinazioni, insonnia, capogiri, anoressia,
difficoltà nella concentrazione, visione offuscata, vertigini, ipotensione
GI: disturbi minori (utilizzata anche nel morbo di Parkinson)
Rimantadina meglio tollerata.
Neurotossicità grave da sovradosaggio
Resistenza
Resistenza acquisita crociata con mutazioni di M2 nel 33% dei pazienti
2008© J.F. DESAPHY
Inibitori dell’
dell’Uncoating
amantadina, rimantadina
acidificazione
fusione
H+
H+
H+
endosoma
H+ H+
farmaco
endocitosi
H+
H+
Dissociazione
pH-dipendente
del pericapside
H+
H+
H+
H+ H+
H+
H+
Fuoriuscita
del materiale
genetico
H+
H+
H+
H+ H+
H+
H+
out in
Membrana cellulare
2008© J.F. DESAPHY
Malattia Di Parkinson – Amantadina
L’amantadina viene usato anche nei pazienti affetti da Morbo di Parkinson
in associazione con levodopa
Azione
antimuscarinica
Antagonista
dei recettori NMDA
per il glutammato
Inibizione ricaptazione
della dopamina
2008© J.F. DESAPHY
Virus
BERSAGLI DEI CHEMIOTERAPICI
Virus
inibitori della
neuraminidasi
recettore
rilascio
adsorbimento/penetrazione
zanamivir
oseltamivir
inibitori
della fusione
assemblaggio
inibitori
delle
proteasi
uncoating
proteina
bloccanti
canali ionici
sintesi
proteica
amantadina
rimantadina
saquinavir
ritonavir
Integrazione
e
replicazione
del genoma
mRNA
DNA
nucleo
inibitori delle
integrasi
enfuvirtide, maraviroc
inibitori delle
polimerasi
Aciclovir
Zidovudina
efavirenz
raltegravir
2009© J.F. DESAPHY
Inibitori delle DNA polimerasi virali
Analoghi nucleosidici e nucleotidici
Inibitori non-nucleosidici
anti-hepesvirus (HSV, VZV, CMV)
aciclovir, valaciclovir
ganciclovir, valganciclovir
penciclovir, famciclovir
brivudina, cidofovir
Inibitore delle RNA e DNA polimerasi
anti-hepesvirus
foskarnet
anti-HIV
zidovudina (AZT) (1a linea)
stavudina (d4T)
zalcitabina (ddC)
lamivudina (3TC) (1a linea)
didanosina (ddl)
abacavir
tenofovir disoproxil
emtricitabina
anti-HBV (epatite B)
adefovir
lamivudina (3TC)
emtricitabina
Inibitori della trascrittasi inversa
anti-HIV
efavirenz (1a linea)
nevirapina
delarvirdina
nuovo: etravirina
2008© J.F. DESAPHY
Inibitori delle DNA polimerasi virali
2014© J.F. DESAPHY
Inibitori delle DNA polimerasi
O
N
Analoghi nucleosidici e nucleotidici anti-hepesvirus
N
HO
O
N
NH2
N
O
O
NH
HO
O
N
NH
N
NH2
N
O
H2N
O
NH
N
NH2
N
O
OH
desossiguanosina
O
O
N
N
HO
O
HO
NH2
N
O
H2N
N
O
N
HO
NH2
N
O
O
ganciclovir
HO
desossicitidina
O
N
NH
O
N
N
NH2
N
NH2
NH
N
penciclovir
OH
NH2
HO
O
N
cidofovir
O
HO
OH
Timidina
N
O
N
valganciclovir
O
HO
NH2
NH
NH
N
valaciclovir
aciclovir
O
O
P
O
famciclovir
N
HO
brivudina
O
2015© J.F. DESAPHY
Analoghi nucleosidici antianti-hepesvirus
aciclovir
herpes simplex e varicella-zoster
Attivazione selettiva da parte della timidina chinasi virale
Inibizione selettiva della DNA polimerasi virale
Incorporazione nel DNA
Elevato indice terapeutico
Scarsa biodisponibilità per os. Uso anche topico e endovenoso.
Metabolismo parziale. Eliminazione renale.
valaciclovir
Profarmaco con biodisponibilità orale 5 volte maggiore
Tossicità
Nausea se somministrato per Os. Insufficienza renale se endovenoso.
Flebite al sito di iniezione
Resistenza
Mutazioni nei geni della timidina chinasi e/o della DNA polimerasi
nel 5-10 % dei pazienti
2008© J.F. DESAPHY
Inibitori delle polimerasi virali
Attivazione degli analoghi nucleosidici e nucleotidici
O
N
O
N
NH
timidina chinasi
N
NH2
N
HO
di HSV o VZV
OH
HO
O
P
O
O
P
O
N
P
NH2
O
O
Aciclovir monofosfato
O
N
OH
OH
N
GMP chinasi cellulare
O
Aciclovir trifosfato
P
O
aciclovir
O
N
OH
HO
NH
NH
N
NH2
N
P
OH
O
P
O
O
OH
O
O
O
NH
Aciclovir difosfato
chinasi cellulare
O
P
O
N
N
NH2
O
Inibizione competitiva della DNA polimerasi
Arresto dell’allungamento
Incorporazione nella catena nascente di DNA
2008© J.F. DESAPHY
Herpes virus
Dolorosi e psicologicamente debilitanti
Devastanti o mortali in pazienti immunodepressi (esofagite, encefalite)
Herpes Simplex virus I
Infezioni della bocca, faccia, cute, esofago, cervello
Herpes simplex virus II
Infezioni dei genitali, del retto, della cute, delle mani, delle meningi
Infezioni genitali
primaria: aciclovir o valaciclovir
per Os x10 giorni
per infusione e.v. x8 ore
riduzione della diffusione virale, dei sintomi, della durata degli episodi ricorrenti
Nessun effetto sul rischio di ricaduta
ricorrente: aciclovir o valaciclovir per Os cronicamente
Rischio di ricaduta ridotto del 90%
ma possibile diffusione asintomatica e trasmissione
Infezioni gengivo-stomatiti: aciclovir per Os
Infezioni orolabiali: aciclovir crema per uso topico
Herpes cheratocongiuntivale: formulazione oftalmica di aciclovir
Encefalite da HSV: aciclovir infusione x8 ore x10 g. Riduzione del 50 % di mortalità
2008© J.F. DESAPHY
Herpes virus
Herpes varicella-zoster (VZV)
Varicella, fuoco di San Antonio
Varicella
Aciclovir per Os iniziato nelle 24 ore successive alla comparsa delle eruzioni
o in profilassi
Nel bambino
•Non raccomandata nella varicella pediatrica non complicata (<12 anni)
•Raccomandata >12 anni, rischio di disturbi cronici cutanei o polmonari
in trattamento cronico con corticosteroidi o salicilati
Nell’adulto
Riduzione dei sintomi
Encefalite o polmonite da VZV
Aciclovir per via ev
Infezioni acute sostenute da VZV in soggetti adulti immunocompetenti
Brivudina (in alternativa a aciclovir)
Citomegalovirus (manca la timidina chinasi virale)
Profilassi con dosi elevate di aciclovir per via endovenosa
in pazienti immunocompromessi (trapianto, AIDS)
2015© J.F. DESAPHY
Inibitori delle DNA polimerasi
O
N
Analoghi nucleosidici e nucleotidici anti-hepesvirus
O
O
NH
N
HO
O
N
NH2
N
HO
O
N
NH
N
NH2
N
O
H2N
O
NH
N
NH2
N
O
OH
desossiguanosina
O
O
N
N
HO
O
HO
NH2
N
O
H2N
N
O
N
HO
NH2
N
O
O
ganciclovir
HO
desossicitidina
O
N
NH
O
N
N
NH2
N
NH2
NH
N
penciclovir
OH
NH2
HO
O
N
cidofovir
O
HO
OH
Timidina
N
O
N
valganciclovir
O
HO
NH2
NH
NH
N
valaciclovir
aciclovir
O
O
P
O
famciclovir
N
HO
brivudina
O
2015© J.F. DESAPHY
Inibitori delle DNA polimerasi virali
Analoghi nucleosidici anti-hepesvirus
Herpes genitale (HSV) o herpes zoster (VZV, fuoco di San Antonio)
penciclovir
Meccanismo d’azione ed efficacia simili all’aciclovir
Inibizione della DNA polimerasi virale (meno selettiva rispetto ad aciclovir)
Attivazione da parte della chinasi virale (più efficace rispetto ad aciclovir)
famciclovir
Profarmaco con maggior biodisponibilità orale (70% nell’uomo)
Attivato da esterasi e ossidasi
Tossicità
Affaticamento, prurito
Allucinazioni e confusione negli anziani
Famciclovir orale ben tollerato: cefalea, diarrea, nausea
Mutageni a dosi molto elevate
Resistenza
Simile all’aciclovir
2008© J.F. DESAPHY
Inibitori delle DNA polimerasi virali
Analoghi nucleosidici anti-hepesvirus
ganciclovir
Meccanismo d’azione simile all’aciclovir
Infezioni da citomegalovirus (CMV) in pazienti immunocompromessi
(polmonite potenzialmente fatale, cecità da retinite)
CMV poco sensibile a aciclovir (manca la timidina chinasi)
Attivazione da parte della chinasi virale del CMV: UL97
Inibizione della DNA polimerasi virale
Struttura più simile alla desossiguanina
Quindi attivazione ed azione meno selettive rispetto ad aciclovir
Quindi più tossica
Tossicità
diarrea, mielosoppressione (neutropenia, anemia)
azoospermia reversibile
valganciclovir
Profarmaco con maggior biodisponibilità
Resistenza
5-10 % degli individui
2008© J.F. DESAPHY
NH2
Inibitori delle DNA polimerasi virali
N
OH
Cidofovir, analogo nucleotidico (già fosforilato)
HO
N
P
O
O
O
HO
Analogo della citosina già monofosfato, non richiede la timidina chinasi
Inibizione selettiva della DNA polimerasi virale
Infezioni da citomegalovirus (CMV) in pazienti AIDS
Escrezione renale rapida: co-somministrazione di probenecid
(inibitore del trasportatore anionico del tubulo prossimale)
Tossicità
nefrotossicità impone controlli accurati
[Meccanismo d’azione simile per tenofovir (anti-HIV) e adefovir (anti-HBV)]
adefovir
O
HO
P
OH
NH2
N
N
N
N
O
2008© J.F. DESAPHY
Pritelivir blocca l’enzima virale elicasi che serve a depacchettare i geni virali
e permettere la loro trascrizione
La FDA ha sospeso la procedura di AIC dopo che alcuni studi hanno mostrato
effetti tossici ematologici e cutanei in scimmie a dosi elevati
studi in corso
2015© J.F. DESAPHY
Inibitori delle DNA polimerasi virali
Analoghi nucleosidici e nucleotidici
anti-hepesvirus (HSV, ecc...)
aciclovir, valaciclovir
penciclovir, famciclovir
ganciclovir, valganciclovir
cidofovir
Inibitori non-nucleosidici
Inibitore delle RNA e DNA polimerasi
anti-hepesvirus
anti-citomegalovirus
foskarnet
anti-HIV
zidovudina (AZT) (1a linea)
stavudina (d4T)
zalcitabina (ddC)
lamivudina (3TC) (1a linea)
didanosina (ddl)
abacavir
tenofovir disoproxil
emtricitabina
anti-HBV (epatite B)
adefovir
lamivudina (3TC)
emtricitabina
Inibitori della trascrittasi inversa
anti-HIV
efavirenz (1a linea)
nevirapina
delarvirdina
2008© J.F. DESAPHY
Inibitori delle DNA polimerasi virali
Analoghi nucleosidici anti-HIV
NH2
NH2
N
HO
O
N
N
N
HO
NH
N
N
N
N
O
N
O
HO
OH
O
N
NH2
N
N
O
abacavir
NH2
NH2
N
N
N
HO
O
N
O
HO
O
O Tenofovir disoproxil
O
O
O
NH
O
N
O
HO
O
N
O
OH
NH
NH
HO
desossi-citidina
HO
O
N
NH2
F
O
O
N3 zidovudina
1987
N
O
S
lamivudina
2011© J.F. DESAPHY
N
N
HO
stavudina
O
N
zalcitabina
NH2
OH
desossi-timidina
N
didanosina
N
O
O
P
O
O
O
O
O
O
HO
NH
desossi-guanosina
NH2
N
N
N
OH
desossi-adenosina
N
HO
O
2003
N
O
S
emtricitabina
Analoghi nucleosidici anti-HIV
Retrovirus HIV
ssRNA
Trascrittasi inversa (RT) virale
dsDNA
Integrasi virale
DNA genomico
polimerasi cellulare
mRNA
ssRNA
Ribosomi cellulari
preproteine
Nuovi virus
proteasi virali
Proteine virali mature
Gli inibitori della RT hanno un profilo terapeutico simile
ma differiscono essenzialmente per gli effetti collaterali
Alcuni farmaci sono anche efficaci contro HBV (epatite B)
2008© J.F. DESAPHY
Inibitori delle DNA polimerasi virali
O
Analoghi nucleosidici anti-HIV
Zidovudina (AZT)
analogo della desossitimidina
Primo farmaco anti-HIV (1987).
Usato anche per la prevenzione materno-fetale
NH
HO
O
O
N
N3 zidovudina
Attivazione dalla timidina chinasi cellulare (nessuna timidina chinasi di HIV)
Azione sulla RT virale parzialmente selettiva rispetto alla DNA polimerasi umana
Somministrazione e.v. o per os
Biodisponibilità del 65%, metabolismo di 1° passaggio (glucuronidazione)
20 % escreto non modificato
Tossicità dovuta ad accumulo in cellule non infette
Mielosoppressione: neutropenia ed anemia
Resistenza frequente e rapida polichemioterapia
Mutazioni del bersaglio RT
2008© J.F. DESAPHY
Analoghi nucleosidici anti-HIV
effetti avversi e controindicazioni
Zidovudina (AZT) neutropenia, anemia, acidosi lattica, nausea, cefalea
miopatia con uso prolungato
interferoni ed agenti mielosoppressivi
Didanosina (ddI)
pancreatite, acidosi lattica, infiammazione del nervo ottico
neuropatia periferica
farmaci con aumentato rischio di pancreatite
Zalcitabina (ddC) pancreatite, acidosi lattica, neuropatia periferica
epatomegalia con steatosi insufficienza epatica
amfotericina, aminoglicosidi
Stavudina (d4T)
neuropatia periferica, ipersensibilità
cloramfenicolo, isoniazide
profilo più
favorevole
Entricitabina (FTC)acidosi lattica, epatotossicità, colorazione della cute
Abacavir
ipersensibiltà fatale, acidosi lattica, epatomegalia con steatosi
Lamivudina (3TC) acidosi lattica, epatotossicità, pancreatite in bambini
ddC (ridotta efficacia), trimetoprim, sulfamidici
Tenofovir
acidosi lattica, epatotossicità
compromissione renale, ddA, 3TC,
2008© J.F. DESAPHY
efavirenz, indinavir, ritonavir
Inibitori delle DNA polimerasi virali
Analoghi nucleosidici e nucleotidici
anti-hepesvirus (HSV, ecc...)
aciclovir, valaciclovir
ganciclovir, valganciclovir
penciclovir, famciclovir
cidofovir
Inibitori non-nucleosidici
Inibitore delle RNA e DNA polimerasi
anti-hepesvirus
anti-citomegalovirus
foskarnet
anti-HIV
zidovudina (AZT) (1a linea)
stavudina (d4T)
zalcitabina (ddC)
lamivudina (3TC) (1a linea)
didanosina (ddl)
abacavir
tenofovir disoproxil
emtricitabina
anti-HBV (epatite B)
adefovir
lamivudina (3TC)
emtricitabina (non autorizzato)
Inibitori della trascrittasi inversa
anti-HIV
efavirenz (1a linea)
nevirapina
delarvirdina
2008© J.F. DESAPHY
Inibitori delle DNA polimerasi virali
Analoghi nucleosidici anti-HBV
NH2
adefovir
analogo della desossi-guanosina
Sviluppato come anti-HIV, ma troppo tossico
(nefrotossicità severa e frequente)
mai autorizzato per HIV
N
HO
P
HO
O
N
N
N
O
adefovir
Successivamente studiato per HVB:
Efficace a dosi 10 volte minori
autorizzato dalla FDA nel 2002 e EMEA nel 2003: epatite B cronica in adulti
Somministrazione per os (profarmaco: adefovir dipivoxil)
Biodisponibilità del 60%, bioattivazione epatica, eliminazione renale
Tossicità
Nefrotossicità, astenia
Resistenza
Più lenta rispetto a lamivudina
2008© J.F. DESAPHY
Inibitori delle DNA polimerasi virali
2013, FDA
sofosbuvir
per il trattamento
dell’epatite C cronica
(virus HCV)
2014© J.F. DESAPHY
2014© J.F. DESAPHY
2014© J.F. DESAPHY
Inibitori delle DNA polimerasi virali
Analoghi nucleosidici e nucleotidici
anti-hepesvirus (HSV, ecc...)
aciclovir, valaciclovir
ganciclovir, valganciclovir
penciclovir, famciclovir
cidofovir
Inibitori non-nucleosidici
Inibitore delle RNA e DNA polimerasi
anti-hepesvirus
anti-citomegalovirus
foskarnet
anti-HIV
zidovudina (AZT) (1a linea)
stavudina (d4T)
zalcitabina (ddC)
lamivudina (3TC) (1a linea)
didanosina (ddl)
abacavir
tenofovir disoproxil
emtricitabina
anti-HBV (epatite B)
adefovir
lamivudina (3TC)
emtricitabina (non autorizzato)
Inibitori della trascrittasi inversa
anti-HIV
efavirenz (1a linea)
nevirapina
delarvirdina
2008© J.F. DESAPHY
Inibitori delle DNA polimerasi virali
Inibitori non-nucleosidici
Agenti di struttura diversa
O
HO
OH
P
HO
O
foscarnet
Non richiede attivazione
Blocca le DNA polimerasi, imitando la struttura del pirofosfato
Selettività limitata verso le polimerasi virali
Largo spettro d’azione in vitro ma uso clinico limitato a
Anti-HSV, anti-CMG dopo il fallimento della terapia con ganciclovir o aciclovir
Scarsa solubilità
Limitata biodisponibilità orale
Indice terapeutico basso
Tossicità
Nefrotossicità dose-limitante
mielosoppressione
Resistenza
Mutazioni della DNA polimerasi
2008© J.F. DESAPHY
Inibitori delle DNA polimerasi virali
Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
H
N
efavirenz
F3 C
N
Cl
O
delavirdina
N
N
O
O H
N
S
O
N
H
O
Nevirapina, 1996
N
N
N
H
N
N
H
O
Scoperti attraverso un metodo ad alta resa (HTS: high throughput screening)
Si legano alla RT, bloccandone l’attività enzimatica
Buona biodisponibilità orale, singola dose giornaliera
Tossicità meglio tollerata rispetto ad altri farmaci antiretrovirali
Efavirenz: eruzioni cutanee, depressione, suicidio, capogiri, insonnia
Nevirapina: reazioni cutanee anche fatali, epatotossicità
Delavirdina: insufficienza renale, epatotossicità
Interazioni con farmaci metabolizzati da CYP3A4
Resistenza acquisita rapida polichemioterapia
2008© J.F. DESAPHY
Inibitori delle DNA polimerasi virali
Retrovirus HIV
ssRNA
Trascrittasi inversa (RT) virale
dsDNA
Integrasi virale
DNA genomico
polimerasi cellulare
mRNA
ssRNA
Ribosomi cellulari
preproteine
Nuovi virus
proteasi virali
Proteine virali mature
2009© J.F. DESAPHY
Inibitori delle Integrasi
raltegravir
Inibisce l’attività enzimatica dell’integrasi del virus HIV-1
Accettato nel 2007 per via regolatoria accelerato dalla FDA:
In combinazione con antiretrovirali in pazienti AIDS adulti farmacoresistenti
Nel 2009: uso esteso a tutti i pazienti AIDS
Somministrazione orale
Eliminato nella bile e le urine, coniugato ad acido glucuronico
Effetti avversi: generalmente ben tollerato
capogiro, vertigini, mal di pancia, flatulenza, stitichezza, prurito, lipodistrofia
(abnorme distribuzione del grasso corporeo), iperidrosi (sudorazione
eccessiva), artralgia, spossatezza (stanchezza) e astenia (debolezza).
Resistenza
Resistenza dovuta a mutazioni nell’enzima bersaglio
2009© J.F. DESAPHY
Inibitori delle Integrasi
2013
La FDA autorizza
dolutegravir
per il trattamento
dell’infezione da HIV
2014© J.F. DESAPHY
Inibitori delle proteasi virali
Retrovirus HIV
ssRNA
Trascrittasi inversa (RT) virale
dsDNA
Integrasi virale
DNA genomico
polimerasi cellulare
mRNA
ssRNA
Ribosomi cellulari
preproteine
Nuovi virus
proteasi virali
Proteine virali mature
2008© J.F. DESAPHY
Inibitori delle Proteasi
saquinavir, ritonavir, amprenavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir
Disegno razionale di farmaci sulla base delle conoscenze
della reazione enzimatica da inibire
Composti peptidomimetici analoghi al sostrato della proteasi
Saquinavir, primo anti-proteasi HIV: 1995
Tutti anti-HIV utilizzati in polichemioterapia
O
N
Buona disponibilità orale
N
S
O
H
N
N
H
O
ritonavir
OH
N
H
O
S
N
Tossicità
Dislipidemia (ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia)
iperglicemia
inibitori di CYP3A4, numerosi interazioni con altri farmaci
2008© J.F. DESAPHY
Inibitori delle Proteasi
2013, La FDA autorizza
simeprevir
per il trattamento
dell’epatite C cronica
(virus HCV genotipo 1 e 4)
EMA
In associazione con IFN e ribavirin
o con sosfubivir
In Italia da feb 2015
90 % di guarigione
2015© J.F. DESAPHY
Farmaci antivirali con meccanismo ignoto
Ribavirina
Analogo nucleosidico della guanosina
con meccanismo d’azione ignoto
FDA 1998
Agente antivirale ad ampio spettro in vitro ed in vivo
In aerosol per infezioni da virus respiratori sinciziali (RSV)
Usata contro virus responsabili di febbre emorragica
1a scelta per Os in combinazione con interferone-α contro epatite C (HCV):
HCV: virus a RNA con pericapside (flavivirus)
trasmissione sanguigna o sessuale (più rara)
stima: 130 milioni di persone infette sul pianeta - 1,5 milioni in Italia
responsabile del 30% delle cirrosi e 25 % degli epatocarcinomi
causa principale di trapianto di fegato
10-20 000 morti all’anno negli USA. Non esiste ancora nessun vaccino
La Terapia farmacologica permette il 50-90 % di guarigione
Terapia più efficace quanto prima inizia il trattamento
Terapia in casa con controlli ematici mensili (anemia)
Tossicità elevata anemia emolitica, teratogenesi, mutagenesi in modelli animali
2009© J.F. DESAPHY
Nuovi farmaci antianti-HCV
Inibitore
DNA polimerasi
Sofosbuvir
Inibitore
proteasi
combinazioni
FDA
EMA
telaprevir
2011
2011
boceprevir
2011
2011
simeprevir
2013
2014
2014
2014
--
2014
2014
2015
ledipasvir / sofosbuvir
daclatasvir
ombitasvir / paritaprevir / ritonavir
+ dasabuvir
Nel mese di marzo del 2015, Gilead Sciences, produttore di sofosbuvir,
ha avvisato che sono stati registrati casi di bradicardia,
di cui 3 hanno necessitato dell’impianto di pacemaker
e 1 è deceduto per arresto cardiaco,
WARNING
tra i pazienti che prendevano sofosbuvir insieme a farmaci cardiovascolari
(amiodarone) o con daclastavir o con simeprevir.
2015© J.F. DESAPHY
2014© J.F. DESAPHY
In Italia,
1 trattamento
con sofosbuvir
costa ca. 35 000 euro
con simeprevir
costo > 50 000 euro
(fabbricato in Italia)
2015© J.F. DESAPHY
Virus
BERSAGLI DEI CHEMIOTERAPICI
Virus
inibitori della
neuraminidasi
recettore
rilascio
adsorbimento/penetrazione
zanamivir
oseltamivir
inibitori
della fusione
assemblaggio
inibitori
delle
proteasi
uncoating
proteina
bloccanti
canali ionici
sintesi
proteica
amantadina
rimantadina
saquinavir
ritonavir
Integrazione
e
replicazione
del genoma
mRNA
DNA
nucleo
inibitori delle
integrasi
enfuvirtide, maraviroc
inibitori delle
polimerasi
Aciclovir
Zidovudina
efavirenz
raltegravir
2009© J.F. DESAPHY
Inibitori delle Neuraminidasi
Disegno razionale: Composti mimetici dell’acido sialico
HO
HO
HO
H
N
OH
HO
O
COOH
H
N
COOH
O
OH
HO
OH
O
acido sialico
O
O
HN
H2N
O
H
N
NH
O
zanamivir
O
H2N
oseltamivir
La neuraminidasi virale taglia il legame tra l’emoagglutina del pericapside
ed i gruppi di acido sialico della membrana cellulare, permettendo il rilascio
del virione al di fuori della cellula ospite.
Meccanismo specifico dei virus influenzali di tipo A e B
Resistenza poco documentata
Zanamivir
Solo trattamento
Oseltamivir
Profilassi e trattamento
Biodisponibilità orale migliorata (~75%)
Tossicità
Nausea, vomito, cefalea
Controindicazioni
Asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva
NEW FDA 2014: Peramivir
Vantaggi benefici/costi ?
2008© J.F. DESAPHY
Inibitori delle Neuraminidasi
November 11, 2009
Mutazione
H275Y nella
proteina
neuraminidasi
2008© J.F. DESAPHY
Farmaci antivirali con meccanismo ignoto
Fomivirsen
Disegno razionale:
RNA antisenso diretto contro mRNA codificante IE2, una proteina del CMV
regolatrice dell’espressione genica.
RNA antisenso
degradazione
Meccanismo d’azione pero non chiaro, poiché mutazioni nella sequenza di
riconoscimento del mRNA da parte del farmaco non inducono resistenza.
Al contrario, un ceppo resistente al fomivirsen non presenta mutazioni in questa
sequenza.
Approvato dalla FDA per la retinite da CMV, Somministrazione nell’umore vitreo
2009© J.F. DESAPHY
Terapia antianti-virale
Influenza A e/o B
amantadina
rimantadina
oseltamivir
zanamivir
per Os
per Os
per Os
inalazione
Herpesvirus (HSV, VZV)
aciclovir
valaciclovir
penciclovir
famciclovir
e.v., per Os, topica
per Os
topica
per Os
CMV in pazienti immunocompromessi
ganciclovir
e.v. o capsula intravitreale
valganciclovir per Os
foscarnet
e.v. o capsula intravitreale
cidofovir
e.v.
fomivirsen
iniezione intravitreale
Epatite B (HBV)
lamivudina
adefovir
per Os
(FDA)
1966
1993
1999
1999
neutropenia
nefrotossicità
nefrotossicità
epatotosiicità
nefrotossicità
2008© J.F. DESAPHY
HIV
Inibitori RT analoghi nucleosidici (NRTI)
zidovudina (AZT)
per Os
lamivudina (3TC)
didanosina, zalcitabina
abacavir
stavudina
tenofovir
neutropenia
epatotossicità
pancreatite
ipersensibilità, epatotossicità
neuropatia periferica
epatotossicità
1987
Inibitori delle proteasi
saquinavir
per Os
iperlipidemie, iperglicemia
1995
idem per ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir
Inibitori RT non-nucleosidici (NNRTI)
nevirapina
per Os
efavirenz
delavirdina
eruzioni cutanee, epatotossicità 1996
eruzioni cutanee, effetti psichiatrici
nefrotossicità, epatotossicità
Inibitori della fusione
enfuvirtide
maraviroc
s.c.
per Os
reazioni dermiche
patologie cardiache e epatiche
Inibitori dell’integrasi
raltegravir
per Os
ipersensibilità, tendenza suicida 2007
2003
2007
2010© J.F. DESAPHY
Terapia HAART
Highly Active AntiRetroviral Therapy
malattia progressive
spesso letale
Dal 1996
Infezione virale cronica
controllata farmacologicamente
Principali Difficoltà:
Emergenza e diffusione di ceppi virali multiresistenti
Tossicità e tollerabilità del trattamento
Aderenza stretta e prolungata del paziente ad una politerapia
Revisioni e/o modificazioni ogni 6-12 mesi
http://aidsinfo.nih.gov/
2008© J.F. DESAPHY
Terapia Combinata AIDS
Per limitare il numero di pillole da assumere giornalmente
ed aumentare la compliance dei pazienti,
sono stati creati pillole contenenti più farmaci:
Esempi di
nome commerciale
farmaci
meccanismo
Truvada
tenofovir
emtricitabina
NRTI
NRTI
Atripla
Efavirenz (600 mg)
Emtricitabina (200 mg)
Tenofovir disoproxil fumarato (300 mg)
NNRTI
NRTI
NRTI
Combivir
lamivudina (150 mg)
zidovudina (300 mg)
NRTI
NRTI
Epzicom
abacavir sulfate (600 mg)
lamivudina (300 mg)
NRTI
NRTI
Trizivir
abacavir (300 mg)
lamivudina (150 mg)
zidovudina (300 mg)
NRTI
NRTI
NRTI
2010© J.F. DESAPHY
Terapia HAART
Highly Active AntiRetroviral Therapy
http://aidsinfo.nih.gov/
2009© J.F. DESAPHY
Terapia HAART
Highly Active AntiRetroviral Therapy
http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf
2011© J.F. DESAPHY
Terapia HAART
Highly Active AntiRetroviral Therapy
http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf
2011© J.F. DESAPHY
Terapia HAART
2011© J.F. DESAPHY
Terapia HAART
HIV RNA
RT & protease genotyping (+ gp41 + integrase)
(Predisposizione a reazioni di ipersensibilità)
Analisi del sangue
2011© J.F. DESAPHY
Terapia HAART
http://aidsinfo.nih.gov/
2011© J.F. DESAPHY
Terapia HAART
http://aidsinfo.nih.gov/
(2009 version)
2008© J.F. DESAPHY
Terapia HAART
http://aidsinfo.nih.gov/
2011© J.F. DESAPHY
2011© J.F. DESAPHY
NNRTI + 2 NRTI
PI + 2 NRTI
PI + 2 NRTI
INSTI + 2 NRTI
PI + 2 NRTI
NNRTI + 2 NRTI
NNRTI + 2 NRTI
PI + 2 NRTI
PI + 2 NRTI
PI + 2 NRTI
2011© J.F. DESAPHY
2011© J.F. DESAPHY
2011© J.F. DESAPHY
NNRTI + 2 NRTI
PI + 2 NRTI
INSTI + 2 NRTI
maraviroc + 2 NRTI
Dati clinici insufficienti
Ridotta efficacia
Rischio elevato di tossicità
Somministrazione complicata
2011© J.F. DESAPHY
Sviluppo rapido
di resistenza
Minor efficacia
Elevato rischio di tossicità
Interazioni tra farmaci
Resistenza crociata
2011© J.F. DESAPHY
2011© J.F. DESAPHY
2011© J.F. DESAPHY
FINE
2007© J.F. DESAPHY