da un anticorpo diretto al gm-csf speranze per un approccio
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da un anticorpo diretto al gm-csf speranze per un approccio
DA UN ANTICORPO DIRETTO AL GM-CSF SPERANZE PER UN APPROCCIO TERAPEUTICO INNOVATIVO DELLA SM 13 giugno 2015 È stato condotto uno studio multicentrico internazionale di fase 1b – i cui risultati sono stati pubblicati online su Neurology: Neuroimmunology and Neuroinflammation - per determinare la sicurezza, la farmacocinetica (PK) e l'immunogenicità dell’anticorpo monoclonale ricombinante umano MOR103 diretto al fattore di crescita dei granulociti e dei macrofagi (GM-CSF) in pazienti affetti da sclerosi multipla (SM) con attività clinica o RM. L’MOR103 è risultato generalmente ben tollerato in pazienti con SM recidivante remittente (SMRR) o secondariamente progressiva (SMSP) e non è stata riscontrata alcuna evidenza di immunogenicità. «Nell’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), un modello di SM ampiamente utilizzato, il GM-CSF è necessario per l'induzione e il mantenimento della malattia» spiegano gli autori, guidati da Cris S. Constantinescu, della Divisione di Neuroscienze Cliniche dell’Università di Nottingham (UK). «Topi GM-CSF -/- sono resistenti all’EAE e un trattamento con anticorpi anti-GM-CSF in topi wild-type impedisce l’insorgenza della malattia clinica, oltre a migliorare il punteggio della patologia, quando somministrato a scopo terapeutico» «È stato osservato che il GM-CSF prodotto da cellule T autoimmuni favorisce una funzione non ridondante nella fase effettrice dell’EAE» proseguono i ricercatori. «Inoltre il GM-CSF è richiesto per il reclutamento di cellule mieloidi periferiche nel sistema nervoso centrale (SNC). Di conseguenza, anticorpi neutralizzanti diretti contro il GM-CSF potrebbero fornire un nuovo approccio terapeutico alla SM». «MOR103 è un’immunoglobulina umana (Ig) ricombinante ad alta affinità che blocca l'interazione del GM-CSF con il suo recettore impedendo in tal modo la successiva trasduzione del segnale» continuano Constantinescu e colleghi. «MOR103 è una IgG1 umana e, come per le altre IgG, ci si aspetterebbe che attraversi solo a bassi livelli la barriera emato-encefalica. Tuttavia, quest’ultima viene danneggiata dalle lesioni della SM, potendo condurre a una maggiore penetrazione delle IgG». Sulla base dei dati EAE – notano ancora gli autori - vi sono evidenze del fatto che il GM-CSF svolga un ruolo sia a livello centrale (per esempio la produzione di cellule T encefalitogene che infiltrano il SNC) sia a livello periferico (mobilizzazione nel midollo osseo e reclutamento di cellule mieloidi periferiche verso il SNC). In ogni caso, nel modello di EAE, gli anticorpi monoclonali anti-GM-CSF migliorano la condizione della malattia anche in mancanza di una chiara delimitazione di un’azione centrale rispetto a una periferica del GM-CSF». Da notare, ancora, i risultati positivi ottenuti relativi a tollerabilità ed efficacia in pazienti con artrite reumatoide che indicano le potenzialità di MOR103 nel trattamento di malattie autoimmuni. Nell’attuale studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 1b a dosi scalari della durata di 20 settimane, soggetti adulti con SMRR o SMSP hanno ricevuto un'infusione IV di placebo (n = 6) o MOR103 alla dose di 0,5 (n = 8), 1,0 (n = 8), o 2,0 (n = 9) mg/kg ogni 2 settimane per 10 settimane. I pazienti dovevano avere al basale =/>10 lesioni gadolinio captanti alla RM pesata in T1. L'obiettivo primario era rappresentato dalla sicurezza. La maggior parte degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAEs) sono stati di entità da lieve a moderata. Il più frequente è risultato la nasofaringite. Le differenze tra gruppi nei numeri dei TEAE sono apparsi piccoli. Non ci sono state interruzioni del trial correlate a TEAE né reazioni correlate all'infusione né decessi. Nove pazienti hanno manifestato riacutizzazioni della SM: 3 pazienti nel gruppo placebo, 5 in quello 0,5 mg/kg, 1 in quello 1,0 mg/kg e 0 in quello 2,0 mg/kg di MOR103. Poche lesioni gadolinio-captanti in T1 e/o lesioni di nuova comparsa o più estese lesioni in T2, indicative di infiammazione, sono state osservate in tutti i gruppi di trattamento. Non sono state invece osservate variazioni significative in altre valutazioni cliniche o misurazioni laboratoristiche di laboratorio e non sono stati rilevati anticorpi anti-MOR103. Valutazioni di PK hanno evidenziato una linearità della dose con ridotto o assente accumulo di farmaco nel corso del tempo. «Il trial dimostra che MOR103 è ben tollerato, senza preoccupazioni di eventi inattesi circa la sicurezza nel trattamento della SM. Questi risultati sono coerenti con dati pregressi di safety riportati per pazienti artrite reumatoide. Pertanto, l’uso di anticorpi anti-GM-CSF può offrire una nuova strategia per venire incontro ai bisogni insoddisfatti nell’ambito delle terapia per la SM» concludono gli autori. Arturo Zenorini Constantinescu CS, Asher A, Fryze W, et al. Randomized phase 1b trial of MOR103, a human antibody to GM-CSF, in multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2015;2:e117.