Infezioni perinatali: risposta infiammatoria materno

Infezioni perinatali: risposta
infiammatoria materno-fetale e
patologie neonatali
Vittorio Tripodi
Dipartimento di Pediatria
Cattedra di Neonatologia e UTIN
2a Università degli Studi di Napoli
Baia di Conte 10-14 Settembre 2006
…Infezioni perinatali
MATERNAL INFECTION
Bloodstream invasion
Placental invasion
Fetal infection
PREMATURE INFANT
Progressive tissue damage
leading to sequelae
or death
Non apparent
disease
Sequelae of infection
…molte infezioni croniche perinatali
materne sono asintomatiche, con utero
trattabile e senza leucocitosi
periferica…secondarie a vaginosi
batteriche
Goldenberg :2000
… un piccolo numero di neonati presenta
colture ematiche e del liquido
cerebrospinale positive alla nascita, pur in
assenza di patologia materna conclamata
Stoll B; J Ped: 1996
Patogeni isolati nel liquido amniotico in corso di sepsi
intra-amniotiche: I risultati dello studio
Microbe
Representative % isolated
Genital Mycoplasma
Ureaplasma Urealiticum
47-50
Mycoplasma hominis
31-35
Anaerobes
Bacteroides hivius
11-29
Peptostreptococcus
7-33
Fusumbacterium sp.
6 -7
Aerobes
Group B Streptococci
12-19
Enterococci
5-11
Escherichia Coli
8-12,55
Other aerobic Gram-negative Rods
5-10
Gardnerella vaginalis
24
Remington: Infection Disease – Fifth Edition - Saunders C. 2001
Patogenesi: S.I.R. – parto pretermine
Choriodecidual bacterial colonization
(endotoxins and exotoxins)
Fetal tessue
response
SIR
Maternal
response
Chorioamnion
and placenta
ACTH
SIR
Decreased chorionic
Prostaglandin-Dehydrogenasi
Incrised cytokines
and chemokynes
Increased prostaglandins
PgE2 PgF2α
Myometral contraction
Neutrophil infiltration
Chorioamnion weakening
and ruptur
PRETERM DELIVERY
Goldenberg; New Eng J of Med: 2000
Cascata delle citochine
INFEZIONI PERINATALI
Fattori
antinfiammatori
Citochine
IL-4 IL-10, IL-13,
TNF-β, TGF-β
SIR
Fattori
proinfiammatori
Citochine
IL-1, IL-6, IL-8
TNF-α
Infezioni perinatali
Parto pretermine
S.I.R.
S.I.R.
NEONATO
NEONATO
Danno Diretto
Danno Indiretto
Virus …endo-esotossine
Patologia di organi e sistemi
Segni clinici
S.R.I.F.
Ridotti
movimenti
respiratori
Depressione
del SNC
Ridotti movimenti fetali
Gomez-Romero; Am J Obst Gynecol: 1998
Nel neonato si palesa un paradosso biologico:
la deficienza di alcuni meccanismi di difesa si
associa ad un elevato rischio di danno tissutale
indotto proprio dal processo infiammatorio
attivato
Laurenti in Neonatologia 99 – Ed. Verducci
CORD BLOOD LEVELS OF IL- 8
pg/ml
750
* = p<0.06 vs group 2 e 3
*
500
250
0
group 1
mean+ SEM:
range :
median :
CI 95% :
389.3+115.9
20.0-937
307
127-651
group 2
group 3
30.2+5.1
13.7-76.2
27.5
18.9-41.5
33.9+8.6
20.0-97
20.0
14.4-53.3
CORD BLOOD LEVELS OF TNF-α
pg/ml
4
3
2
1
0
group 1
mean+ SEM: 2.67+0.69
range
:
1.0-6.1
median :
1.45
CI 95% :
1.1-4.2
group 2
group 3
2.6+0.95
1.0-10.2
1.0
0.49-4.7
2.06+0.72
1.0+7.8
1.0
0.43-3.68
CORD BLOOD LEVELS OF IL-1β
pg/ml
30
* confidence interval
20
10
0
group 1
mean+ SEM: 11.9+6.4
range :
0.97-63
median :
1.45
* CI 95% :
-2.6-26.4
group 2
12.3+1.3
1.0-25
1.0
0.9-5.4
group 3
15.3+7.6
0.95-73.7
4.85
-1.9-32.4
CORD BLOOD LEVELS OF IL-6
pg/ml
750
* = p<0.01 vs group 2
*
500
*
250
0
group 1
mean+ SEM: 360.4+157.8
range :
1.0-1100
median :
60.35
CI 95% :
3.3-717
group 2
158.8+122.3
2.0-1373
26.5
113.6-431
group 3
8.6+3.12
1.0-36.1
4.75
1.5-15.66
RISPOSTA MATERNO-FETALE
Citochine
proinfiammatorie
SIR
Citochine
antinfiammatorie
CARS
PATOLOGIE NEONATALI
RDS
CLD
PVH
WMD
CP
NEC
Harris MC; J Ped: 1994 – Mc Cloy MP; Ped Research: 2002
Citochine ed infezione
™ La concentrazione delle interleuchine e delle
chemochine circolanti nel neonato pretermine senza
infezione è simile a quella del neonato a termine
™ Nel neonato pretermine la chemiotassi è ridotta
Sullivan Ped Res 2002
™ Nel neonato pretermine è compromessa l’increzione
delle citochine antinfiammatorie (IL-4, IL-10, TGF-β) con
deficit della CARS ( Compensatory Antinflammatory
Response Syndrome)
Schultz; Clin Exp Immunol 2004
Ruolo centrale delle citochine
TNF-α
inibizione
Interleuchina 8
attivazione
Interleuchina 6
Interleuchina 6
Interleuchina 6
Interleuchina 10
Yoon; Am J Ostet Gynecol:1997
…Citochine ed infezione
™ Alte concentrazioni di IL-6 nel sangue materno
predicono complicanze infettive nel neonato
Lewis; Am J Perinatol 2001
™ IL-6 - 174 GG è associata ad un rischio doppio di
setticemia nel pretermine
Harding; Ped: 2003
™ La PROM è associata ad elevati livelli di citochine nel
sangue cordonale e a patologia neonatale
™ L’ infiammazione della placenta, la corionamnionite la
funisite sono associate nel neonato ad elevati livelli di
IL-6 nel sangue del cordone
Rogers; Hum Pathol 2002
…Citochine materne ed infezione
™ Cellule del liquido amniotico (AFC) producono
Interleuchine 6 ed 8
Mazzucchelli – Rondini; Am J Reprod Imm 2004
™ Alte concentrazioni di Interleuchine 6 ed 8 sono
predittive di sepsi e patologie neonatali
Lewis: Am J Perinatol; 2001
Arnon: J Perinat. Med; 2004
…Citochine ed infezione
Elevati livelli di IL-6, IL-8 e PCR identificano le sepsi
precoci( the best test time 0 )
Laborada e coll; Am J Perinat:2003
Serra e coll; Ped Med e Chir: 2004
……e fanno ridurre l’antibioticoterapia
Franz A R; Pediatrics 2004
Il dosaggio dell’interleuchina 8 e della proteina
C-reattiva ha ridotto la terapia antibiotica non
necessaria nei neonati
Studio multicentrico in 8
centri su 1.291 neonati
Tutti i 1.291 neonati (327 con
diagnosi successiva di infezione,964
senza infezione)
IL-8 >70 pg/ml e/o PCR>10 mg/L
Dati grezzi
% ( IC al 95%)
Sensibilità
245/308
80% (75-84)
Specificità
804/920
87% (84-89)
Valore predittivo positivo
245/361
68% (63-72
Valore predittivo negativo
804/867
93% (91-95)
Franz e Coll; Pediatrics 2004
Displasia broncopolmonare
Criteri istopatologici di Northway
Infiammazione parenchimale
metaplasia epiteliale delle vie aeree
aree di enfisema e fibrosi
Northway WHY et al: NEJM 276, 357, 1967
SIR persistente
Infezioni prenatali
Infezioni postnatali
PDA
Sviluppo polmonare
prenatale
Sviluppo polmonare
postenatale
Citochine
Glucocorticoidi
DANNO TISSUTALE
ventilazione meccanica
MIP nutrizione
basso peso
Alterati fenomeni produttivi e distruttivi
CLD
Bancalari - Cavazza; Ital J Ped: 2004
Batteri e lipopolisaccaridi inducono i macrofagi
polmonari alla sintesi di abnormi quantità di TNF-α
ed IL-10 determinando l’effetto priming e
conseguente auto-injury polmonare
Nel BAL di neonati pretermine in corso di infezioni
manifeste o misconosciute sono state trovate
elevate quantità di citochine.
Watterberg; Ped:1996 Blahnik;
Ped Research: 2001
IL-1-β
TNF-α
IL-16
Distress respiratorio
MCP-1
ICAM 1
Aspirato
tracheale
BAL
Ureaplasma
Urealyticum
IL-6
IL-8
IL-10
bassi valori
Emorragia Polmonare
Baier; Ped Pulmonol: 2002 – Wang; Early ????2002 – Kotecha; Ped Research: 2004
Funzione delle collectine
Virus-batteri-funghi-endotossine
e
stimolazion
inibiz
Macrofagi-neutrofili
ione
stimola
z
ini
ione
one
i
z
bi
Linfociti
Vaandrager AB; Biol Neon: 2000
Citochine e Surfattante
ini
bi
zio
ne
azione bifasica
- RDS
IL-1α
Very Premature
Lung
Transitional
Mature Lung
+ RDS
…in corso di amnionite
SP-A SP-B mRNA
SP-B SP-C
Vayrynen; Ped Research: 2004
I deficit neurologici nei neonati VLBW si
associano a lesioni cerebrali ipossicoischemiche (HIE) ed emorragiche (IVH – PVH)
e a leucomalacia periventricolare
De Vries S; Early Human Dev: 1988
Volpe JJ; Clin Perinat: 1997
Vi è stretta correlazione fra infezioni uterine
ascendenti, concentrazione di citochine
proinfiammatorie nei tessuti materni e nel
sangue cordonale,parto pretermine,WMD,
Cerebral Palsy
Wu – Colford: Meta-Analysis; Jama: 2000
Kaukola; Ann Neurol: 2004
Nei neonati a termine vi è correlazione
significativa tra corioamnionite, aumento delle
citochine nel sangue, anomalie all’esame
neurologico e sviluppo di HIE/convulsioni
Shalak L F; Ped: 2002
Corioamnionite e CP o cPVL in neonati pretermine
Esposure and
Outcome
Study
years
Study
Design
Relative Risk
(95% confidence
interval)
Clinical Chorioamnionitis and
CP (P =.23)
……Jacobsson et al
1983-1990
Case control
2.1(1.0-4.1)
1983-1991
Case control
2.1(0.7-6.1)
19
Wilson – Costello et al13
Summary
1.9(1.4-2.5)
Clinical Chorioamnionitis and
cPVL (P =.48)
……Perlman et al57
Summary
1992-1993
Histologic Chorioamnionitis and
CP (P =.20)
……Yoon et al
12
Jacobsson et al
Summary
19
Case control
7.3(1.9-28.2)
3.0(2.2-4.0)
1993-1995
Cohort
7.6(0.9-66.6)
1983-1990
Case control
3.9(1.2-14.0)
1.6(0.9-2.7)
Cohort
2.0(1.3-3.1)
2.1(1.5-2.9)
Histologic Chorioamnionitis and
cPVL (P =.87)
……Leviton et al9
Summary
1991-1993
Meta-Analysis : Wu-Colford, Jama:2000
0.1
1.0
10
100
Metanalisi
Corioamnionite e WMD: O.R. = 1.6 (95% I.C.) 1.0 - 2.5
(debole correlazione)
Corioamnionite e CP: O.R. = 1.5 ( 95% I.C.) 0.9 – 2.5
Vasculite fetale e WMD: O.R. = 3 ( 95% I.C.) 2.5 – 5.0
Dammann O – Leviton A; Early Human Develop: 2004
Modello di danno cerebrale nel neonato
pretermine
A. Componente dell’/degli insulto/i
Correlata all’esposizione…
Infezione
Ipossia
Ischemia
Riperfusione
citochine
Infiammazione
B. Componente dello sviluppo
Regolata dallo sviluppo
?
a. Fattori vascolari/ependimali
b. sviluppo dell’oligodendroglia
c. Fattori protettivi endogeni
d. Fattori trofici della madre
Maggiore vulnerabilità
Danno alla sostanza bianca
Damman – Leviton; Pediatrics: 1999
Ischemia
Riperfusione
Attivazione microglia
Rilascio TNF, IL-1, IL-6
Liberazione fattori chemiotattici, cellule
infiammatorie,macrofagi
Produzione radicali liberi
DANNO CELLULARE
( Oligodendrociti )
Tahraoui et al; Brain Pathol 2001
The inflammatory hypothesis is one of the important
prenatal hypotheses, according to which maternal
infection can lead to elevated fetal blood and brain
cytokine levels, wich might result in central nervous
damage and subsequent CP.
The inflammatory hypotesis is currently under
investigation in some large prospective studies,
including the ELGAN (extremely low gestational age
neonates) study in the US.
Jacobsson BA; Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynecology: 2004
Patogenesi della ROP
Malattia multifattoriale
neoangiogenesi
VEGF
TNF-α
LPS….
Kim Tae-Im; Ped 6 Perinatal Epidem: 2004
Etiologia del parto pretermine
Vaginosi
Infezioni
inapparenti
PARTO PRETERMINE
Infezioni
sintomatiche
….altre cause
Infezioni
croniche
20%??
80%
Displasia broncopolmonare
I FATTORI DI RISCHIO
Peso alla nascita
Sesso maschile
Razza bianca
Apgar a 5’ <5
RDS severa
Infezione
PDA
apporto idrico
Barotrauma
IVH grado 3 0 4
PDA+infezione
0.1
1.0
10
30
100
Bancalari E; Neo Reviews: 2000
DISPLASIA BRONCOPOLMONARE
ETIOPATOGENESI
Processi infettivi
pre-e post-natali
Ventilazione
meccanica
Esposizione all’ossigeno
Citochine pro-infiammatorie
ARRESTO DI SVILUPPO POLMONARE
COMPROMISSIONE DELL’ALVEOLIZZAZIONE