Presentazione di PowerPoint - Società Italiana di Medicina Interna

STUDIO DELL’ASSE IL-33/ST2 NELLA PATOGENESI DEL
CANCRO COLORETTALE NEI PAZIENTI CON RETTOCOLITE
ULCEROSA
Premio Ricerca SIMI Uliveto
Loris R. Lopetuso
MD, PhD
Gastroenterological Area, Gastroenterological and Endocrino-Metabolical Sciences Department
Universita' Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Italy
Department of Pathology
Case Western Reserve University - School of Medicine, Cleveland, Ohio
[email protected]
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IL-33
• First known as “nuclear factor from high endothelial venules” (NF-HEV), is a
new member of the IL-1 cytokine family known to promote Th2 responses
• Expression in non-hematopoietic and hematopoietic compartments
• Prototypic “alarmin,” passively released upon cellular damage, stress, or
necrosis
• Signals local, innate immune responses
• Exogenous administration of IL-33 induces:
•
•
•
•
•
Eosinophilia
Splenomegaly
Goblet cell hyperplasia and mucus production
Increased serum levels of IL-5 and IgE
Epithelial proliferation
Schmitz et al., 2005; Pastorelli, et al., 2011; De Salvo, et al., 2015
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Signaling of
IL-1Rsignaling
family members
IL-33
Lopetuso et al., 2012
3
IL-33/ST2 axis and IBD
•
IL-33 is upregulated in colonocytes of ulcerative colitis.
Seidelin JB, et al. Immunol Lett 2010
•
Characterization of the novel ST2/IL-33 system in patients with
inflammatory bowel disease.
Beltran CJ, et al. Inflamm Bowel Dis 2010
•
Epithelial-derived IL-33 and its receptor ST2 are dysregulated in
ulcerative colitis and in experimental Th1/Th2 driven enteritis.
Pastorelli L, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2010
•
Interleukin-33 expression is specifically enhanced in inflamed mucosa of
ulcerative colitis.
Kobori A, et al. J Gastroenterol 2010
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Role of IL-1 cytokine family members
in IBD and in GI-related cancers
Lopetuso et al., 2013
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IL-33 and ST2 mRNA levels are increased in colitisinduced colorectal cancer (AOM/DSS model)
Lopetuso et al.
IL-33 and ST2 mRNA levels are increased
in Apcmin mice (model of ileal-specific adenoma)
*
*
*
De Salvo and Heaney et al.,
Expression of IL-33/ST2 in AOM/DSS model
IL-33
ST2
Lopetuso et al.,
Expression of IL-33/ST2 in Apcmin
IL-33
ST2
De Salvo and Heaney et al.
Characterization of ST2+ cells by confocal
microscopy and FACS analysis
Lopetuso et al.
IL-33 and ST2 deficiency blocks polyp formation
in AOM/DSS model
IL33KO
ST2KO
NBI
White light
WT
***
**
Lopetuso et al.
Exogenous IL-33 administration blocks
polyp formation in Apcmin
De Salvo et al.
AIM
To characterize the role of IL-33/ST2 axis in intestinal
epithelial proliferation and differentiation, and
contribution to the progression of early, inflammationdriven epithelial alterations that can lead to the
development of CRC in UC patients
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DISEGNO SPERIMENTALE
Obiettivo Primario 1. Analizzare la prevalenza e le
caratteristiche cliniche dei pazienti con RCU e lesioni
displastiche/neoplastiche del colon-retto.
 Caratterizzare la popolazione dei pazienti con displasia/neoplasia e
RCU che afferiscono presso la nostra IBD Unit.
 Questa analisi sarà effettuata distintamente sia in maniera
retrospettiva che prospettica.
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DISEGNO SPERIMENTALE
Obiettivo Primario 2. Caratterizzare retrospettivamente
l’espressione e le alterazioni dell’asse IL-33/ST2 associate
con la progressione tumorale nei pazienti con RCU e lesioni
displastiche/neoplastiche del colon-retto.
 Determinare retrospettivamente se l’asse IL-33/ST2 giochi un ruolo essenziale
nella proliferazione e differenziazione epiteliale mucosale che possono portare
alla progressione delle lesioni displastiche verso il CCR nei pazienti con IBD.
 Subaim 2A. Caratterizzare l’espressione dell’asse IL-33/ST2 a livello mucosale nei
diversi stadi di progressione tumorale.
 Subaim 2B. Immuno-localizzare e valutare il fenotipo specifico delle cellule
esprimenti ST2 al microscopio confocale nelle lesioni ottenute dai pazienti con
RCU e displasia/neoplasia.
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DISEGNO SPERIMENTALE
Obiettivo Primario 3. Caratterizzare prospetticamente
l’espressione e le alterazioni dell’asse IL-33/ST2 associate
con la progressione tumorale nei pazienti con RCU e lesioni
displastiche/neoplastiche del colon-retto.
 Subaim 3A. Caratterizzare l’espressione sierica e mucosale dell’asse
IL-33/ST2 associate alla progressione tumorale con RCU e lesione
displastiche/neoplastiche del colon-retto.
 Subaim 3B. Identificare il fenotipo e la funzione specifica delle
cellule ST2+ localizzate nella mucosa intestinale dei pazienti con
RCU e/o displasia/neoplasia del colon al citofluorimetro.
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RILEVANZA SCIENTIFICA DEI RISULTATI ATTESI
 Validazione del ruolo dell’asse IL-33/ST2 nella sequenza colite cronicadisplasia-carcinoma sfruttando al massimo il registro dei pazienti che
afferiscono presso la nostra IBD Unit.
 Studio della prevalenza della progressione neoplastica nei pazienti
italiani con RCU.
 Identificazione di nuovi meccanismi d’azione e target
diagnostico/terapeutici che possano migliorare la gestione dei pazienti
con CCR associato a RCU.
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Acknowledgements
Department of Internal Medicine,
Gastroenterology Division
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Prof. Antonio Gasbarrini
Franco Scaldaferri
Valentina Petito
Department of Pathology
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Prof. Theresa T. Pizarro
Digestive Health Research Cent
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Prof. Fabio Cominelli
Luca Di Martino
Carlo De Salvo
Derek W. Abbott
Luca Pastorelli
Wendy Goodman
Silviu Locovei
Benedetta Mattioli
Sara Omenetti
Xiao Ming Wang
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