1) De Giorgio

CONTRIBUTI ORIGINALI
La triptasi come possibile mezzo diagnostico
di reazione anafilattoide nelle morti da eroina
Tryptase: a possible marker for fatal anaphylactoid shock among heroin users
FABIO DE GIORGIO1, GIUSEPPE VETRUGNO2, VINCENZO ARENA3, ACHILLE M. LUONGO2, MARCELLO CHIAROTTI1
1
2
3
Istituto di Medicina Legale, Università Cattolica del Sacro Cuore, Largo F. Vito 1, 00168 Roma, Fax: 06.35507033 e-mail: [email protected].
Direzione Sanitaria, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma.
Istituto di Anatomia Patologica, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma.
Riassunto
L’abuso di sostanze stupefacenti è un problema presente in molti paesi. La mortalità tra gli assuntori è elevata e generalmente l’eroina è la sostanza stupefacente più frequentemente legata ai decessi. La causa di morte nei decessi legati all’uso dell’eroina non è adeguatamente spiegata.
Tali decessi spesso si verificano immediatamente dopo la somministrazione di eroina e le quantità dei metaboliti dell’eroina
che vengono rilevate nelle autopsie sono basse o persino nulle. Si ritiene che alcune di queste morti possano essere spiegate per
la proprietà dell’eroina di penetrare facilmente la barriera ematoencefalica e di indurre una depressione dei centri respiratori del
sistema nervoso centrale. In letteratura è descritto l’edema polmonare non cardiogeno conseguente all’assunzione di eroina.
Questo quadro può essere spiegato sulla base di una reazione anafilattoide o allergica indotta dalla degranulazione dei mastociti.
La triptasi, una proteasi neutra contenuta nei mastociti, può rappresentare un importante indicatore del coinvolgimento dei mastociti nelle reazioni anafilattiche. Lo scopo di questo studio è di stabilire che l’elevata concentrazione di triptasi nel siero pericardico postmortale e l’alta distribuzione dei mastociti nei polmoni si riscontrano nelle morti legate all’assunzione dell’eroina.
Parole chiave: Eroina, Triptasi, Mastociti, Decessi
Abstract
Drug misuse is a common and increasing problem in many countries and there is a high mortality among drug-abusers. In
general, heroin is the substance that most frequently causes fatalities, and furthermore, the emergency wards in the healthcare
system are frequently used by people suffering from heroin overdose.
The acute cause of death from heroin use is not adequately explained. Heroin-related deaths often occur immediately after
heroin administration and the heroin metabolite concentrations detected during autopsies are low, if not negative. It is believed
that some of these deaths can be explained as being caused by the ability of heroin to easily penetrate the blood-brain barrier
and to produce depressing effects on the brainstem respiratory centres. Fatal non-cardiogenic pulmonary edema related to heroin use is described. This evidence can be explained on the basis of allergic or anaphylactoid reaction due to mast-cell degranulation. Tryptase, a neutral protease of human mast-cells, is a potentially important indicator of mast-cell involvement in
anaphylactic events. The aim of this study is to show that elevated concentrations of tryptase in post-mortem liquor pericardii
and high pulmonary distribution of mast-cells are associated with many heroin-related deaths.
Keywords: Heroin, Tryptase, Mast-cells, Deaths
Introduzione
La morte di soggetti dediti all’abuso di sostanze stupefacenti rappresenta per i medici-legali spesso un problema di difficile risoluzione.
L’apparente rapidità di molte di queste morti ed i dati assolutamente aspecifici che si possono ricavare nel
corso degli accertamenti necroscopici non forniscono
alcun elemento ulteriore utile alla comprensione dei
meccanismi patogenetici sottostanti, dal momento che i
principali reperti autoptici sono costituiti dalla stasi
acuta poliviscerale e dall’inalazione in fase agonica del
contenuto gastrico rigurgitato (1).
Nella maggior parte dei casi, i dati circostanziali
raccolti durante il sopralluogo nonché l’evidenza di segni di agopuntura di varia cronologia a livello degli arti
superiori fanno supporre che si sia di fronte a soggetti
che fanno uso abituale di sostanze stupefacenti, pur tuttavia, l’esatto meccanismo mediante il quale sia avvenuta la morte, resta spesso oscuro.
La tossicologia forense ha suggerito che la morte
si verifica a seguito della cosiddetta “overdose” (2),
ma una simile situazione non è stata ancora ben definita, dal momento che i valori che comunemente in
letteratura risultano significativi per livelli letali di
morfina rappresentano una media statistica ed appaiono in taluni report alquanto suscettibili di oscillazioni.
7
BOLLETTINO PER LE FARMACODIPENDENZE E L’ALCOOLISMO
In alcuni studi si è segnalato che la concentrazione
ematica di morfina in campioni prelevati da cadavere,
che risulti tale da giustificare la morte direttamente dipendente dall’assunzione di tali sostanze, deve essere
comunque superiore a 0.2 mg/ml. Si tratta tuttavia di un
valore che di per sé non si correla ad una significativa
depressione dell’attività respiratoria.
Per giustificare questa “zona grigia” nella fisiopatologia delle morti correlate all’abuso di sostanze stupefacenti, sono stati invocati diversi meccanismi, tra
questi la non purezza della sostanza assunta per via
del fatto che comunemente la dose somministrata
contiene, oltre al principio attivo anche additivi (ad
esempio lo zucchero), alcuni dei quali in passato responsabili di accidenti tromboembolici (talco, farina),
la ridotta tolleranza, specialmente nei consumatori
reduci da prolungati periodi di astinenza, od infine
l’abuso di più sostanze stupefacenti e/o farmacologiche (3).
Scopo del presente studio è quello di valutare la
possibilità che questo tipo di morti riconosca un meccanismo fisiopatologico analogo a quello che si ritiene
alla base delle reazioni di ipersensibilità di I tipo e dello shock anafilattico in particolare.
Per testare questa ipotesi, tenuto conto della breve
emivita dell’istamina, sulla scorta di numerose segnalazioni in letteratura in materia di reazioni di ipersensibilità, si è stabilito di dosare i livelli di beta - triptasi a livello del liquido pericardico, una proteasi neutra contenuta come l’istamina all’interno dei granuli del mastocita, ovvero della cellula che governa la cascata degli
eventi che portano alle manifestazioni allergiche/anafilattiche.
Materiali e Metodi
Soggetti esaminati
In questo studio sono stati inclusi 20 casi di morte
conseguente all’assunzione di eroina talora in associazione ad altre sostanze d’abuso, mediante iniezione endovenosa, verificatisi nell’anno solare 1999-2000. I
controlli sono costituiti da campioni biologici prelevati
da 10 cadaveri morti in circostanze non correlabili a
meccanismi immunopatologici.
Raccolta dei campioni
Le autopsie sono state effettuate seguendo le raccomandazioni rilasciate nel 1999 dal Consiglio d’Europa
per l’uniformità delle Autopsie Medico-Legali. I campioni di liquido pericardico sono stati prelevati mediante l’utilizzo di siringhe sterili monouso prima di effettuare l’incisione sul sacco pericardico. Il liquido è stato
centrifugato, il sovranatante aliquotato e quindi congelato immediatamente alla temperatura di -20°C.
Determinazione dei livelli di triptasi
La misurazione dei valori di triptasi mastocitaria è
8
XXVI - N. 3/2003
stata ottenuta mediante il test Pharmacia triptasi ELISA.
Il limite di detenzione per tale indagine risulta pari a 2
mg/l. In accordo con i dati esistenti in letteratura (4), i
valori superiori a 10 ng/mL (mg/l) sono stati considerati
significativi ai fini del presente studio.
Prelievi istologici
I prelievi di parenchima polmonare sono stati effettuati nella zona centrale dei lobi inferiori di entrambi i
polmoni. I preparati istologici sono stati colorati con
l’ematossilina-eosina e per evidenziare i mastociti, si è
fatto ricorso alla colorazione con il blue di toluidina.
Analisi tossicologiche
In tutti i casi sono state effettuate le analisi tossicologiche per la determinazione dei livelli di alcol, farmaci
in concentrazione terapeutica e/o d’abuso e, nei casi di
morte sospetta correlabile ad assunzione di sostanze
stupefacenti, sono stati ricercati i metaboliti delle principali droghe d’abuso. Le analisi tossicologiche si sono
avvalse di tecniche preliminari di screening immunochimico utilizzando sistemi immunoenzimatici (EMIT) e
immunofluorescenza a luce polarizzata (FPIA). Le analisi di conferma, così come il dosaggio della morfina libera e la 6 mono-acetilmorfina sono state eseguite mediante gas-cromatografia abbinata alla spettrometria di
massa (GC/MS). Il dosaggio dell’alcol etilico è stato eseguito mediante analisi gas cromatografica dello spazio
di testa (HS-GC), utilizzando un rivelatore a ionizzazione di fiamma (FID).
Risultati
I risultati e le valutazioni statistiche dell’indagine sono stati riassunti nelle Tabelle 1, 2 e 3.
Dai casi è stato escluso quello che ha fatto registrare
un valore di triptasi superiore a 200 g/ml in quanto la
processazione del campione (sottoposta a numerose
procedure di centrifugazione) non ha consentito di ottenere una completa purificazione dello stesso, che è
pertanto risultato contaminato da emazia che hanno
evidentemente interferito sull’analisi.
Si è osservato che i livelli sierici di triptasi nei
soggetti risultati positivi (casi) per assunzione recente
di eroina sono differenti da quelli rilevati nei soggetti
negativi per eroina (controlli). Tale differenza è risultata significativa dal punto di vista statistico (p <
0,05) sia utilizzando test parametrici (test di Student)
che non parametrici (Wilcoxon rank-sum). La differenza diviene ancora più rilevante se l’analisi esclude
dai casi l’osservazione relativa al campione che ha
fatto emergere un valore di triptasi pari a 34,8 g/ml
(Tabelle 2 e 3). L’esclusione di tale campione potrebbe essere peraltro giustificata ex ante se si considera
che trattasi dell’unico caso riferito a una poli-assunzione di sostanze stupefacenti che possono aver costituito fattore di disturbo nelle determinazioni analiti-
La triptasi come possibile mezzo diagnostico di reazione anafilattoide nelle morti da eroina
CONTRIBUTI ORIGINALI
Tabella 1. Tabella riassuntiva dei livelli di triptasi e degli altri metaboliti dosati a livello del liquido pericardico.
Età
Triptasi γ/l
Morfina γ/ml
6-MAM γ/ml
Alcol γ/ml
Altre droghe
Caso / Controllo
61
32
52
55
40
33
43
24
29
34
28
32
26
32
29
28
37
31
35
34
27
30
42
25
41
27
36
39
28
33
0,09
0,12
0,13
0,17
0,18
0,24
0,42
0,42
0,46
0,88
2,60
2,80
2,95
3,50
4,00
4,50
5,10
5,90
10,50
10,60
10,70
10,80
10,80
10,90
11,00
11,10
11,50
11,60
34,80
>200
Neg.
0,02
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
0,22
0,02
0,02
Neg.
0,32
0,42
0,43
Neg
Neg.
Neg.
Neg.
0,50
0,30
0,34
0,35
0,38
0,36
0,39
0,40
0,44
0,26
0,28
0,01
0,04
Neg.
0,40
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
0,50
0,40
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg
Neg.
0,38
Neg.
0,35
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
—
Neg.
Neg.
0,10
Tracce
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
2,00
2,30
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Tracce
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Varie
Varie
Neg.
Varie
Neg.
Neg.
Neg.
Neg
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
Varie
Varie
controllo
caso
controllo
controllo
controllo
controllo
caso
caso
caso
controllo
caso
caso
caso
controllo
controllo
controllo
controllo
caso
caso
caso
caso
caso
caso
caso
caso
caso
caso
caso
caso
caso
* La voce varie comprende essenzialmente metadone e codeina
Tabella 2. Risultati del test di Student (p < 0,01)
Variabile
Oss.
Media
Errore std.
Dev. std.
casi
controlli
18
10
6,9539
1,8790
1,1267
0,6677
4,7804
2,1114
Tabella 3. Two-sample Wilcoxon rank-sum (Mann-Whitney) test (p < 0,01)
Oss.
Rank-sum
Expected
Casi
18
315
261
Controlli
10
91
145
Combined
28
406
406
[95% intervallo di confidenza]
4,57
0,36
9,33
3,38
che. Basti pensare al fatto che tra le varie sostanze
assunte si è rilevata la presenza di metaboliti della
cocaina, cioè di una droga che al pari dell’eroina stimola la degranulazione dei mastociti promuovendo
reazioni anafilattoidi (5).
L’osservazione dei preparati istologici ha consentito
di evidenziare la presenza di mastociti in parte attivati,
in parte con una minore presenza di granulazioni intracitoplasmatiche (segno di avvenuta esocitosi) a livello
del parenchima polmonare (Fig. 1).
La triptasi come possibile mezzo diagnostico di reazione anafilattoide nelle morti da eroina
9
BOLLETTINO PER LE FARMACODIPENDENZE E L’ALCOOLISMO
A
XXVI - N. 3/2003
B
Figura 1. Reperto microscopico polmonare con evidenza di mastociti attivati a livello del setto e perivasali, frammisti ad una
popolazione linfomonocitica. Talora si osservano immagini di degranulazione in sede interstiziale (frecce) (A. Blue di Toluidina
40X, B, Blue di Toluidina 100X).
Discussione
La letteratura medico-scientifica ed in particolare
quella medico legale hanno ormai ben definito il quadro anatomo-clinico delle morti da assunzione da sostanze stupefacenti. Già nel 1880 Osler parlava propriamente di “heroin lung” (6) e più recentemente si sono introdotti i termini di “crack lung” e di “cocaine
lung”, fermo restando che i reperti sono in larga parte
sovrapponibili al quadro del polmone da eroina. L’ipotesi di partenza di questo studio è stata che gli oppioidi
e la cocaina possano stimolare i mastociti in maniera
aspecifica (non Ig-E mediata) inducendone la degranulazione, il rilascio di istamina e la conseguente reazione anafilattoide caratterizzata da broncospasmo, vasodilatazione ed edema massivo. Lo shock anafilattico è il
classico esempio della reazione di ipersensibilità di I tipo e si verifica a seguito della brusca riduzione delle
resistenze periferiche indotta da una reazione antigeneanticorpo (7). A dare inizio a questa subitanea cascata
di eventi è il mastocita e la destabilizzazione della
membrana cellulare del mastocita, scatenata anche in
maniera aspecifica, determina l’esocitosi di istamina ed
altri mediatori tra cui la triptasi. Per tale motivo la triptasi viene utilizzata come potenziale indicatore nello
studio dei meccanismi di attivazione dei mastociti in
diverse malattie e reazioni immunologiche (8) e può essere rilevata nelle lacrime (9), nelle secrezioni nasali
(10), nei secreti intrarticolari (11) e nel siero (12).
Ordoqui e coll. (13) hanno descritto l’aumento dei
livelli di triptasi sierica in pazienti con reazione allergica (shock anafilattico, anafilassi, orticaria) ai farmaci,
generalmente proporzionale alla severità della reazione
allergica, ma la variabilità interindividuale descritta in
questi studi è risultata piuttosto elevata.
Trasferendo questa osservazione nel campo di indagine della diagnosi post-mortale nei casi di decessi dovuti ad anafilassi o a shock anafilattoide Yunginger e
coll. (4) hanno dimostrato che i livelli sierici di triptasi
10
mastocitaria nei campioni prelevati da sangue cadaverico riflettono quelli determinati dall’attivazione dei mastociti in epoca antecedente la morte e pertanto potrebbero rappresentare un utile marcatore di avvenuta reazione anafilattica. L’insieme di tali dati ha rappresentato un valido suggerimento nel rapportare l’andamento
dei valori serici di triptasi all’attivazione dei mastociti
ed in ultima analisi al rilascio di istamina da parte di
questi.
È descritto che alcune sostanze tra cui gli oppiacei
possono stimolare la degranulazione mastocitaria in
maniera aspecifica (14): presenza di recettori specifici
distribuiti sulla superficie del mastocita (15), attivazione
della proteina G (14), meccanismi calcio dipendenti
(ipotesi peraltro confutata da Shalit M (16).
Hermens e coll. (17) hanno peraltro descritto la sussistenza di una correlazione dose-dipendente tra la
concentrazione di morfina ed il rilascio di istamina da
parte dei mastociti.
Dall’analisi dei dati raccolti nel presente studio non
sembra emergere una correlazione diretta tra la concentrazione di morfina ed i livelli di triptasi e ciò in accordo con Edston et al (18) potrebbe dipendere dal fatto
che la triptasi diffonde nel sangue in maniera più lenta
rispetto all’istamina. Una simile correlazione potrebbe
non essere evidenziata dunque nel caso in cui la morte
sia subentrata in maniera subitanea, nell’immediatezza
dell’assunzione. La presenza di concentrazioni relativamente basse di morfina e il riscontro di 6-monoacetilmorfina vengono comunemente considerati indicativi
del fatto che l’eroina è stata iniettata poco prima della
morte (19). L’emivita dell’eroina appena iniettata risulta
pari a circa 9 minuti, mentre quella della 6 -MAM viene riportata pari a circa 38 minuti (20). In tutti i casi in
cui i livelli di triptasi sono risultati superiori a 10 mg/l,
non è stata dimostrata la presenza di 6-MAM nel sangue. Tale dato indicherebbe che i soggetti cui si riferiscono i prelievi hanno vissuto per un periodo di tempo
sufficientemente lungo rispetto ai soggetti in cui sono
La triptasi come possibile mezzo diagnostico di reazione anafilattoide nelle morti da eroina
CONTRIBUTI ORIGINALI
risultati più elevati i livelli di morfina nel sangue e minori quelli di triptasi nel siero.
Tale osservazione andrebbe nella direzione di Garrit
e Sturner (19), i quali, studiando la concentrazione di
morfina e il periodo di sopravvivenza negli episodi di
intossicazione acuta da eroina, coniarono l’assioma
“più corto il periodo di sopravvivenza, maggiore la
concentrazione di morfina”. In tal caso, la morte del
soggetto con bassi livelli di triptasi potrebbe comunque
essere ascritta ad un meccanismo di tipo anafilattoide,
essendosi determinata in un arco di tempo talmente
breve da averne impedito la diffusione nel torrente circolatorio. Occorre tuttavia ricordare che i livelli di morfina riscontrati in tale caso possono comunque spiegare
la morte mediante il meccanismo dell’overdose, indipendentemente dall’attivazione mastocitaria.
In questo studio è stata comunque dimostrata una
differenza statisticamente significativa tra i livelli di triptasi serica dei campioni prelevati da soggetti la cui morte è stata associata all’assunzione di sostanze oppiacee
e quelli dei controlli (vedi tabelle 2 e 3). Questo dato è
in accordo con le conclusioni cui sono giunti Edston e
coll. (18), in merito alla possibilità che la morte da eroina possa essere conseguente ad uno shock di tipo anafilattoide.
Tuttavia Randall e coll. (21) avevano osservato che
l’elevazione della triptasi nei campioni prelevati da cadavere non poteva essere considerata un parametro
specifico per porre diagnosi di anafilassi.
A ciò si aggiunga il fatto che livelli di triptasi inferiori al valore di cut-off non potrebbero essere utilizzati
per escludere la presenza di una reazione
anafilattica/anafilattoide, dal momento che la proteasi
rientra nell’intervallo fisiologico alcune ore dopo l’episodio anafilattico, ma comunque prima che si verifichi
la morte (4).
Nel nostro studio abbiamo deciso di testare la presenza di triptasi sul liquido pericardio, abbandonando
la tecnica maggiormente in uso di dosaggio sul siero
estratto dal campione di sangue cadaverico.
Una simile scelta è stata dettata dall’osservazione
che lo strumento di analisi solitamente utilizzato risente di alcune condizioni inquinanti, tra le quali
quella più temuta è rappresentata dalla presenza di
emazie la cui presenza può essere causa di falsi positivi. Centrifugazioni ripetute di sangue cadaverico
avrebbero potuto non risolvere completamente questo
problema.
Il liquido pericardio, in quanto prodotto da una sierosa, rappresenta a nostro avviso un’utile alternativa,
che meglio si sottrae al rischio di contaminazioni.
Un’ultima considerazione meritano i dati desumibili
dalla lettura dei preparati istologici colorati con Blue di
Toluidina. In un recente studio Dettmeyer e coll. (22)
hanno cercato di verificare l’ipotesi che il cosiddetto
“polmone da eroina”, ovvero il quadro macroscopicamente caratterizzato da congestione polmonare, emorragie intralveolari ed edema massivo, sia dovuto ad un
effetto tossico primario, ovvero ad una reazione anafilattica. I ricercatori hanno contato il numero di cellule
IgE positive evidenziabili nei preparati istologici colorati in ematossilina-eosina e blue di prussia. Non evidenziando alcuna differenza significativa rispetto ai controlli hanno ritenuto poco verosimile che l’edema polmonare associato ad assunzione di eroina riconosca un
meccanismo di tipo anafilattico, ipotesi peraltro successivamente testata da Fineschi e coll. (23). Occorre tuttavia ribadire che la reazione eventualmente scatenata
dall’assunzione di una sostanza stupefacente non si verifica mediante un meccanismo IgE mediato, ma avviene in maniera aspecifica. Tutti i campioni esaminati in
questo studio hanno fatto evidenziare la presenza di
numerosi mastociti perialveolari, a livello settale e intorno ai vasi di piccolo calibro. Questo dato non deve
certo indurre a ritenere che il “polmone da eroina” rappresenti l’evoluzione di una reazione di tipo anafilattoide, dal momento che è noto che la mucosa bronchiale
è comunque particolarmente ricca di mastociti. Ciò
non di meno potrebbe rappresentare uno stimolo per
ulteriori approfondimenti sul ruolo di tali cellule in caso di edema polmonare associato ad assunzione di oppiacei e di cocaina. In conclusione i dati di questo studio, rientrando nel solco tracciato da Edston e coll.,
sembrano comunque confermare l’evidenza di una reazione di tipo anafilattoide quale meccanismo causale
ovvero concausale nel determinismo delle morti da sostanze stupefacenti, in seguito ad un’azione diretta della sostanza o dei metaboliti sulla membrana lipidica del
mastocita, con conseguente degranulazione e rilascio
di istamina.
In tale prospettiva, l’utilizzo terapeutico di un inibitore competitivo recettoriale quale il naloxone potrebbe
risultare alcune volte inefficace, specie se non associato
all’infusione di corticosteroidi, notoriamente impiegati
per il controllo delle reazioni di tipo anafilattico.
Bibliografia
1) Grellner F., Burkhard M, Sticht G., Pulmonary histopathology and survival period in morphine-involved deaths. J.
Forensic Sci 41 (1996): 433-7
2) Garriot JC, Sturner WQ, Morphine concentrations and
survival period in acute heroin fatalities. N Engl J Med
289 (1973): 1276-8
3) Puschel K, Teschke F., castrup U., Etiology of accidental/
unexpected overdose in drug-induced death. Forensic Sci
Int 62 (1933): 129-134
4) Yunginger J.W., Douglas RN; Squillace DL, Jones RT, Holley KE, Hyma BA, Briedrzycki L, Sweeney KG, Sturner
WQ, Schwartz LB. Laboratory investigation of deaths due
to anaphylaxis. J. Forensic Sci 36 (1991): 857-865
5) Di Bello MG, Masini E, Ioannides C, Fomusi Ndisang J,
Raspanti S, Bani Sacchi T, Mannaioni PF. Histamine release from rat mast cells induced by the metabolic activation of drug of abuse into free radicals. Inflamm res, 47
(1998): 3, 122-130
La triptasi come possibile mezzo diagnostico di reazione anafilattoide nelle morti da eroina
11
BOLLETTINO PER LE FARMACODIPENDENZE E L’ALCOOLISMO
6) Osler W. Oedema of the lung complicatine morphine
poisoning. Montreal General Hospital Report 1 (1880):
291-293
7) Delage C., Irey MD, Irey NS. Anaphylactic deaths: a clinicopathologic study of 43 cases. J Forensic Sci 17
(1972): 4, 525-540
8) Schwatz LB, Yunginger JW, Miller J, Bokhari R, Dull D.
Time course of appearance and disappearance of human
mast cell tryptase in the circulation after anaphylaxis. J
Clin Invest. 83 (1989): 1551-5
9) Butrus SI, Ochsner KI, Abelson MB, Schwatrz LB. The level of tryptase in human tears. An indicator of activation
of conjunctival mast cells. Ophtalmology. 97 (1990):
1678-1683
10) Rasp G, Hochstrasser K. Tryptase in nasal fluid is a useful
marker of allergic rhinitis. Allergy 48 (1993): 72-4
11) Irani A, Golzar N, De Blois G, Grudber B, Schwartz LB.
Distribution of mast cells subsets in rheumatoid arthritis
and osteoarthritis sinovia (abstract). Arthritis rheum. 30
(1987): 66
12) Fernandez J, Blanca M, Moreno F, et al. Role of tryptase,
eosinophil cationic protein and histamine in immediate
allergic reactions to drugs. In Arch allergy Immunol, 107
(1995): 160-162
13) Ordoqui E, Zubeldia JM, Aranzabal A, Rubio M, Herrero
T, Tornero P, rodriguez VM, Prieto A, Baeza ML. Serum
tryptase levels in adverse drug reactions. Allergy 52
81997): 1102-1105
14) Barke KE, Hough B. oppiates, mast cells and istamine release. Life Sci 53 (1993): 1391-9
15) Casale TB, Bowman S, Kaliner M. Induction of human
cutaneous mast cell degranulation by opiates and endogenous opioid peptides: evidence for opiate and non
12
16)
17)
18)
19)
20)
21)
22)
23)
XXVI - N. 3/2003
opiate receptor partecipation. J Allergy Clin Immunol
(1984): 775-781
Shalit M, Rubinow A, Granit L, bar Sela S. Codeine - induced mast cell degranulation in human skin: effects of
calcium channel blockers. Ann Allergy, 59 (1987): 6,
461-463
Hermens JM, Bertz JM, Hanifin J, Hirshmann CA. comparison of histamine release in human skin mast cells induced by morphine, fentanyl and oxymorphone. Anestesyology, 62 (1985): 124-129
Edston E, Van Hage-Hamsten M. anaphylactoid shock - A
common cause of death in heroin addicts? Allergy 52
(1997): 950-954
Garriot JC, Sturner WQ. Morphine concentrations and
survival period in acute heroin fatalities. N Engl J Med
289 (1973): 1276-8
Staub C, Jeanmonod R, Fryc O. Morphine in postmortem
blood: its importance for the diagnosis of deaths associated with oppiate addiction. Int J Legal Medicine 104
(1990). 39-42
Randall B, Butts J, Halsey JF Elevated post-mortem tryptase in the absence of anaphylaxis. J Forensic Sci 40
(1995): 208-211
Dettmeyer R, Schmidt P, Musshoff F, Dreisvogt C, Madea
B. Pulmonary edema in fatal heroin overdose: immunohistological investigations with IgE, collagen IV and laminin
- no increase of defects of alveolar-capillary membranes.
Forensic Sci Int 110 (2000): 87-96
Fineschi V., Cecchi R., Centini F., Paglicci Reattelli L., Turillazzi E. Immunohistochemical quantification of pulmonary mast-cells and post-mortem blood dosages of tryptase and eosinophil cationic protein in 48 heroin-related
deaths. Forensic Sci Int 120 (2001): 189-194
La triptasi come possibile mezzo diagnostico di reazione anafilattoide nelle morti da eroina