Dr Valerio Nobili - Associazione Dossetti

 DOTT. VALERIO NOBILI
Resp. UO Epatologia Osp. Pediatrico Bambino Gesù, Roma
IL FEGATO GRASSO E L’OBESITÀ INFANTILE
A giugno del 2008 un noto giornale americano The Washington Post riportava che negli Stati
Uniti più di sei milioni di bambini risultano essere affetti da una patologia epatica nota come
“non-alcoholic fatty liver disease” NAFLD. La NAFLD in età pediatrica sta diventando in effetti
un problema di crescente proporzione soprattutto nei bambini soprappeso o obesi dei paesi
industrializzati (non solo in Nord America, ma anche in Europa ed Australia).
La steatosi epatica di origine non-alcolica o NAFLD, è quindi una patologia emergente che
comprende un ampio spettro di condizioni epatiche; dalla semplice steatosi, alla steatoepatite
con necro-infiammazione e fibrosi più o meno avanzata (condizione nota anche come
steatoepatite non-alcolica (NASH, non-alcoholic steatohepatitis), fino alla cirrosi e, secondo
alcune osservazioni, al carcinoma epatocellulare. Dal punto di vista anatomo-patologico la
NAFLD assomiglia alla malattia epatica alcol-indotta, pur sviluppandosi in soggetti con
consumo modesto (< 20 g/die) o nullo di alcolici. Stime di popolazione basate su criteri indiretti
(es. elevazione delle transaminasi, fegato “brillante” all’ecografia, etc.) indicano che la
prevalenza della NAFLD si aggira tra il 10-25% della popolazione generale, con ampie
differenze in funzione dell’età e dell’etnia.
Questa patologia epatica è stata studiata inizialmente nell’adulto e non esistono allo stato
attuale dati certi sulla possibilità di estrapolare le conoscenze della NAFLD dell’adulto e
trasferirle in campo pediatrico, anche se già da qualche anno nel mondo si studia questo
argomento. Ciò dipende in massima parte dal fatto che in molti casi esistono numerose
differenze fra questa patologia nel bambino e quella riscontrata nel soggetto adulto.
In questa sede oggi intendiamo focalizzare la nostra attenzione esclusivamente sulle
conoscenze attuali e sui maggiori risultati raggiunti nel bambino, in modo da poter fornire al
pediatra curante strumenti utili ed efficaci alla comprensione, alla diagnosi e alla gestione
terapeutica della NAFLD.
1 Associazione culturale ONLUS “Giuseppe Dossetti: i Valori ‐ Sviluppo e Tutela dei Diritti” Via Giulio Salvadori 14/16, 00135 Roma Tel. +39 06 3389120 ‐ +39 348 8118752 ‐ Fax +39 06 30603259 ‐ www.dossetti.it ‐ [email protected] La steatosi epatica
p
nel bambino
(NAFLD/NASH)
Dr Valerio Nobili
Resp. Struttura Semplice
Epatopatie metaboliche ed autoimmuni
Resp.Unita’ di Ricerca
Prevenzione malattie endocrino-metaboliche
endocrino metaboliche
U.O.C. Epatologia
Ospedale Bambino Gesu
Gesu’
[email protected]
HEPATOLOGY 2006
MS
NAFLD
NASH
METABOLISM 2010
Fatty
F
tt li
liver and
d metabolic
t b li syndrome:
d
a very
burden for the future generations
1Valerio
Nobili,, MD,, and 2Carlo Agostoni,
g
, MD
Canada 30%
Italy ~20-25%
~20 25%
Japan 9-30%
Israel 20%
USA 31%
Korea ~18%
China 13-23%
India 19-28%
Brazil ~ 25%
Indonesia ~20%
Chile:
23%
Taiwan
11.5%
NAFLD
NASH
2010
PANDEMIX SEVERITY INDEX
NAFLD/NASH
“If even 1% of children with
NAFLD in the USA progress to
end-stage
d t
liver
li
di
disease th
thatt
would require liver tx
tx, we shall
need cadaver donor organs
g
by
y
more than 10-fold”
Schwimmer J.B.
Semin Liver Dis 2007
JPGN 2010
2010
Symptoms & signs in children
NAFLD (%)
NASH (%)
A
Asymptomatic
t
ti
60
55
Fatigue
g
30
45
RUQ pain
30
32
STEATOSI
EPATICA38 = 100%
Hepatomegaly 45
Obesity(+
y( OW)) 40 ((+ 50))
43
High ALT
71
65
Diabetes
2
3
Insulin Res.
79
80
Dyslipidemia
11
12
1-2 x N
Diffuse hyperechoic echotecture (“bright
( bright liver
liver”))
Increased liver echotexture
compared with the kidney
NAS SCORE
Brunt and Kleiner. Design and validation of a
Histological Scoring System for NAFLD.
NAFLD
(Hepatology 2005;41:1313-1321)
NAS = 0
0-2
2 (not NASH)
STEATOSIS
NAS = 3-4
3 4 (borderline)
INFLAMMATION
NAS ≥ 5 (NASH)
BALLOONING
Sampling Error of Liver Biopsy
Fb
Fibrosis
Score: 65%
%
Ratziu (2005)
Goldstein (2005)
Merriman (2006)
Arun (2007)
Fibrosis Score: 15%
Courtesy of D. Schuppan and of A.McCollough
FIBROSI
13 anni e 8 mesi
F4
PRE-CIRRHOTIC/CIRRHOTIC CONDITION !!!
GUT 2008;57(9):1283
2008;57(9):1283-7
7
Pediatric NAFLD Fibrosis Index
•The index uses an algorithm based on age
age,, waist
circumference, and triglycerides with an
accuracy of 0.84 (95%CI 0.81–
0.81–0.87) in detecting
fib i iinto
fibrosis
t th
the li
liver.
AGE
WAIST
TG
Nobili et al, BMC Medicine, 2009
The pediatric NAFLD fibrosis index: THE PNFI
N bili V ett al.,BMC
Nobili
l BMC Gastroenterol.,
G t nt l 2009
Age (years)
A
(
)
Waist (cm)
Tryglicerides
Constant
Sum
The PNFI is
10
84
180
************
************
9
PNFI ≤ 3 cut-point may be used to rule out liver fibrosis
PNFI ≥ 9 cut-point may be used to rule in liver fibrosis
-15,057
15 057
17,388
10,163
-10,074
10,074
2,420
VALIDAZIONE DEL PNFI A
LIVELLO NAZIONALE
Int J Mol Med 2009 ( In press)
Glutathionylation of p65NF-kB correlates with proliferating/apoptotic
hepatoma cells exposed to propro and anti-oxidants
anti oxidants
Anna Alisi 1*, Fiorella Piemonte 2, Anna Pastore 3, Nadia Panera1, Chiara
Passarelli 2, Giulia Tozzi 2, Stefania Petrini 2, Andrea Pietrobattista 1,
4, Valerio
Gi F
GianFranco
Bottazzo
B tt
V l i N
Nobili
bili 1
Aspetto degli epatociti isolati da ratti NASH con e
senza terapia antiossidante
RATTO NORMALE
RATTO NASH
RATTO NASH
TERAPIA ANTIOSSIDANTE
MicroRNAome analysis to reveals novel molecular determinants in the
pathogenesis of diet-induced NAFLD
Unsupervised hierarchical clustering
modulated miRNAs in different diet.
of
Real-time PCR validation of up and down-regulated miRNAs.
miR-122
miR-122
0
-1
-2
1
1
0
0
-1
-2
-3
-4
-5
miR-99a
miR-99a
miR
99a
-3
3
Standard diet
-11
HS diet
-2
HFD diet
HFD/HS
diet
-3
-4
-55
-6
6
miR-122
miR-140*
miR-140*
R elative Quaantity
miR-192
miR-192
Relative Qu antity
miR
miR-21
21 21
miR
miR-21
Relative Qu antity
miR-27a
miR-27a
1
*
miR-24
miR-24
miR-451
miR-27a
miR-93
miR-93
2
1
0
Relative Quantity
R
miR-429
miR-429
*
Relative Quantity
R
miR-31
miR-31
Relative Quantity
R
miR-145
miR-145
3
3
3
miR-451
miR-451
2
1
0
2
1
0
miR-200b
miR-200b
miR-200a
miR-200a
-4
1
+4
-1
-1
-1
miR-429
miR-200a
miR-200b
COURTESY BY Dr ALISI
Diagram of potential miRNA targets.
Glycolysis/
Gluconeogenesis
Apoptosis
Carbohydrate metabolic process
G6PC
Irs2
Tp53
AldoA
Insulin
Signaling
Pkc delta
Eno2
AT1
Flt1
miR-200a
miR-122
CYP4A1
miR-200b
miR-429
miR
429
PTEN
miR-27a
miR-451
Lpin1
Ppargc1a
p g
Fatty acid
metabolism
Lpl
75
p75
VEGF
EphA2
Litaf
Lipc
STAT1/
2
EFNA1
Lipid metabolism
Inflammation
Angiogenesis
DOWN-regulated miRNAs
UP-regulated miRNAs
UP-regulated targets
DOWN-regulated targets
Collaborations
“Bambino Gesù” Children’s Hospitalp
IRCCS:
University of Milan
Dr. Anna Alisi
Pr. Carlo Agostoni
Dr. Melania Manco
D Rit
Dr.
Rita D
Devito
it
University of Florence:
Dr. Donatella Comparcola
Pr. Massimo Pinzani
Dr. Maria Rita Sartorelli
Pr. Fabio Marra
Dr Andrea Pietrobattista
Dr.
Dr. Arianna Alterio
Liver Research Centre,
Dr. Fiorella Piemonte
Basovizza, Trieste
Dr Andrea Masotti
Dr.
P Claudio
Pr.
Cl di Tiribelli
Ti ib lli
Dr. Giorgio Bedogni
Paediatric Liver Centre,,
King's College Hospital,
London
Pr. Giorgina Mieli-Vergani
P A
Pr.
Anil
il Dhawan
Dh
“La Sapienza” University:
Pr. Silvia Leoni
Dr Giovannella Bruscalupi
Dr.
Dr. Andrea Vania
Washington University School
of Medicine, St. Louis:
Pr. Elizabeth M. Brunt
University of Turin:
Pr. Maurizio Parola
Dr. Elisabetta Bugianesi
Institute of Hepatology
Hepatology,
University College London:
Pr. William M. Rosenberg
Dept. of Pediatric Gastroenterology, Newcastle University,
Cleveland Clinic,
Clinic Cleveland:
Newcastle United Kingdom:
Newcastle,
Pr. Ariel E. Feldstein
Pr. Christopher P. Day
Mayo Clinic,
Rochester:
Pr. Paul Angulo
Medical
M
di l prevention
ti is
i
THANK
YOU
FOR
YOUR
better than
ATTENTION
intervention
!!!