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Infertilità
ALAINA B. JOSE-MILLER, JENNIFER W. BOYDEN, KEITH A. FREY
L’infertilità viene definita come l’incapacità di ottenere una gravidanza nel corso di un anno di rapporti sessuali frequenti e non protetti. La valutazione clinica viene in genere iniziata dopo un anno di rapporti senza concepimento, ma può iniziare più precocemente in presenza di un sospetto di infertilità, basato su dati anamnestici, oppure nei casi in cui il partner femminile sia di età superiore a 35 anni. Le principali cause di infertilità comprendono
fattori riguardanti il partner maschile, la disfunzione ovarica, patologie delle tube, endometriosi, fattori uterini o
riguardanti la cervice. Un’attenta raccolta anamnestica ed un accurato esame obiettivo di entrambi i partner possono suggerire una causa eziologica, singola o multifattoriale, e possono indirizzare verso l’esecuzione di ulteriori
esami. L’ovulazione può essere documentata con un kit per la determinazione dei livelli urinari di ormone luteinizzante, da eseguire a domicilio. L’isterosalpingografia e l’ecografia pelvica possono essere utilizzate per lo screening di patologie uterine e delle tube. Se gli esami di screening iniziali non evidenziano alterazioni si può ricorrere
a un’isteroscopia e/o ad una laparoscopia. In donne di età superiore a 35 anni si possono eseguire test di valutazione
della riserva ovarica, con la determinazione dei livelli di ormone follicolo-stimolante e di estradiolo al terzo giorno
del ciclo mestruale, test di stimolazione con clomifene, oppure ad un’ecografia pelvica per la conta dei follicoli antrali; questi esami possono essere utili nella scelta tra le opzioni terapeutiche disponibili e per stimare le probabilità di successo. Nel trattamento dell’infertilità da cause maschili le opzioni disponibili comprendono la terapia con
gonadotropine, l’inseminazione intrauterina, oppure la fertilizzazione in vitro. L’infertilità attribuibile a disfunzione
ovulatoria può essere trattata, anche da parte del medico di base, con farmaci che inducono l’ovulazione, somministrabili per via orale. In donne con una scarsa riserva ovarica la donazione di ovociti ha maggiori probabilità di successo. In alcuni casi patologie delle tube possono essere corrette chirurgicamente; il problema può essere superato
con la fertilizzazione in vitro. L’infertilità attribuibile a endometriosi può essere corretta chirurgicamente, con
l’induzione dell’ovulazione con inseminazione intrauterina, oppure con la fertilizzazione in vitro. L’infertilità da
causa imprecisata può essere trattata con l’induzione dell’ovulazione, con l’inseminazione intrauterina, o con entrambe. Complessivamente, le probabilità di successo terapeutico sono pari quasi al 50%. (Am Fam Physician 2007;
75:849-56, 857-8. Copyright© 2007 American Academy of Family Physicians).
L’
infertilità viene definita come il mancato ottenimento di una gravidanza durante un anno
di rapporti sessuali frequenti e non protetti. Secondo dati raccolti dal National Survey of Family Growth,
negli Stati Uniti problemi di infertilità riguarderebbero il 10-15% delle coppie.1 Molte di queste coppie si
presentano in primo luogo al proprio medico di base,
che deve essere in grado di iniziare la valutazione ed
eventualmente il trattamento. L’infertilità può essere
causata da qualsiasi alterazione a livello del sistema riproduttivo, maschile o femminile. L’eziologia è distribuita in maniera abbastanza omogenea tra fattori maschili, disfunzione ovarica e fattori riguardanti le tube.
Una percentuale minore di casi è dovuta a endometriosi,
a fattori riguardanti la cervice o uterini, oppure ad altre cause. In circa 1/4 delle coppie la causa rimane incerta
anche dopo la valutazione, e questi casi vengono definiti “infertilità da causa imprecisata” (Tabella 1).2 In alcune coppie l’eziologia è multifattoriale.
sessuali non protetti non ha consentito di ottenere la
gravidanza.3,4 La valutazione può essere iniziata più precocemente nei casi in cui fattori di tipo anamnestico
(come ad esempio precedenti patologie infiammatorie
pelviche o amenorrea) suggeriscono un’infertilità; il medico deve essere tuttavia consapevole del fatto che la decisione di iniziare più precocemente la valutazione della
coppia può condurre, in alcuni casi, all’esecuzione di
esami o di trattamenti non necessari.3,4
La valutazione può essere iniziata più precocemente anche nei casi in cui il partner femminile abbia un’età superiore a 35 anni; con l’avanzare dell’età della donna,
Valutazione
La valutazione per la ricerca delle cause di infertilità
viene in genere iniziata dopo che un anno di rapporti
25 - giugno 2007 - Minuti
infatti, i tassi di fertilità diminuiscono, mentre aumentano i tassi di aborto spontaneo e di alterazioni cromosomiche del feto.5,6
I partner devono essere valutati sia assieme che separatamente; entrambi potrebbero infatti desiderare di rivelare al medico informazioni ignote all’altro partner,
come ad esempio gravidanze precedenti oppure la
presenza di malattie a trasmissione sessuale.7
Valutazione della coppia
Gli aspetti da valutare comprendono la frequenza dei
rapporti sessuali, il momento in cui i rapporti hanno
luogo, in relazione al ciclo mestruale, nonché l’utilizzazione di lubrificanti o di altri prodotti, durante
il rap8-10
porto, che potrebbero ridurre la fertilità. Il medico
deve valutare inoltre la durata dell’infertilità, e la storia
precedente a tale riguardo, sia per la coppia che per
27 - giugno 2007 - Minuti
ciascun partner; questi fattori possono infatti influenzare la prognosi, e possono
essere utili nell’individua2,7
zione dell’eziologia.
Valutazione del partner maschile
Qualsiasi condizione che riduca la quantità o la qualità
dello sperma, o entrambe, può causare un’infertilità da
cause maschili. La causa più frequente è l’insufficienza
o la disfunzione
testicolare, definita anche ipogonadi11
smo primario. Cause meno frequenti comprendono la
disfunzione ipotalamico-ipofisaria, definita anche ipogonadismo secondario, nonché condizioni 11che riguarla
dano la funzione di trasporto dello sperma. In circa
4,7,11-13
metà dei casi l’eziologia rimane ignota (Tabella 2).
La Tabella 3 riporta alcuni aspetti, evidenziabili all’anamnesi ed all’esame obiettivo,
importanti nella valutazione
4,7,12,13
La Tabella 4 riporta i valori
del partner maschile.
di normalità all’esame del liquido seminale, secondo
quanto
definito dall’Organizzazione Mondiale della Sa12
nità. Nei casi in cui l’esame del liquido seminale faccia sorgere il sospetto di un ipogonadismo (evidenziando
azoospermia o una grave oligospermia), la misurazione
dei livelli al mattino di ormone follicolo-stimolante
(FSH, follicle-stimulating hormone) e di testosterone totale
può essere di aiuto
nel distinguere tra cause primarie e
7
cause secondarie. Il riscontro di livelli elevati di FSH in
presenza di bassi livelli di testosterone suggerisce infatti
un ipogonadismo primario. La presenza di bassi livelli
di entrambi gli ormoni suggerisce invece un ipogonadismo secondario. Se si sospetta un ipogonadismo secondario è indicata la misurazione dei livelli di7prolattina,
in modo da escludere un’iperprolattinemia.
Pazienti con basso volume di eiaculato possono sottoporsi ad esame delle urine post-eiaculazione e ad un’ecografia transrettale, allo scopo di escludere, rispettivamente, un’eiaculazione
retrograda ed un’ostruzione
4
del dotto eiaculatorio. L’ecografia scrotale può essere
utile per valutare sospette alterazioni
testicolari e scro13
tali, come idroceli e tumori. Nei casi in cui la valutazione del partner femminile non riesca ad identificare
una causa dell’infertilità possono essere condotti esami
specialistici sul liquido seminale, comprendenti test per
la vitalità dello sperma,
l’esame colturale, l’analisi bio12
chimica e funzionale.
Valutazione del partner femminile
Come ricordato in precedenza, le cause di infertilità riguardanti il partner femminile comprendono disturbi
dell’ovulazione,
patologie delle tube, fattori uterini o
2,3
della cervice. Anche l’endometriosi viene considerata
2,3,7,14,15
una causa indipendente di infertilità (Tabella 5).
La Tabella 6 riassume alcuni importanti fattori evidenziabili all’anamnesi ed all’esame obiettivo, gli esami di
laboratorio consigliabili e gli studi ulteriori da prendere
3,5,7,8,16-21
Alcuni dettagli riguardanti il
in considerazione.
ciclo mestruale possono essere utili nel determinare se
i cicli sono o meno ovulatori. Una durata del ciclo mestruale compresa tra 22 e 35 giorni è in favore di cicli
ovulatori, così come la presenza
di dolore intermestruale
14
e di sintomi pre-mestruali. Nell’anamnesi riguardante
l’assunzione di sostanze occorre valutare l’assunzione di
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caffeina; un’assunzione elevata, da parte del partner15 femminile, è infatti associata a bassi tassi di fertilità.
La registrazione della temperatura corporea basale rappresenta un metodo semplice e poco costoso per documentare l’ovulazione. Nei cicli ovulatori, la temperatura
corporea determinata il primo mattino del ciclo spesso
aumenta da 36,1 °C a 36,6 °C, per superare poi 36,6 °C
con la progressione del ciclo mestruale, dalla fase follicolare alla fase luteinica. L’aumento della temperatura
avviene in genere due giorni dopo l’aumento dei livelli
di ormone luteinizzante (LH, luteinizing hormone).3,22 Nel
corso degli ultimi anni la registrazione della temperatura corporea basale è stata in gran parte sostituita dall’utilizzazione dei test predittivi basati sui livelli urinari
di LH, la cui esecuzione risulta meno impegnativa per
la paziente. Nel corso di cicli ovulatori, un aumento dei
livelli di LH può essere documentato a livello urinario
14-48 ore prima dell’ovulazione.8,16 Un’ulteriore conferma dell’avvenuta ovulazione può essere ottenuta
con una sola determinazione dei livelli di progesterone,
a metà della fase luteinica, condotta dopo che sia trascorsa la metà del tempo tra l’ovulazione e l’inizio del
ciclo mestruale successivo; il dato può fornire anche un’indicazione dell’adeguatezza della fase luteinica. Livelli
superiori a 6 ng/mL (19 nmol/L) indicano l’avvenuta
ovulazione ed una normale produzione di progesterone
da parte del corpo luteo.17 Dei tre test fin qui discussi,
l’accuratezza più elevata nell’individuare l’ovulazione
è fornita dal kit per la determinazione dei livelli urinari di LH.17
Se i risultati della valutazione iniziale fanno sospettare
una disfunzione dell’ovulazione, alcuni esami di laboratorio e specialistici possono essere di aiuto nell’individuazione della causa sottostante. In pazienti con amenorrea, cicli irregolari o galattorea occorre determinare
i livelli di FSH, di prolattina e di ormone stimolante la
tiroide (TSH, thyroid-stimulating hormone).7,18 Livelli nor-
mali o ridotti di FSH sono più frequenti in pazienti con
sindrome dell’ovaio policistico ed amenorrea ipotalamica.18 La presenza o l’assenza di obesità e di segni di androgenizzazione (solitamente presenti in donne con sindrome dell’ovaio policistico) possono essere utilizzate
per distinguere tra le due patologie.18 L’utilità del test
da carico con progesterone è limitata dai tassi elevati
di risultati falso-positivi e falso-negativi.18 Livelli elevati di FSH sono correlati a insufficienza ovarica.18 La
determinazione dei livelli di prolattina è utile per escludere la presenza di tumori ipofisari, e la determinazione
del TSH è necessaria per escludere un ipotiroidismo.18
In pazienti con iperandrogenismo la determinazione dei
livelli di 17α-idrossiprogesterone e di testosterone sierico è utile per identificare un’eventuale iperplasia surrenalica congenita ad insorgenza tardiva, oppure tumori
secernenti androgeni.23
In donne di età superiore a 35 anni la determinazione
dei livelli di FSH e di estradiolo, in terza giornata del ciclo mestruale, consente di valutare la riserva ovarica.5 Livelli di FSH inferiori a 10 mUI/mL (10 UI/L), associati a livelli di estradiolo inferiori a 80 pg/mL (294
pmol/L) indicano un potenziale follicolare favorevole.5
Il test da stimolazione con clomifene prevede la determinazione dei livelli di FSH in terza giornata del ciclo,
e poi ancora in decima giornata dopo la somministrazione di clomifene (100 mg/giorno), condotta in quinta
ed in nona giornata; anche questo test può essere utile
nella valutazione della riserva ovarica.5 I valori di normalità possono variare tra un laboratorio e l’altro. Per
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valutare la riserva ovarica può essere utile una conta
dei follicoli antrali mediante ecografia transvaginale;
questo dato può essere utilizzato anche per prevedere
la risposta ovarica alla stimolazione gonadotropinica.5,19
Non è stato peraltro finora possibile identificare un test
ottimale per la valutazione della riserva ovarica.5 I livelli
circolanti di inibina B ed il test per l’ormone favorente
il rilascio della gonadotropina non sono consigliabili di
routine, a causa della carenza di dati riguardanti il loro
valore prognostico.5
L’isterosalpingografia è indicata nei casi in cui la raccolta
anamnestica e l’esame obiettivo iniziali suggeriscono
una disfunzione tubarica o un’alterazione uterina, oppure nei casi in cui gli altri esami non sono stati in grado
di identificare una causa eziologica dell’infertilità.3,7
L’isterosalpingografia consente di valutare il contorno
della cavità uterina, la presenza o meno di alterazioni, la
pervietà delle tube. L’ecografia può essere utilizzata
per valutare patologie pelviche. 3 Quando si riscontrano alterazioni, per ottenere una conferma e per una
valutazione ulteriore le pazienti possono essere sottoposte ad isteroscopia e/o a laparoscopia, scelte in base alla
localizzazione dell’alterazione.3,7 La laparoscopia può essere considerata una tappa finale nella valutazione di un
caso di infertilità, in quanto è in grado di individuare
cause che altrimenti non verrebbero riscontrate, come
endometriosi ed aderenze pelviche.3,7,20 L’utilizzazione di
test post-coito per la valutazione di fattori riguardanti
il muco cervicale è stata in gran parte abbandonata; questo tipo di valutazione non avrebbe infatti effetti sull’outcome riguardante la gravidanza.21
Trattamento della coppia
Il medico deve valutare assieme alla coppia la frequenza
ideale dei rapporti sessuali, cioè la presenza di rapporti
in più giorni durante la “finestra fertile”, comprendente
i 5 giorni precedenti ed il giorno in cui dovrebbe avvenire l’ovulazione.8 Per la determinazione di tale finestra
sono disponibili diversi sistemi, come ad esempio quelli
basati sulla ricerca di secrezioni mucose vaginali di tipoE (cioè limpide, viscose). Questi sistemi si basano sull’individuazione di effetti dell’incremento di estrogeni
che si verifica prima dell’incremento di FSH, e possiedono un valore prospettico migliore rispetto alla registrazione della temperatura corporea basale, od al kit per
la determinazione dei livelli urinari di LH.8
Il medico deve sottolineare alla coppia l’importanza di
evitare l’utilizzazione di sostanze lubrificanti e di altri
strumenti durante il rapporto, che possono ridurre le
probabilità di ottenere il concepimento.10 Entrambi i
partner andrebbero invitati ad evitare l’assunzione di tabacco e di sostanze stupefacenti; la donna va invitata a
limitare l’assunzione di caffeina.3,4,7,15 Entrambi i partner
dovrebbero evitare, per quanto possibile, l’assunzione di
32 - giugno 2007 - Minuti
farmaci che potrebbero limitare la fertilità (Tabelle 3 e
6).2,3,7,12,14,15
Alla coppia va anche fornito un supporto psicologico,
dal momento che l’infertilità causa spesso uno stress
significativo ed una sensazione di tristezza, in uno od in
entrambi i partner. Ulteriori informazioni e possibilità
di supporto per la coppia vengono fornite, negli Stati
Uniti, da gruppi come RESOLVE: the National Fertility
Association (http://www.resolve.org).
Trattamento dell’infertilità da cause maschili
In pazienti con iperprolattinemia possono essere utili
farmaci agonisti della dopamina, come la bromocriptina.24 Se necessari possono essere somministrati farmaci
per trattare la disfunzione erettile.25 Una correzione chirurgica può essere indicata nei casi in cui vengono riscontrati un’ostruzione dei dotti eiaculatori o un varicocele. La correzione chirurgica del varicocele può ottenere un miglioramento dei parametri di valutazione del
liquido seminale, ma non è chiaro se la correzione del
varicocele aumenti in effetti anche le probabilità di ottenere una gravidanza.26,27 In termini generali, riscontri abnormi a livello del liquido seminale necessitano
dell’intervento di uno specialista. In base all’alterazione
le opzioni terapeutiche disponibili comprendono iniezioni di gonadotropine, l’inseminazione intrauterina e
la fertilizzazione in vitro, associata o meno ad iniezione intracitoplasmatica dello sperma (utilizzando, se
necessario, l’estrazione testicolare dello sperma).25,28
Trattamento della disfunzione ovarica
Quando vengono identificate, le cause responsabili di disfunzione ovarica, come ad esempio una disfunzione tiroidea, andrebbero se possibile corrette.29 Come gli uomini, anche le donne con iperprolattinemia possono essere trattate con farmaci dopaminergici, che possono
essere in grado di ripristinare l’ovulazione.30 In pazienti
con sindrome dell’ovaio policistico, la somministrazione
di farmaci che rendono i tessuti periferici più sensibili all’azione dell’insulina, come la metformina, può stimolare l’ovulazione e migliorare i tassi di concepimento;
questo trattamento non ha ancora ricevuto l’autorizzazione da parte della Food and Drug Administration (FDA)
degli Stati Uniti.31 In pazienti con sindrome dell’ovaio
policistico, nei casi in cui altri trattamenti non hanno
successo, l’induzione dell’ovulazione può essere ottenuta
mediante drilling ovarico per via laparoscopica.29,32
Nella maggior parte delle donne con disfunzione ovarica
senza una causa evidente, oppure non correggibile altrimenti, la condizione può essere trattata con la somministrazione di clomifene, farmaco induttore dell’ovulazione.29 Il clomifene può essere somministrato anche in
pazienti con sindrome dell’ovaio policistico, in associazione o meno al farmaco che aumenta la sensibilità dei
tessuti all’insulina.31 Il clomifene è invece inefficace in
pazienti con disfunzione ovarica da amenorrea ipotalamica, dal momento che il meccanismo di azione del farmaco agisce appunto a livello ipotalamico.29 Queste pazienti rispondono più frequentemente alla terapia con
gonadotropine.14 Anche le donne con riserva ovarica ridotta hanno minori probabilità di trarre beneficio da interventi di induzione dell’ovulazione. In queste pazienti
l’unico intervento efficace è la donazione di ovociti.5
Il clomifene è in genere un farmaco efficace e ben tollerato; il trattamento è in grado di ottenere l’ovulazione
nell’80% delle pazienti opportunamente selezionate.29
I principali rischi associati al trattamento comprendono
la sindrome da iperstimolazione ovarica e la duplicazione
embrionaria. Le gravidanze multiple con numero elevato di feti sono peraltro rare.29 In generale, un dosaggio da 50 mg al giorno viene somministrato, per 5 giorni,
iniziando tra il giorno 3 e il giorno 5 del ciclo mestruale.29
La documentazione dell’avvenuta ovulazione può essere
ottenuta in maniera abbastanza semplice con la registrazione della temperatura corporea basale, oppure mediante il kit per la determinazione dei livelli urinari di
LH.29 Se 50 mg al giorno risultano insufficienti ad indurre l’ovulazione, il dosaggio può essere aumentato fino
a 100 mg al giorno. Trattamenti con dosaggi ancora più
elevati dovrebbero essere condotti da uno specialista;
100 mg al giorno sono il dosaggio massimo approvato
dalla FDA.29 Se la terapia con clomifene non ha successo
le opzioni terapeutiche disponibili comprendono la fertilizzazione in vitro e la somministrazione per iniezione
di altri farmaci induttori dell’ovulazione, come la gonadotropina menopausale umana, FSH esogeno, l’ormone
favorente il rilascio di gonadotropine.33
Trattamento di patologie tubariche,
uterine e pelviche
Patologie tubariche possono essere trattate mediante interventi di chirurgia riparativa delle tube, anche se i tassi
di successo sono in genere bassi, e l’intervento chirurgico è associato ad un aumento del rischio di successive gravidanze ectopiche.14,34 La fertilizzazione in vitro
rappresenta un’alternativa, in particolare in pazienti con
tube gravemente danneggiate.14 Le pazienti con endometriosi possono trarre beneficio, in base alla gravità
della patologia, dall’ablazione laparoscopica o mediante
laparotomia.35,36 In queste pazienti può essere condotta
anche l’induzione dell’ovulazione, associata o meno ad
inseminazione intrauterina ed a fertilizzazione in vitro.35,37,38
Trattamento di infertilità da causa imprecisata,
o di infertilità persistente
Nelle pazienti con infertilità da causa imprecisata le opzioni terapeutiche comprendono l’inseminazione intrau-
terina, la terapia con clomifene e l’inseminazione intrauterina associata alla somministrazione di clomifene o di
gonadotropina.39,40
In queste pazienti non è stata finora dimostrata un’efficacia della fertilizzazione in vitro.41 Quest’ultima può
essere utile in pazienti con infertilità persistente, nelle
quali trattamenti rivolti a diagnosi specifiche non abbiano avuto successo.14
33 - giugno 2007 - Minuti
Prognosi
La probabilità complessiva di un trattamento di successo
dell’infertilità è pari quasi al 50%; le percentuali di successo variano tuttavia in base alla causa, all’età del partner femminile e alla durata dell’infertilità.42 Tra i diversi tipi di infertilità, quella attribuibile a disfunzione
ovarica presenta la prognosi migliore, con tassi di successo vicini complessivamente al 50%. L’infertilità attribuibile a fattori uterini o ad una grave endometriosi
presenta invece i tassi di successo più bassi (pari, rispettivamente, al 21% ed al 17%).42 Una breve durata dell’infertilità e la presenza di precedenti gravidanze aumentano le probabilità di ottenere una nuova gravidanza;
lo stesso vale per un’età inferiore a 30 anni del partner
femminile.2,7,42
Gli Autori
La Dr.ssa Jose-Miller è Assistant Clinical Professor
presso il Department of Family and Community Medicine della University of Arizona, di Tucson, Arizona
(Stati Uniti). Il Dr. Boyden è Assistant Professor of Family
Medicine presso la Mayo Clinic School of Medicine, di
Scottsdale, Arizona. Il Dr. Frey è Direttore del Department of Family Medicine presso la Mayo Clinic School
of Medicine, di Scottsdale.
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37 - giugno 2007 - Minuti