PATOLOGIE DEL CICLO MESTRUALE

PATOLOGIE DEL CICLO MESTRUALE
Nel ciclo mestruale fisiologico c’è una produzione ormonale coordinata, che comporta una
proliferazione dell’endometrio, che lo prepara ad accogliere l’embrione. Tale ciclo è basato sul
coordinato rapporto di stimolo-risposta che s’instaura tra i diversi organi dell’asse ipotalamoipofisi-organi bersaglio, costituiti da ovaie, utero, tube, endometrio… Ogni ciclo culmina nel
sanguinamento mestruale e il primo giorno del ciclo mestruale è riconosciuto, per convenzione, nel
primo giorno di mestruazione. Di fatto, nel ciclo mestruale vi è una chiara corrispondenza fra quella
che è la produzione ormonale (gonadotropine, estrogeni e progesterone) e le ripercussioni che si
riconoscono nelle ovaie, quindi nel ciclo ovario che culmina nell’ovulazione e nella formazione del
corpo luteo, e nell’endometrio, a sua volta stimolato dall’ovaio. Nel ciclo mestruale va quindi
distinto:
1. un controllo neuroendocrino superiore
2. un ciclo ovario
3. un ciclo uterino
Il ciclo ovario può essere diviso in quattro fasi funzionali anche se in realtà queste possono essere
raggruppate in due fasi funzionali:
1. FASE FOLLICOLARE che culmina con la preparazione del follicolo
2. FASE OVULATORIA
3. FASE LUTEALE
4. FASE MESTRUALE
Però poi, di fatto, si parla solo di fase follicolare e di fase luteale che sono le due fasi più
rappresentative del ciclo.
Il ciclo uterino comprende:
1. FASE PROLIFERATIVA
2. FASE SECRETIVA
La FASE FOLLICOLARE è caratterizzata dallo sviluppo di un solo follicolo, Il FOLLICOLO
DOMINANTE, che dovrebbe essere pronto e maturo circa a metà del ciclo. La durata di questa fase
è di circa 10-14 gg, però può variare di molto, facendo variare anche di molto la durata dell’intero
ciclo mestruale, per cui la fase follicolare è quella che più di tutte influenza la durata del ciclo
mestruale. La FASE LUTEALE, vale a dire la fase che va dal momento dell’ovulazione al periodo
delle secrezioni mestruali, ha una durata di 14-16gg, con una variabilità nettamente minore rispetto
alla fase follicolare. Il ciclo mestruale fisiologico è molto variabile va da 21 a 35 gg con un flusso
che varia da 2 a 6 gg e con una perdita ematica intorno ai 20-60 ml; anche se l’uscita da questi
parametri fisiologici non costituisce per forza un indice di patologia.Soprattutto gli estremi della
vita riproduttiva, menarca e menopausa, sono caratterizzati da una grande variabilità nel ciclo, con
possibili cicli ANOVULATORI o IRREGOLARI.
Per quanto concerne il controllo neuroendocrino, all’ inizio di ogni ciclo mestruale si hanno dei
livelli di estrogeni e progesterone bassi, questo stimola l’ ipofisi a secernere LH e FSH per
stimolare l’ovaio, a questo punto l’FSH stimola la crescita del follicolo e i vari follicoli che iniziano
la fase di maturazione, cominciano a produrre estrogeni. Gli estrogeni così prodotti stimolano le
cellule della granulosa, sensibilizzandole ulteriormente allo stimolo dell’FSH. A questo punto il
follicolo che produce più estrogeni, avrà più recettori per le FSH, e divenendo il follicolo dominante
sarà quello che arriverà fino all’ ovulazione; gli altri follicoli invece non producendo una quantità
sufficiente di estrogeni, avranno un accumulo di androgeni che li condurrà all’atresia. Anche LH è
una gonadotropina necessaria per la produzione di estrogeni e i livelli crescenti di FSH stimolano la
produzione anche dei recettori per le LH a livello delle cellule della teca, tali cellule sono deputate
alla produzione di androgeni, i quali sono poi trasformati a livello delle cellule della granulosa in
estrogeni, attraverso un processo di aromatizzazione. In conclusione sempre il follicolo con più
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recettori per l’FSH sarà quello che è in grado di produrre più estrogeni e quindi di continuare fino
alla fine il suo cammino di maturazione che culmina con l’ovulazione (TEORIA DEL
FOLLICOLO DOMINANTE). Quando a livello follicolare si incomincia a secernere estrogeni, tali
ormoni esercitano un feed back negativo a livello ipofisario, facendo calare dolcemente la
secrezione di FSH, circa a metà della fase follicolare. LH, che è inizialmente stimolato dalla
produzione di estrogeni, avrà un picco secretivo, picco che dà lo stimolo per l’ovulazione 24-36 ore
dopo lo scatenarsi di questo picco di LH. Tale picco è importante anche per lo stimolo che esercita
per la secrezione, a livello ovarico, di progesterone. Dopo una sufficiente stimolazione estrogenica,
viene innescato il picco di LH ipofisario attraverso un meccanismo di feed positivo; questo
rappresenta l’evento causale ravvicinato dell’ovulazione che avviene 24-36 ore dopo.
FEED BACK POSITIVO: l’ipotalamo contiene cellule nervose che sono ricche di GnRH, il rilascio
di GnRH è regolato dai livelli periferici di estrogeni. I livelli elevati di estrogeni inibiscono il suo
rilascio (feed back negativo) agendo sul centro tonico ipotalamico e sulla ghiandola ipofisaria.
Altre cellule del SNC rilasciano GnRH solo quando i livelli di estrogeni raggiungono un livello
critico. L’area dell’ipotalamo in cui avviene questa azione è chiamata centro ciclico, perché
risponde ciclicamente al brusco e drammatico aumento di estrogeni a metà ciclo.
Il picco di LH influenza grandemente la produzione steroidea ovarica, inizia bruscamenter e ha una
durata di 48 ore. I livelli di progesterone iniziano ad aumentare 12 ore prima del picco, si innalzano
poi drasticamente circa 36 ore dopo il picco di LH; questi eventi sono associati all’ovulazione ed
iniziale formazione del corpo luteo. L’ovulazione avviene 34-35 ore dopo il picco di LH ed 1-2 ore
prima del rialzo marcato del progesterone.
Dopo l’ovulazione, a livello del follicolo, si forma il corpo luteo il quale è un organo endocrino che
produce il progesterone e ha una vita circa di 14 giorni. Il corpo luteo raggiunge la sua massima
attività circa 7-8 giorni dopo il picco di LH mentre la luteolisi (cessazione della funzione) inizia 2-3
gg. prima della mestruazione. Il progesterone raggiunge livelli massimi circa 8 giorni dopo il picco
di LH e aumentano anche i livelli di estrone ed estradiolo, sono sempre necessari dei livelli basali di
LH per mantenere in vita il corpo luteo.
Cosa accade verso la fine della fase luteale? Cominciano ad aumentare i livelli di FSH che segna
l’inizio di un nuovo ciclo. Tale aumento è dovuto alla diminuzione dei livelli di progesterone e di
estrogeni in seguito alla regressione del corpo luteo ed alla conseguente rimozione dell’inibizione
centrale della secrezione di FSH e LH.
La funzione del corpo luteo dipende dalla continua produzione di LH, in assenza di questa
stimolazione, il corpo luteo regredisce dopo 12-16 gg. e formerà un corpo ALBICANS che si vede a
livello delle ovaie simile ad una cicatrice. Non è ancora del tutto chiaro l’esatto meccanismo di
luteolisi e coinvolge molto probabilmente fattori paracrini locali.
Nel caso in cui si instaura la gravidanza, la HCG (gonadotropina corionica umana) prodotta dalla
placenta mimerà l’azione dell’LH e stimolerà continuamente il corpo luteo a produrre progesterone.
La continua funzione del corpo luteo è fondame ntale per il proseguimento della gravidanza fino a 5
settimane di gestazione quando la placenta è in grado di produrre sufficiente quantità di
progesterone (passaggio LUTEALE-PLACENTARE in cui la placenta è in grado di produrre
adeguate quantità di progesterone).
La produzione di progesterone e di estrogeni ha un effetto modificatorio a livello dell’utero dove
avviene il ciclo uterino. L’endometrio è costituito da ghiandole endometriali e dallo stroma che lo
circonda, le modificazioni dell’endometrio procedono in maniera ordinata in risposta alla
produzione ormonale ciclica dell’ovaio.
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IL CICLO UTERINO
I 2/3 superficiali dell’endometrio costituiscono la zona che prolifera e che alla fine di ogni ciclo si
sfalda. Questa porzione dell’endometrio è nota come decidua funzionale ed è composta da una
zona intermedia situata in profondità (strato spongioso) e da una zona compatta superficiale (strato
compatto). La decidua basale è la zona più profonda, rimane sempre come base per la formazione
di una nuova decidua funzionale, non sfalda mai e non è sottoposta mensilmente a proliferazione
significativa come avviene nella decidua funzionale.
1. FASE PROLIFERATIVA:
all’inizio della fase l’endometrio è abbastanza sottile (1-2 mm) perché è appena terminata la
mestruazione, vi è una progressiva crescita mitotica della decidua funzionale, in preparazione
dell’impianto dell’embrione, a seguito dei crescenti livelli di estrogeni. Soprattutto in questa fase si
ha una evoluzione delle ghiandole endometriali che da dritte, strette e corte diventano molto più
lunghe e tortuose.
2. FASE SECRETIVA:
il progesterone a livello dell’endometrio determina la fase secretiva; dopo due o tre giorni
dell’ovulazione inizia la produzione di progesterone e questo provoca il passaggio dell’aspetto
istologico dell’endometrio in quello caratteristico della fase secretiva, così chiamato perché sono
presenti dei prodotti di secrezione esinofili ricchi di prtoteine nel lume ghiandolare. Al sesto settimo
giorno dell’ovulazione, l’attività secretoria della ghiandola raggiunge il suo massimo e l’endometrio
è pronto per l’impianto della della blastocisti, lo stroma presenta un aumento progressivo
dell’edema e le arterie spiraliformi diventano più visibili, si allungano e si avvicinano alla superficie
mucosa e sono pronte per l’annidamento.
Se non c’è l’impianto, la secrezione ghiandolare cessa e si verifica un collasso irregolare della
decidua funzionale; ne risulta uno sfaldamento di questo strato dell’endometrio, ovvero la
mestruazione, quindi non è sostenuta da una condizione ormonale del progesterone ma c’è una
emoraggia da privazione degli ormoni. La privazione degli steroidi, inseguito alla distruzione del
corpo luteo, causa un forte spasmo vascolare delle arterie, che porta ad una ischemia endometriale.
Questo strato si endometrio si sfalda e lascia la decidua basale come base per la successiva crescita
endometriale.
Le prostaglandine vengono prodotte durante il corso del ciclo mestruale e presentano la
concentrazione più elevate durante le mestruazioni. La produzione di prostaglandine è importante
per il dolore mestruale, in particolare la prostaglandina F2alfa (PgF2a) è un potente vaso costrittore
che causa un ulteriore vasospasmo ed ischemia endometriale. La PgF2 causa anche contrattilità
miometriale che fa diminuire il flusso ematico delle pareti uterine e può contribuire ad espellere
fisicamente il tessuto endometriale sfaldato.
ANAMNESI CICLO MESTRUALE
ÿ Lunghezza (ritmo,intervallo): intervallo di tempo che intercorre tra l’inizio di due mestruazioni
successive; è normale che un ciclo duri da 28 a più o meno 4 giorni.
In relazione all’età della donna: nella donna fertile (20-40 anni) un ciclo normale varia da 25-30
giorni, nella fase follicolare può variare da9-20 giorni mentre nella fase luteinica può variare da 1216 giorni.
Disordini della lunghezza :
-polimenorrea: quando le mestruazioni sono frequenti, ci sono intervalli inferiori a 25 giorni
-oligomenorrea: quando le mestruazioni sono minori, ci sono intervalli più lunghi, maggiori di 36
giorni ed inferiori di 6 mesi
-amenorrea:assenza di mestruazioni da almeno 6 mesi.
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ÿ Durata e quantità: normalmente compresa tra 3-7 giorni; la quantità di sangue persa ad ogni
flusso è compresa tra i 28-80 ml .
Disordini della durata e quantità :
-ipomenorrea: perdita molto scarsa minore di 20 ml
-ipermenorrea: perdita superiore ad 80 ml
-menoraggia: quando la perdita è più abbondante e/o dura più a lungo rispetto ad un flusso normale
-metroraggia: la perdita ematica compare nell’intervallo tra due mestruazioni
-menometroraggia: la perdita ematica inizia all’epoca del flusso mestruale, è abbondantee continua
anche nel periodo intermestruale.
DISTURBI DEL CICLO MESTRUALE:
-dismenorrea: mestruazione dolorosa
-spotting: perdite ematiche di scarsa entità e di durata variabile che si presentano in qualsiasi
momento del ciclo al di fuori della mestruazione, possono comparire a metà ciclo oppure subito
prima o dopo la mestruazione.
CLASSIFICAZIONE SINTOMATOLOGICA: possiamo considerare la precocità e ritardi dei
fenomeni mestruali quindi di pubertà precoce o ritardata se le mestruazioni compaiono molto presto
o molto tardi. L’assenza di mestruazioni detta amenorrea può essere primaria o primitiva se all’età
di 17 anni non è ancora comparsa la mestruazione oppure può essere secondaria se dopo un
periodo di cicli mestruali più o meno regolari si verifica la scomparsa della mestruazione superiore
a 6 mesi. Con la classificazione sintomatologia valutiamo anche le alterazioni del ritmo, della
quantità, della durata dei fenomeni mestruali e l’assenza dell’ovulazione.
CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA: prende in considerazione l’origine dei disturbi del
ciclo mestruale e si pùò localizzare a livello corticale, ipotalamica, ipofisaria, ovarica, uterina,
ormonale extragenitale (corticosurrenalicatiroidea) e possono anche interferire le malattie di origine
generale.
L’ipotalamo è importante perché secerne l’ormone GnRH il quale controlla la secrezione delle
gonadotropine ipofisarie e regola simultaneamente FSH e LH. L’ipofisi secerna FSH e LH
controlla la funzione ovarica (steroidogenetica e gametogenica), mentre le gonadi producono
estrogeni, androgeni e progesterone; quindi qualsiasi problema a carico di questi organi può
determinare delle alterazioni del ciclo mestruale.
Disturbi corticali: il sistema sopraipotalamico libera i vari trasmettitori come la dopamina,la
noradrenalina e la serotonina e l’attività di questo sistema, in grado di liberare la secrezione dei
releasing e inibitori ipotalamici, sembra modulare una serie di stimoli, tra i quali particolarmente
importanti sembrano essere quelli psicogeni, emozionali, sociali e ambientali.
A livello dei centri dell’ipotalamo avviene l’integrazione delle informazioni ormonali provenienti
dall’ovaio (feed back lunghi) e dall’ipofisi (feed back corti) con quelle provenienti dai centri
sopraipotalamici. A livello ipotalamico avviene la liberazione dei polipeptidi che regolano l’attività
gonadotropa ipofisaria (GnRH). In particolare l’adenoipofisi libera LH, FSH e prolattina e regola
l’attività ormonale ovarica e dell’ipotalamo (feed back corto).
Il sistema periferico:modula l’attività secretoria dell’ipofisi,dell’ipotalamo e dei centri ipotalamici.
L’ovaio produce steroidi (estradiolo,progesterone ed androgeni) che vanno a fissarsi su recettori
specifici presenti nel cervello, nell’ipotalamo e nell’ipofisi (feed back lunghi).
ALTERAZIONI DI ORIGINE CORTICALE E IPOTALAMICA:
una delle amenorree piu’ frequenti è quella psicogena. La maggior parte delle alterazioni
mestruali,soprattutto le amenorree secondarie dovute a insufficiente produzione di gonadotropine, è
da attribuire ad una insufficiente funzione ipotalamica; quindi quando si verifica un’amenorrea con
gonadotropine basse quasi sempre la responsabilità è a livellodel controllo superiore ell’ipotalamo e
della corteccia. In genere sono pazienti giovani, nubili, sottopeso, stressati con una storia di
irregolarità mestruale. Alla base dell’amenorrea psicogena ci sono: un rilascio di GnRH a livello
dell’ipotalamo, una ridotta funzione dell’asse ipofisi-ovaio, un’insufficienza gonadotropica
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(reversibile) molto marcata, un ampio spettro di anomalie mestruali (oligomenorrea,
amenorrea,menometrorggie). Nelle forme piu’ gravi vi è una amenorrea secondaria e in questa
circostanza i livelli di estrogeni sono molto bassi perché le gonadotropine non stimolano l’ovaio
quindi si ha un’insufficiente proliferazione dell’endometrio necessaria per mestruazione spontanea
o indotta da progesterone ciò vuol dire che se il livello di estrogeni è sufficiente avremo la fase
proliferativi dell’endomerio e solo con una sufficiente quantità di progesterone avremo la
mestruazione. Nei tests di laboratorio avremo FSH e LH bassi, estradiolo e progesterone bassi, map
test negativo ed ovulazione assente. Il map test è un test indiretto che consiste nella
somministrazione del progestinico (5-20 mg/die per 5) e valuta se l’endometrio è stato
adeguatamente stimolato dagli estrogeni. Se avviene un sanguinamento entro 10 giorni il map test è
positivo: ciò vuol dire che ipofisi secerne gonadotropine, l’ovaio secerne estrogeni adeguati alla
proliferazione endometriali e l’endometrio risponde sia agli estrogeni che al progesterone.
La terapia da attivare dipende dall’obiettivo: se la donna desidera gravidanza si utilizzano farmaci
che inducono l’ovulazione come il clomifene (se estrogeni minori 50 pg/ml) oppure hMG ed hCG o
GnRH in modo pulsatile;se la donna non desidera la gravidanza per evitare un’ atrofia uterina si
utilizzano gli estroprogestinici ( pillola contracettiva) con opportuna sospensione ogni 6 mesi.
Si può verificare anche una amenorrea da uso di estroprogestinici, nei casi di sports a livello
agonistico o diete eccessive; la patogenesi precisa non è stata ancora chiarita ma sembra che alla
base ci sia una ridotta produzione di GnRH con conseguente difettosa maturazione follicolare e
quindi anovulazione, difettosa fase luteinica con oligomenorrea, menometroraggie e, nelle forme
piu’ gravi, amenorrea. La limitazione dall’esercizio fisico o l’utilizzo di una alimentazione piu’
adeguata consente la normalizzazione.
L’amenorrea da anoressia nervosa si manifesta nelle ragazze giovani, con età inferire ai 25 anni,
di classe sociale medio-alta con una buona cultura e apparentemente senza disturbi psichiatrici; si
manifesta con l’amenorrea secondaria durante o dopo la perdita di peso e con alterazioni
comportamentali (paura di perdere il controllo del proprio peso, desiderio di conservare o torare
all’aspetto fisico prepuberale). In genere sono soggetti con personalità di tipo ossessivo, introverso
con una serie di disturbi associati: ipotermia,ipotensione, bradicardia e secchezza della pelle.il
quadro endocrino è caratterizzato da una completa disorganizzazione dell’attività ipotalamica e
dalla tendenza alla regressione verso una organizzazione di tipo prepuberale dell’asse
ipotalamoipofisario. Nei test di laboratorio avremo GnRH, FSH ed estradiolo bassi e map test
negativo. Come terapia si utilizza la psicoanalisi, la psicoterapia, l’alimentazione parenterale se
l’anoressia è molto grave e una terapia estroprogestinica per evitare l’atrofia uterinica.
Nelle cause ipotalamiche esiste la pseudociesi o gravidanza immaginaria, si manifesta nelle
pazienti per lo piu’ depresse con forte desiderio di gravidanza che non riescono o non possono
rimanere gravide e presentano tutte le manifestazioni della gravidanza: amenorrea, aumento di
volume dell’addome, nausea e vomito…
La pseudociesi è legata a ipersecrezione di GnRH e di PRL dovuta ad una riduzione della
dopamina, i livelli di LH sono aumentati e gli estrogeni e il progesterone sono come in fase
luteinica iniziale.
Le alterazione di origine ipotalamica sono lesioni organiche, di tipo infiammatorio, meccanico,
traumatico, neoplastico, radiante e congenito. L’anomalia mestruale consiste nell’amenorrea che
può essere primitiva o secondaria a seconda che la lesione congenita o acquisita; il quadro clinico è
complesso con anomalie dello sviluppo puberale e dei caratteri sessuali secondari, disturbi da
compressione sulle strutture nervose vicine.
Tumori ipofisari: sono adenomi ipofisari prolattino-secernenti, producono una alterata secrezione
di prolattina associata frequentamente ad amenorrea o ad altri disturbi mestruali; il 15-30% delle
amenorree secondarie è dovuto ad iperprolattinemia mentre nel 30-50% dei casi l’amenorrea
iperprolattinemica si accompagna a galattorrea cioè produzione dal capezzolo di liquido biancastro.
La prolattina è un ormone con maggiori variazioni durante la fase secretoria rispetto a quella
follicolare, ha variazioni diurne con livelli piu’ elevati nelle prime ore dall’inizio del sonno, viene
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secreta in risposta al pranzo e i massimi livelli si raggiungono al termine della gravidanza, con
ritorno ai livelli normali 2-3 settimane in assenza di allattamento. I livelli di prolattina aumentano
ad ogni suzione, essa risente molto di stress chirurgici o psicologici che risultano potenti stimoli per
la produzione di prolattina; la somministrazione di TRH aumenta la prolattina ed è importante
perché l’ipotiroidismo può essere associata a iperprolattinemia. L’ iperprolattinemia interferisce con
la secrezione ipotalamica pulsatile di GnRH e con la sua abilità a stimolare la secrezione ipofisaria.
Nel 50% dei casi è preceduta da irregolarità mestruali di vario tipo, caratterizzate da insufficienza
luteale, da polimenorrea, oligomenorrea e lievi menoraggie. L’iperprolattinemia può essere
secondaria a fattori fisiologici (gravidanza, allattamento, sonno, esercizio fisico,stress), a fattori
patologici ( tumori ipofisari o ipotalamici, ipotiroidismo, policistosi ovarica, insufficienza renale
cronica, cirrosi epatica) ed a fattori farmacologici (estrogeni, oppiacei, cimetidina, metoclopramide,
antidepressivi). Le cause di iperprolattinemia possono essere fisiologiche o patologiche, le prime
sono il sonno, i pasti, l’esercizio fisico, lo stress, la gravidanza, il puerperio, la suzione del
capezzolo e l’attività sessuale; mentre le cause patologiche piu’ importanti sono gli adenomi
ipofisari, le alterazioni ipotalamiche funzionali e organiche ed l’ipotiroidismo.
Il controllo della secrezione della prolattina è fatta da fattori stimolanti cioè estrogeni,TRH,
serotonina e oppioidi ee da fattori inibenti come la dopamina. Le cause della iperprolattinemia
possono essere di due tipi: organiche (tumore ipofisario) e funzionali; quest ultime comportano una
ridotta attività dopaminergica, una iperstimolazione delle cellule lattotrope ipofisarie da parte del
SNC e una minore sensibilità delle cellule lattotrope alla dopamina cioè la dopamina viene prodotta
in normali quantità ma non riesce ad esercitare la sua funzione di inibizione perché le cellule che
producono prolattina non sono sensibili alla dopamina. Non esiste un limite netto tra forme
funzionali ed organiche sia perché alcuni microadenomi, particolarmente piccoli, possono sfuggire
ai mezzi di indagine sia perché le cellule iperstimolate possono passare dall’iperfunzione
all’iperplasia sino a produrre degli adenomi. Il dosaggio della prolattina avviene in 2 diverse
occasioni in condizioni di riposo: -flebo di fisiologica: prelievo a 20 min. dal momento di
inserimento dell’ago, a digiuno tra le 8-10 e in fase follicolare; i valori normali sono fino a 25 ng
(600 nUI); è meglio fare piu’ dosaggi (2-3 nelle 24 ore) di prolattina per piu’ giorni, se i valori
risultano persistentemente elevati (maggiore di 60 ng/ml) si esclude l’ipotiroidismo mediante il
dosaggio T3,T4 e TSH, si esclude l’assunzione di farmaci e si esegue una RM della sella turgica.
La terapia consiste nel correggere l’ipotiroidismo, sospendere il farmaco responsabile oppure
adottare una terapia medica dei microadenomi e solo nei casi più rari quella chirurgica e radiante.
La terapia medica dell’iperprolattinemia è la terapia di scelta dei micro, macroadenomi e delle
forme idiomatiche, si utilizzano farmaci che stimolano i recettori della dopamina come la
bromocriptina (parlodel), farmaci antiserotonina come la metergolona (liserdol) e farmaci
dopaminergici e antiserotoninergici come il lisuride (dopergin). La bromocriptina può dare degli
effetti collaterali che consistono in ipotensione, nausea e vomito quindi è importante iniziare
gradualmente; nel 60% dei casi i flussi ricompaiono dopo 2 mesi, la galattorrea scompare
rapidamente e il tasso di gravidanza è molto alto (80-85%).
Tumori ipofisari: sono adenomi secernenti altri ormoni, l’adenoma secernente GH (ormone della
crescita) si associa a livelli bassi di gonadotropine ed amenorrea per alterata pulsatilità del GnRH,
l’adenoma secernente l’ACTH eccetto di cortisolo con alterazione della funzione gonadotropa ed
l’adenoma secernente TSH che portano l’ipertiroidismo.
A seconda che il TSH si presenta a livelli bassi o a livelli alti si parla di ipertiroidismo e
ipotiroidismo. L’ipertiroidismo è associato con flussi mestruali regolari nel 75% dei casi, il 25%
con disturbi mestruali ha livelli di T (tiroxina) molto elevati; l’amenorrea non è mai stata associata
ad ipertiroidismo. L’ipotiroidismo è associato con irregolarità mestruali, anovulazione e sterilità;
può interferire con la normale secrezione di gonadotropine, ma interferisce anche direttamente sulla
steroidogenesi ovarica (T4 maggiore secrezione di estrogeni e progesterone) e inoltre
l’ipotiroidismo è stato associato ad iperprolattinemia.
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Causa ipofisaria: la necrosi ipofisaria è un infarto e successiva necrosi della ipofisi, quando
associata ad una emoraggia del post-partum si chiama sindrome di Sheehan. E’ caratterizzata da una
insufficienza gonadotropa e lattotropa: involuzione delle mammelle, mancanza di latte dopo il
parto, mancata ricomparsa delle mestruazioni; in questo caso i livelli di FSH, LH e prolattina sono
molto bassi e spesso si associa ad un insufficienza corticotropa e tireotropa.
La sindrome della sella vuota è causata da un’alterazione della secrezione di ormoni ipofisari, può
essere primitiva o secondaria a traumi chirurgici o terapia radiante e per diagnosticarla si esegue la
TAC che mostra la presenza di aria nella sella turgica; tale sindrome si associa ad amenorrea in 1/3
dei casi.
Cause ovariche: sindrome dell’ovaio policistico, insuff. del corpo luteo, mancanza di ovulazione
dovuta alla sindrome del follicolo non rotto ma luteinizzato, le disgenesie gonadiche, la menopausa
precoce, la sindrome dell’ovaio resistente, tumori funzionanti dell’ovaio e lesioni ovariche di varia
natura.
La policistosi ovarica: ha una manifestazione clinica caratterizzata da ovaie micropolicistiche,
amenorrea secondaria (50%), irsutismo (65%), obesità (40%), infertilità (75%) e menometrorraie
disfunzionali (30%). Le ovaie si presentano aumentate di volume (possono essere anche normali), si
ha un arresto della maturazione follicolare con predominio delle cellule della teca e sono presenti
multiple cisti follicolari di 4-10 mm che non giungono mai a maturazione. L’assetto ormonale è
caratterizzato da iperandrogenismo, anovulazione cronica, elevato rapporto LH/FSH per incremento
di LH e pattern estrogenino aciclico con alterazione dei meccanismi di feed back cioè il pattern è
piatto, costante, non c’è andamento ciclico perché viene meno il meccanismo di feed back.
Iperandrogenismo: androstenedione, testosterone, diidrotestosterone…. per il 50% di origine sia
ovarica sia surrenalica, per l’altro 50% di origine solo ovarica, mentre gli estrogeni hanno livelli
costanti elevati per la continua formazione periferica extraghiandolare di estrone (E1) a partire
dall’androstenedione e livelli di estradiolo (E2) corrispondono a quelli della fase follicolare iniziale.
L’E2 ha livelli molto bassi ma in compenso gli androgeni sono elevati e quindi si ha una eccessiva
produzione di E1 perché c’è una conversione di androgeni in estroni da parte del tessuto adiposo.
La presenza di livelli costantemente elevati, non oscillanti, di estrogeni altera i normali meccanismi
di feed back che sono responsabili dell’ovulazione e quindi si viene così a realizzare una condizione
di cronica anovulatorietà che si associa ad una alterata secrezione di LH e FSH. La più importante
caratteristica alterazione della secrezione gonadotropinica consiste in elevati livelli di LH mentre i
livelli di FSH al contrario sono normali o bassi per cui il rapporto LH/FSH è aumentato.
Nella PCO (policistosi ovarica) l’eccesso di androgeni dà inizio ad un circolo vizioso che porta ad
uno strato di cronica assenza di ovulazione e alla continua esposizione a livelli di estrogeni non
controbilanciati da progesterone espone a maggior rischio di sviluppo del cancro dell’endometrio.
Le cause della PCO: disordine corticosurrenalico con eccessiva secrezione di androgeni da parte del
surrene con conseguente eccessiva di formazione extraghiandolare di estrogeni che a loro volta
inducono eccessiva secrezione di LH che, a livello ovario, provoca eccessiva produzione di
androgeni. All’inizio c’è un aumento esagerato di LH e una diminuzione di FSH nel corso
dell’adolescenza, ed la PCO è dovuta ad alterazioni del SNC.
Diagnosi: livelli di LH, FSH ed il rapporto LH/FSH che è aumentato nel 60-70%, livelli di
testosterone, livelli di estrone ed estradiolo ed il rapporto E1/E2. L’associazione di elevati livelli di
testosterone e di un aumentato rapporto E1/E2 è fortemente suggestiva di PCO.
L’ecografia delle pelvi permette di valutare il volume e la forma delle ovaie e la presenza di citi
follicolari multiple ma non sempre sono presenti.
Terapia: se la donna desidera la gravidanza si induce l’ovulazione con il clomifene che causa
l’aumento dell’FSH, fondamentale per la ripresa di una attività ciclica da parte dell’ovaio;
l’aumento del FSH determina la maturazione del follicolo con conseguente aumento dei livelli
circolanti di estradiolo che, attraverso il feed back positivo determina il picco ovulatorio di LH.
L’80% delle pazienti ovuleranno e nel 50-57% si avrà la gravidanza.
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Invece se la donna non desidera la gravidanza si utilizzano gli estroprogestinici per contrastare
l’irsutismo e le irregolarità mestruali, diminuiscono le increzioni di LH e di androgeni e sono
particolarmente indicati gli estroprogestinici che utilizzano come progestinico il ciproterone acetato,
un antiandrogeno.
L’insufficienza del corpo luteo: la funzione ovarica (corpo luteo) si altera nella seconda metà del
ciclo e può esprimersi come fase luteinica corta con valori normali di progesterone e l’intervallo tra
ovulazione e mestruazione è minore di 11 giorni oppure come fase luteinica di lunghezza normale
ma con secrezione insufficiente di progesterone. Le cause: una inadeguata stimolazione
gonadotropica, infatti in molti casi la fase luteale inadeguata è preceduta da una inadeguata fase
follicolare quindi la stimolazione insufficiente del follicolo causa una immaturità delle cellule della
teca e della granulosa con conseguente ridotta secrezione sia di estradiolo sia di progesterone.
Con una inadeguata stimolazione gonadotropica si ha un deficit del picco ovulatorio, troppo basso,
troppo corto o prolungato ma a livelli bassi; può essere dovuto ad un rialzo dei livelli di estrdiolo
troppo lento o ad un’alterata sensibilità ipotalamo-ipofisaria al feed back positivo e da ciò ne
consegue una luteinizzazione inadeguata delle cellule ed una ridotta steroidogenesi.
Altra causa può essere una iperprolattinemia: interferisce con la steroidogenesi ovarica, può ridurre
la risposta del follicolo alle gonadotropine con deficit della fase luteale e interferisce col picco di
LH a livello ipofisario. Causa ovarica: deficit enzimatici nelle cellule della granulosa con
conseguente ridotta secrezione di progesterone nonostante una adeguata stimolazione
ginadotropinica; causa endometriale: l’endometrio può non essere responsivo alla stimolazione
steroidea per deficit di recettori.
Manifestazioni cliniche: in caso di fase luteale corta la durata del ciclo sarà abbreviata e si potrà
avere polimenorrea mentre se la produzione di progesterone è insufficiente si avranno
sanguinamenti uterini disfunzionali, caratterizzati da ipermenorrea e menorragia come conseguenza
del supporto ormonale insufficiente dell’endometrio. Tuttavia, nella maggioranza dei casi il ciclo
mestruale è normale e la paziente può essere affetta da sterilità primaria, in realtà associata ad una
elevata incidenza di aborti occulti.
La diagnosi è semplice, si valuta la temperatura basale: ha un profilo bifasico ma con durata del
rialzo minore di 11 giorni oppure la lunghezza del rialzo normale ma con frequenti cadute oppure
una lenta scesa e lenta discesa con durata normale; si dosano il progesterone plasmatico: almeno tre
dosaggi al 3, 7, 10 giorno del’’ovulazione e i livelli dell’ormone devono superare i 10 ng/ml verso il
7 giorno e non essere inferiori a 8 ng/ml verso il 10 giorno quindi valutiamo quando il progesterone
viene prodotto. La biopsia endometriale viene eseguita il 26 di un ciclo ideale di 28 giorni
(rappresenta l’influenza dell’interno periodo progestinico), mentre eseguita il giorno 21 del ciclo
rappresenta l’endometrio al momento della eventuale fecondazione; in entrambi i casi si deve
dimostrare un ritardo dello sviluppo endometriale di 2 giorni rispetto al giorno del ciclo ( calcolato
sulla mestruazione successiva). Terapia: si può migliorare la maturazione follicale con la
gonadotropina umana menopausale (hMG), oppure correggere la iperprolattinemia, oppure si
utilizza una terapia sostitutiva con progesterone somministrato per via vaginale (candelette) oppure
per via intramuscolare, o con progestinici orali.
N.B. la professoressa non ha fatto in tempo a finire l’argomento della lezione per cui vi
consiglio di recuperare i lucidi… SCUSATE IL RITARDO
LEZIONE DEL 21/5/2003
SBOBINATA DA GRECO MASSIMILIANO
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