Antiulcera - filippolotti.it

Farmacologia
Antiulcera
Goodman & Gilman’s, 2001
La cellula parietale gastrica
H+
K+
Cl-
• G = gastrina, A = ACh, H =
istamina;
• la H+/K+-ATPasi si attiva
quando, in seguito a stimoli
secretagoghi, si ha la fusione
degli organuli tubolovescicolari (T) con la
membrana plasmatica e la
formazione dei canalicoli
secretori (cs); a seguito della
sua traslocazione su queste
invaginazioni della membrana
esterna, la pompa può legare
K+
Farmaci nel trattamento delle dispepsie e ulcera peptica
•Farmaci che inibiscono la secrezione gastrica
•Antiacidi
•Citoprotettori
Farmaci che inibiscono la secrezione gastrica
•Inibitori della pompa protonica
•Antagonisti recettore di tipo 2 per l’istamina (AntiH2)
Farmacodinamica e farmacocinetica degli IPP
•Inibizione dose –dipendente irreversibile della pompa protonica per formazione di legami
disolfuro con la proteina e quindi della secrezione gastrica acida basale e stimolata;
•Somministrazione come profarmaci in preparazioni farmaceutiche gastroresistenti.
•Assorbimento intestinale e distribuzione nell’organismo e nelle cellule parietali. Secrezione nei
canalicoli e attivazione per idrolisi acida. Formazione di legami covalenti con la pompa K+/H+ATPasi
Effetti collaterali degli IPP
•Nausea, vomito, difficoltà digestive
•L’omeprazolo inibisce alcuni isoenzimi CYP450 con interferenza nel metabolismo del warfarin e
della fenitoina
•L’uso prolungato può indurre atrofia gastrica
•Aumento della gastrina sierica: nell’uomo 1,5 volte il normale, reversibile all’interruzione della
terapia
Ipergastrinemia da omeprazolo nel ratto associata a iperplasia e displasia di ECL e carcinoide, è
fenomeno specie-specifico (Maton P.,NEJ Med.,324:965,1991).
Altre indicazioni di IPP
A . IPP e FANS
prevenzione di ulcere
cicatrizzazione di ulcere ed erosioni
trattamento di pazienti con ulcera peptica che devono continuare ad assumere FANS
B. Esofagite da reflusso
C. Sindrome di Zollinger Ellison
D. Prevenzione di ulcere sanguinanti in pazienti nelle Unità di terapia intensiva
Localizzazione recettori
istaminergici
H1
H2
Cellule
endoteliali,
muscolari
lisce,cortecci
a surrenale,
cuore, CNS
Cellule
parietali
gastriche,
muscolari
lisce vasali,
neutrofili,
CNS, cuore
utero (ratto)
H3
H4
CNS, nervi
periferici
Midollo
osseo, milza,
(cuore, polmoni, eosinofili,
tratto
neutrofili,
gastrointestinal
mononucleati
e), cellule enmast cells, e
terocromaffi
CD4+ cellule.
ni
Effetti recettori istaminergici
H1
H2
H3
H4
Stimolazione
formazione NO,
contrazione,
aumento
permeabilità
vascolare, rilascio
catecolamine e
fosforilazione
enzimi biosintetici
(tirosinidrossilasi),
inotropismo
negativo
(atrio),depolarizzazione per blocco
correnti al potassio,
firing neuronale
Stimolazione
secrezione gastrica,
rilasciamento,
cronotropismo e
inotropismo
positivo,
diminuzione firing
neuronale,
iperpolarizzazione,
inibizione funzione
linfocitaria
Inibizione rilascio
neurotrasmettitori
(centrale:istamina,
ACh, serotonina,
dopamina;
periferica:NA e
ACh, tachichinine)
Aumento correnti
al calcio m. liscio
?
Immunomodulazione (?)
infiammazione(?)
Proprietà farmacocinetiche dei farmaci antiH2
Cimetidina
Ranitidina
Famotidina
Nizatidina
Biodisponibilità
80
50
40
>90
Potenza rel.
1
5-10
32
5-10
Emivita (h)
1.5-2
1.5-2.5
2-4
1-1.6
Durata effetto (h)
6
8
12
8
P450 inibiz.
1
-
-
-
Altre indicazioni degli antiH2
•Prevenzione delle ulcere da stress operatorio e in pazienti in Unità intensiva, traumi, ecc.
(ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis, 1999)
Dosi intravenose di antiH2
A bolo
Infusione
Cimetidine
300 mg
ogni 6-8 h
Ranitidina Famotidina
50 mg ogni 20 mg ogni
6-8 h
12 h
37.5-100
mg /h
6.25-12.5
mg /h
1.7-2.
mg /h
Effetti collaterali antiH2
•Diarrea
•Mal di testa
•La cimetidina può indurre ginecomastia per gli effetti antiandrogeni ed inibizione di isoenzimi
CYP450
Warfarin
Diazepam
Fenitoina
Chinidina
Carbamezepina
Teofillina
Imipramina
CitocromoP450
Metaboliti
La concentrazione
sierica aumenta
_
(inibizione)
Cimetidina
•AntiH2, twice daily;
•Proton pump inhibitor once daily
Goodman & Gilman’S, 2001
Helicobacter Pylori
•Ulcera peptica
•Gastrite e gastroduodenite cronica attiva
•Adenocarcinoma gastrico
•Linfoma gastrico (B-cellule)
•Recidive ulcera duodenale e gastrica
Helicobacter Pylori
•Terapia per l’eradicazione :
Tripla terapia: IPP + 2 antibatterici per 14gg (claritromicina+metronidazolo/amoxicillina)
Quadrupla terapia: IPP + 2 antibatterici (metronidazolo+ bismuto subsalicilato
Difficoltà per l’eradicazione : sviluppo di resistenza agli antibatterici e/o sviluppo di forma
coccoide a riposo
Farmaci nel trattamento delle dispepsie e ulcera peptica
•Antiacidi: idrossido di alluminio + silicato (solfato) di magnesio
•Citoprotettori: polimeri di zuccheri (sucralfato), analoghi delle prostaglandine (misoprostol)