Aspergillosi invasiva nel paziente sottoposto ad OLTx

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI UDINE
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia
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Clinica di Anestesia e Rianimazione
ASPERGILLOSI INVASIVA
NEL PAZIENTE SOTTOPOSTO A
TRAPIANTO DI FEGATO
Dir. Prof G. Della Rocca
Tutor Dr Lugano M.
Specializzando Dr Cattaruzza A.
IFI IN LIVER TRANSPLANT RECIPIENTS
•  IFI 5-42 % trapianti di fegato (Candida species account for the majority
(60%-80%) of IFIs, followed by Aspergillus species (1%-8% of patients),
other molds,)
§  Mortalità circa 90% ( quasi 100% in IA)
§  Definizione di IFI (provata o probabile)
§  Early or late IA (onset < 90gg): FR diversi nei due gruppi
§  Diagnosi
§  Profilassi (gruppi ad alto rischio su cui sviluppare terapia preventiva)
§  Perfezionamento tecnica chirurgica –tp immunosoppressiva
§  Terapia
INFEZIONI FUNGINE INVASIVE (IFI)
FATTORI OSPITE ASPETTI CLINICI FATTORI OSPITE FATTORI OSPITE ASPETTI MICOLOGICI ASPETTI CLINICI ASPETTI CLINICI INFEZIONE PROVATA ASPETTI MICOLOGICI ASPETTI MICOLOGICI INFEZIONE PROBABILE INFEZIONE POSSIBILE Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of
Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases
Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008
EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008
EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008
Sintomi sistemi aspecifici : febbre , tosse, dispnea, emottisi (frequenti) (>parte di IA si
manifesta come IPA). Deficit neurologici/cognitivi, crisi eppilettiche, emorragie
cerebrali.
EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008
Profilassi antifungina e
terapia devono essere instaurate
in considerazione dei vari gradi di rischio dei pazienti.
N Engl J Med 2009;360:1870-84
IFI RISK FACTORS OLTx patients
International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e298–e304
EARLY IA (45%)*
Onset < 90 gg OLTx
Decorso post op complicato
Infezioni batteriche/CMV
IR/Emodialisi
LATE IA (55%)*
Onset > 90 gg OLTx
Pz anziani
Forte immunosoppressione (graft rejection/allograft disfuncion) IR
*Singh N et al. Clin Infect Dis 2003
**Clinical Infectious Diseases 2005;41:52–9
Clinical Infectious Diseases 2005;41:52–9
IA SOT RECIPIENTS
Liver transplant recipients comprised the majority of cases in this series (80 pa8ents) and were the group with the highest incidence of disseminated disease 51.2%). This has been explained by the fact that hepa8c re8culoendothelial phagocytes are the major line of defense against dissemina8on of Aspergillus organisms; thus, liver transplant recipients with abnormal allograH func8on are thought to have increased suscep8bility to disseminated aspergillosis Associazione indipendente in analisi multivariata:
•  CMV
•  Emodialisi
Infection 2009; 37: 313–319
Risk factors IA OLTx
CMV
IR/DIALISI
Virus immunoregolatore implicato in
rigetto/infezione batteriche-fungine
post OLTx¹
Profilassi CMV 3 mesi post oltx ai
recipients CMV- con donor CMV+
Terapia pre-emptive nei pz con infezione
CMV imminente
Protezione funzione renale (monitoraggio
farmaci metabolizzati per via renale,
es inibitori calcineurina², antibiotici,
antifungini)
¹ MedImmune, Inc. Gaithersburg,Maryland. Am J Med
1997; 103: 106–113
²Clin Microbiol Rev 2005; 18: 44–69.
Risk Factors IA OLTx
Leucopenia/trombocitopenia
§  Individualizzazione tp ottimale ciclosporina
§  TDM (attento monitoraggio conc plasmatiche)
§  Micofenolato vs azatioprina (< incidenza di mielosoppressione)
Clin Microbiol Rev 2005; 18: 44–69. PROFILASSI PREVENZIONE IFI nel pz OLTx (universal vs premptive prophylactic strategies)
§  Decontaminazione cavo orale (niastatina, clotrimazolo, amfoB orale)*
*Antifungal prophylaxis in liver transplant recipients, Liver Transplant 2009
TERAPIA PROFILATTICA VS ASPERGILLO
•  Recommend prophylaxis with a lipid formulation of AmphotericinB-LC (3-5 mg/kg/
day) or
•  Caspofungin (70 mg load on day 1 followed by 50 mg/ day)
Terapia profilattica protratta = tossicità renale (anche con AmfoB-LC)
Profilassi andrebbe protratta per 4 settimane ponendo attenzione ai casi di LATE IA
(valutazione accurata segni/sintomi infezione)
LIVER TRANSPLANTATION 15:842-858, 2009
PROFILASSI
AMFOTERICINA B complesso Lipidico:
§  Dose 1-5 mg/kg in pz OLTx alto richio: ↓ IFI ed è ben tollerata
§  ↑ incidenza IFI e costi ospedalieri nel gruppo placebo²
ECHINOCANDINE :
Recente studio Caspofungina 50 mg/die per > 21 gg in 71 pz OLTx ad alto rischio IFI
Efficace e ben tollerata nei pz oltx alto rischio (successo terapeutico in 38.7% pz)⁶
Ottimo profilo di sicurezza- lunga emivita- minor interazione con altri farmaci- efficace
contro buona parte delle specie di Aspergillo
IN CONCLUSIONE
§  efficacia profilassi antifungina in OLTx ancora controversa (riduzione IFI con FLUCO
400mg per >4 settimane, ma non riduzione mortalità complessiva
§  Profilassi -> aumento Resistenze fungine(selezione ceppi non albicans) e tossicità
farmaco logica ⁵´⁷
§  IMPORTANTE indirizzare PROFILASSI solo gruppi ad ALTO RISCHIO (vedi FR)
con selezione Antifungino più appropriato a seconda delle condizioni paziente.
DIAGNOSI IFI
• 
• 
• 
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Difficile diagnosi precoce, sintomi aspecifici
Diagnosi laboratoristica/microbiologica/ strumentale
Laboratorio: Galattomannano(GM)/ 1,3 B glucano (BG), PCR
Microbiologia:Difficile isolamento patogeni (contaminazione siti prelievo/
siti non sterili, lenta crescita)
•  Radiologia: TC
•  INDIVIDUARE Pazienti alto rischio per terapia profilattica
LABORATORIO/MICROBIOLOGIA
§  Galattomannano(GM)-> Specifico per Aspergillo (Sn 30-100%, Sp 85%) Sn↓ pz in
terapia antifungina. Non stabilita utilità in profilassi
§  GM su siero (Sn 71% Sp 89% con ampia variabilità-> uso tp antifungine, tp B
lattamici-PIPtazo e cross reattività con altri funghi(H. capsulatum) ↓ Sn e ↑ FP.
Utile per definire risposta a terapia antifungina.
§  GM su BALF è più Sn (utile nel definire diagn di probabile aspergillosi)
§  Beta D Glucano (BG)-> rileva anche altre IF (candidiasi, zigomiceti, pneumocistis
carinii-jiroveci). (Sn 50-87.5 % )
§  Entrambe tecniche presentano FP
§  GM + BG utili nella Diagnosi pz OLTX ad alto rischio IA anche in
combinazione tra loro (↓FP)
§  PCR / Quantitive real time PCR (Sn, Sp 67-100%) ->utile nel monitorare risposta
terapeuitica (rapida, basso costo, dx di specie e resitenze ma non distingue
colonizzazione/contaminazione da malattia fungina attiva.
§  Isolamento Aspergillo BALF (Sn 50% in lesioni polmonari focali)
§  Se possibile : broncoscopia o biopsia polmonare percutanea lesioni nodulari
(definizione istopatologica)
International Journal of Infectious Disease 15 (2011)
RADIOLOGIA
§  TC più Sn di RX torace nella early IPA (soprattutto nel pz neutropenico
con FUO non responsiva a tp ATB)
§  TC-> early IPA: opacità nodulari con contorno attenuato ground glasses
(halo sign). Late IPA: lesioni nodulari, infiltrati polmonari diffusi,
consolidamento parenchimale, aspetto ground glasses, cavitazioni.
§  NB: altri funghi e P. aeruginosa possono dare un pattern radiologico simile
§  50-60% delle aspergillosi post OLTx ha diffusione extrapolmonare (TC
addome/encefalo)
TERAPIA
VORICONAZOLO (gold standard)
• 
Triazolo ad ampio spettro attivo vs numerosi fungji
• 
Tp di prima linea (4-6 mg/kg ev ogni 12 h)
• 
più efficace di AmBD (studio 1, outcome + 53% vs 32%) ¹
• 
Eliminazione non lineare, variabilità interindividuale nelle [] plasmatiche (TDM)
• 
Epatotossicità – Interazioni farmacologiche (immunosoppressori)
AMFOTERICINA B-D
• 
Nefrotossicità in corso di terapia protratta (da preferire AmfoB-LC 5mg/kg ev/die)
ECHINOCANDINE:
• 
Terapia di salvataggio nei non responders a tp di prima linea
• 
Caspofungina 70 mg/die I° giorno, poi 50 mg/die²
ASSOCIAZIONI TERAPEUTICHE:
• 
Voriconazolo + Caspofungina (>successo rispetto a VOR in monoterapia -> Marr et al.)³ ¹N Engl J Med, Vol. 347, No. 6 ·∙ August 8, 2002 ²Clinical InfecMous Diseases 2004;39:1563–7 ³Clinical InfecMous Diseases 2004;39:797–802 Trials
VOR vs AmfoB
• 
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• 
Trial randomizzato,
confronto VOR-AmfoB
Outcome migliore nel
gruppo VOR
VOR meglio tollerato e
minor incidenza di
effetti avversi severi
Superiorità del VOR
rispetto AmfoB nella
terapia iniziale delle IA
N Engl J Med, Vol. 347, No. 6 · August
8, 2002
Trials
Caspofungina
• 
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• 
Valida alternativa fallimento tp
prima linea
83 pz IA refrattari a terapia
antifungina di I linea sottoposti a
terapia di salvataggio con CASPO
Risposta favorevole 37 pz (44.6%)
Efficace e ben tollerata per terapia di
salvataggio
Clinical Infectious Diseases 004;39:1563–7
Trials
TP di ASSOCIAZIONE
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Pessimo outcome dopo fallimento Tp
prima linea nonostante tp salvataggio
con CASPO
Azoli ed Echinocandine agiscono su
target diversi
Confronto tra VOR+CASPO vs VOR
in monoterapia in gruppo 47 pz con
IA
Miglior OUTCOME in TP di
associazione
Clinical Infectious Diseases 2004;39:797–802