Capitolo 2 – Ipermetropia 1
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Capitolo 2 – Ipermetropia 1
Capitolo 2 – Ipermetropia Capitolo 1 – Corioretinopatia Sierosa Centrale 1 Capitolo 2 – Ipermetropia 1.1 CORIORETINOPATIA SIEROSA CENTRALE La corioretinopatia sierosa centrale è un’affezione caratterizzata da distacco sieroso del neuroepitelio retinico in sede maculare, spesso causa di metamorfopsia e micropsia1. Nel 1886, Von Graefe per primo descrisse una malattia della macula caratterizzata da ricorrenti distacchi sierosi maculari che definì retinite ricorrente centrale. Circa 100 anni dopo, nel 1955, Bennet codificò il termine retinopatia sierosa centrale. Allo stesso tempo Maumenee ha osservato utilizzando la fluorangiografia che il distacco maculare era secondario ad un leakage a livello dell’epitelio pigmentato retinico (EPR). Nel 1967, Gass provò la classica descrizione della patogenesi e gli aspetti clinici della condizione che lui chiamò coroidopatia idiopatica sierosa centrale. Da quando la malattia è sembrata coinvolgere sia la coroide che la retina, l’attuale nome accettato è corioretinopatia sierosa centrale (CSC). La CSC è caratterizzata dall’accumulo di liquido trasparente nel polo posteriore del fondo oculare. Ci sono due principali tipi di CSC. Il più comune è la CSC classica, riscontrata in pazienti più giovani e sembra causare un distacco acuto della retina con lieve-moderata perdita dell’acuità visiva associata con uno o più punti focali di perdita durante l’esame fluorangiografico. La seconda presentazione della CSC ha un’alterazione diffusa dell’EPR dovuta alla presenza cronica di fluido sottoretinico. Tale variante è stata definita epiteliopatia diffusa dell’EPR, EPR scompensato, o CSC cronica. Questo tipo è comune in soggetti con CSC associata ad uso cronico di cortico steroidi. C’è un terzo tipo meno comune di CSC che causa distacco bolloso retinico di solito localizzato inferiormente. Tale variante è spesso associata a shifting di liquido e appare esser più frequentemente riscontrata dopo trapianto di organo, in pazienti che usano steroidi, ed in pazienti di origine asiatica. 1.1.a Patogenesi La patogenesi della CSC è tutt’oggi non ben chiara. L’esame fluorangiografico mostra uno o più foci di leakage risultanti in distacchi sierosi dell’EPR e della neuroretina in casi di CSC acuta. Con la cessazione del leakage il distacco regredisce. Questo dimostra che il finding fluorangiografico rappresenta del liquido proveniente dalla coroide che si estende nello spazio sottoretinico tramite un difetto 2 Capitolo 2 – Ipermetropia delle strette giunzioni tra cellule dell’EPR. Ordinariamente, il bilancio del tessuto osmotico e pressione idrostatica causa un flusso di liquido dalla retina verso la coroide. In studi sperimentali la distruzione o lesione di cellule dell’EPR velocizza il riassorbimento del difetto sottoretinico. Questi risultati suggeriscono che un semplice difetto dell’integrità dell’EPR da solo non può spiegare i findings riscontrati nella CSC. Una teoria suggerisce che le affette cellule dell’EPR perdono la loro normale polarità e pompano fluido dalla coroide verso la retina, causando un distacco neurosensoriale. Questa teoria non è capace di spiegare perchè le cellule pompano fluido nella direzione sbagliata o come si formino questi distacchi dell’EPR, considerando che le cellule epiteliali pompando nella direzione opposta dovrebbero accollare l’EPR alla membrana di Bruch, e non lontano da essa. E’ anche difficile accettare che un singolo disturbo isolato dell’EPR possa sovraccaricare la pompa dell’EPR e delle vicine normali cellule dell’EPR. Ulteriori teorie sulla patogenesi dell’EPR dovrebbero spiegare la formazione di proteine, particolarmente fibrina nello spazio sottoretinico. Il fibrinogeno, un precursore monomerico della fibrina, è ordinariamente ristretto allo spazio intravascolare per il suo peso molecolare di 345 kDa. Dati clinici della CSC ed alterazioni della circolazione coroideale in pazienti affetti da CSC ottenuti mediante angiografia al verde indocianina (ICG), hanno condotto a nuove considerazioni teoriche. L’ICG rivela aree multifocali di iperpermeabilità coroideale in pazienti CSC. Un’eccessiva pressione tissutale idrostatica all’interno della coroide da una iperpermeabilità vascolare può condurre a distruzione meccanica della barriera dell’EPR, danno delle cellule dell’EPR, ed un abnorme accumulo di fluido al di sotto della retina. Una perdita funzionale delle contigue cellule dell’EPR potrebbe permettere al liquido di accumularsi nello spazio sottoretinico, causando distacco neurosensoriale. E’ stato dimostrato che leaks a livello dell’EPR visti alla fluorangiografia erano contigui con aree di iperpermeabilità coroideale all’ICG. Dall’altro lato, la maggior parte di aree di iperpermeabilità coroideale non erano associate a leaks fluorangiografici. Focali aree iperfluorescenti all’ICG sono spesso notate clinicamente in occhi controlaterali non affetti. Queste aree di iperpermeabilità senza leakage potrebbero essere clinicamente silenti; un’aumentata pressione idrostatica tissutale all’interno della coroide potrebbe alterare la capacità del sovrastante EPR nel pompare liquido dalla 3 Capitolo 2 – Ipermetropia retina alla coroide. Questo potrebbe potenzialmente limitare l’assorbimento del fluido sottoretinico e contribuire alle dimensioni, forma, e cronicità del sovrastante distacco neurosensoriale. In pazienti affetti da CSC, segmenti con ritardata iperpermeabilità mostrano un ritardo del riempimento, che è stato attribuito ad una ridotta perfusione arteriolare o ridotto deflusso venoso. Questo potrebbe creare un gradiente pressorio e causare iperpermeabilità vascolare coroideale. Clinicamente, pazienti affetti da CSC hanno spesso un precedente episodio stressante ed hanno più spesso una personalità di tipo A. CSC è stata associata anche ad alti livelli di cortisolo, ciò implicando una più alta incidenza di malattia in pazienti affetti da malattia di Cushing. Una CSC particolarmente severa può verificarsi in pazienti che hanno subito un trapianto d’organi e sono stati trattati con medicazioni per prevenire il rigetto, come il cortisone. Inoltre, la CSC è più comune in donne in stato di gravidanza, uno stato con aumentati livelli di cortisolo endogeno circolante. Un altro studio ha identificato l’ipertensione e l’uso di corticosteroidi come importanti fattori di rischio per pazienti CSC. Anche livelli elevati di catecolammine sono stati associati a CSC. In studi animali, findings clinici in CSC sono stati prodotti da ripetute iniezioni di norepinefrina e corticosteroidi. Sebbene il ruolo giocato da corticosteroidi e catecolamine nella CSC non è ben compreso, gli effetti adrenergici e l’innervazione simpatica in combinazione danno luogo a vasocostrizione ed alterazione del flusso sanguigno nel letto vascolare coroideale. Corticosteroidi riducono anche i livelli di di produzione dell’ ossido nitrico, un vasoregolatore dilatante, che controlla il flusso di sangue locale. Aumentati livelli di corticosteroidi potrebbero inoltre causare un aumento della fragilità capillare ed iperpermeabilità, che può portare a decompensazione della circolazione coroideale e leakage di liquido nello spazio sottoretinico. Inoltre, le proprietà anti-infiammatorie di steroidi potrebbero ritardare il riparo di un difetto dell’EPR. Sopprimendo la sintesi di matrice extracellulare ed inibendo l’attività fibroblastica, corticosteroidi potrebbero danneggiare direttamente le cellule dell’EPR o le loro giunzioni, ritardando il processo riparativo del danno cellulare. Modelli animali sperimentali hanno dimostrato che livelli elevati di corticosteroidi e catecolammine potrebbero disturbare l’autoregolazione del flusso coriocapillare. Gli steroidi inoltre alterano direttamente il trasporto di ioni e quindi invertire la polarità delle cellule dell’EPR, risultando in secrezione di ioni nello spazio sottoretinico. Questo andrebbe ad alterare il gradiente di pressione osmotica favorendo il flusso 4 Capitolo 2 – Ipermetropia dalla coroide alla retina, risultando in distacco neurosensoriale. E’stato ipotizzato che un disturbo potratto del microcircolo coriocapillare induce un leakage di liquido nello spazio sottoretinico. Inizialmente le cellule dell’EPR sono capaci di mantenere l’integrità e pompare liquido nella direzione retina-coroide;comunque uno stress prolungato può causare un fallimento della pompa e perdita della funzione. Una combinazione della iperpermeabilità coroideale ed alterata funzione dell’EPR induce una spinta del liquido nello spazio sub-EPR con eventuale leakage attraverso l’EPR nello spazio sottoretinico. Un riparo spontaneo ed un riassorbimento del fluido può avvenire durante il processo di riparo. Comunque, il perpetuarsi di disturbi del microcircolo possono indurre nuovi danni e ricorrenza del processo. Questa teoria apporta una spiegazione per alcune delle caratteristiche cliniche della CSC:diffusa iperpermeabilità coroideale in aree che appaiono clinicamente normali, ricorrenza della malattia, danno progressivo dello strato dell’EPR, ed aree puntiformi multifocali di leakage in casi più severi o cronici. 5 Capitolo 2 – Ipermetropia 6 Capitolo 2 – Ipermetropia 7 Capitolo 2 – Ipermetropia 8 Capitolo 2 – Ipermetropia 9 Capitolo 2 – Ipermetropia 1.1.b Epidemiologia Una maggiore comprensione delle manifestazioni cliniche della CSC ha considerevolmente cambiato la conoscienza demografica di questa malattia. Nel passato la CSC è stata considerata come una malattia prettamente maschile in un range d’età tra i 30 ed i 50 anni. Nessun caso di CSC è stato riportato al di sotto dei 20 anni, con l’eccezione di una bimba di 7 anni che poteva avere una sclerite posteriore. L’incidenza media in uomini e donne in numerosi reports era approssimativamente di 8 o 9 a 1, ma l’incidenza in donne è stata dimostrata raddoppiare tra i 31 ed i 40 anni, se comparata ai 21 o 30. Molto poco si sà circa la prevalenza specifica e findings clinici di CSC in adulti più ansiani. Il distacco maculare neurosensoriale in un adulto oltre i 50 anni, infatti suggerisce la presenza di una neovascolarizzazione coroideale secondaria a degenerazione maculare senile (AMD). Spaide et al. nel 1996 hanno condotto uno studio su oltre 130 pazienti più ansiani con un distacco maculare della neuroretina. Più della metà dei soggetti aveva 50 anni o più, e 57 sono stati diagnosticati con CSC dopo che hanno compiuto i 50 anni. Uomo-donna ratio era di 2.6 a 1 con nessuna differenza tra i gruppi. Un altro studio condotto su 230 pazienti ha trovato lo stesso uomo-donna ratio in pazienti CSC. Sulla base di questi risultati, si può quindi concludere che la CSC è una malattia che, sebbene tipicamente di giovani uomini, è più frequente in donne ed adulti più ansiani che come pensato tradizionalmente. 1.1.c Condizioni predisponenti E’ stato speculato che fattori fisiologici possono avere un ruolo nella CSC. Pazienti CSC mostrano livelli significativamente più alti di ipocondria ed isteria. La maggior parte di casi CSC sono stati diagnosticati in pazienti con nessun difetto refrattivo o in soggetti con ipermetropia moderata. Ci potrebbero essere prediposizioni raziali, con maggior incidenza in caucasici, ispanici ed asiatici. 1.1.d Sintomi Molti pazienti notano all’inizio una minima riduzione dell’acuità visiva seguita da diversi gradi di metamorfopsia, micropsia, discromatopsia, ipermetropizzazione e scotoma centrale, così come riduzione del contrasto e aumento dell’ipermetropia. La dislocazione anteriore del piano retinico potrebbe esser responsabile 10 Capitolo 2 – Ipermetropia dell’ipermetropizzazione, e l’irregolarità nella forma del piano retinico può risultare in metamorfopsia. La causa di micropsia non è completamente compresa, sebbene potrebbe esser dovuta ad ipermetropizzazione o ad un aumento della distanza tra fotorecettori e area retinica distaccata. Non vi era nessuna correlazione tra discromatopsia ed alterazioni anatomiche, come dimensioni e forma del distacco, ottenuto all’esame OCT. Tipicamente, l’area della metamorfopsia è riproducibile mediante il test di Amsler. L’acuità visiva nella fasi acute varia da 20/20 a 20/200. L’acuità visiva può di solito esser migliorata con una piccola correzione ipermetropica. 1.1.e Esami Clinici Distacco Neurosensoriale L’esame biomicroscopico del fondo con lente a contatto rivela un distacco della retina neurosensoriale che appare come una ben definita bolla al polo posteriore. Il normale riflesso foveale è di solito assente e sostituito da un alone di luce riflessa delimitante l’area elevata. La distaccata retina neurosensoriale è abitualmente trasparente ed ha un normale spessore. A volte una discolorazione gialla della fovea è visibile a causa di una più visibile xantofilla. Non è comune per pazienti CSC avere multipli depositi dot-like che ricoprono la superficie posteriore della retina staccata. Epitelio Pigmentato Retinico Un attento scanning con l’OCT revela un distacco sieroso dell’EPR al di sotto di un distacco neurosensoriale più frequentemente di quanto prima riscontrato. A volte ci sono due o più distacchi dell’EPR che sono spesso localizzati superiormente al distacco neurosensoriale considerando che la forza di gravità spinge il liquido inferiormente. Il distacco dell’EPR ha una forma rotonda od ovale. Un alone rosato circondante il distacco dell’EPR è causato da un distacco della retina a lato del distacco dell’EPR. Distacchi long-standing e ricorrenti dell’EPR possono manifestarsi con migrazioni di pigmento ed atrofia. Sebbene il liquido sottoretinico è usualmente trasparente, permettendo una chiara visualizzazione dell’EPR e dettagli della coroide, esso potrebbe diventare offuscato e grigio. Studi istopatologici hanno dimostrato la presenza sottoretinica e al di sotto dell’EPR di fibrina. Con aumentate concentrazioni, molecole polimerizzate di fibrina formano 11 Capitolo 2 – Ipermetropia membrare gialle o grigie, causando l’opacizzazione progressiva del liquido sottoretinico. Un distacco dell’EPR può spesso esser identificato adiacente ad accumulo di fibrina. Nella maggior parte dei casi depositi di fibrina dissolvono; raramente stimolano fibrosi sottoretinica e formazione di cicatrice fibrosa, conducendo ad una permanente perdita visiva. Neovascolarizzazione sottoretinica e rotture dell’EPR possono essere complicazioni della CSC. Condizioni predisponenti l’insorgenza di essudati sottoretinici di fibrina includono larghi e multipli distacchi dell’EPR, una malattia cronica e ricorrente, gravidanza, somministrazioni sistemiche di corticosteroidi, trapianto di organi, diabete e sesso maschile. Grassi sottoretinici possono anche esser presenti particolarmente in pazienti con affezioni croniche di CSC. Distacchi retinici peroferici e tratti atrofici dell’EPR. Distacchi bollosi periferici del neuroepitelio sono stati descritti in pazienti affetti da CSC. Yannuzzi per primo caratterizzò la presenza di tali distacchi ed ha offerto una spiegazione patofisiologica. Presumibilmente un particolarmente severo e prolungato leakage di liquido nello spazio sottoretinico avviene nel polo posteriore di tali pazienti. Il liquido sottoretinico gravita inferiormente per formare un distacco neurosensoriale in una tasca, goccia, campana, o pattern ad ora d’orologio. A volte i tratti di fluido sottoretinico che connettono i distacchi maculari con il distacco bolloso neurosensoriale nell’emisfero inferiore potrebbe esser davvero leggero e quindi difficile da identificare. L’EPR al di sotto del distacco cronico retinico sviluppa cambiamenti atrofici che appaiono come tratti atrofici dellEPR che connettono il polo posteriore al distacco dipendente. La retina va incontro a cambiamenti, compreso migrazioni di pigmento, prossimalmente dilatazioni capillari, ed ischemia distalmente all’area di distacco retinico. Cambiamenti dell’EPR comprendono atrofia e migrazione di pigmento perivascolare, ed occasionalmente spicole ossee. Gass per primo descrisse questa forma di pseudoretinite simil pigmentosa come una manifestazione atipica di CSC. Altre complicazioni di forme croniche di CSC comprendo cambiamenti cistoidi in corrispondenza di aree croniche di distacco, edema maculare cistoide, depositi lipidici sottoretinici, atrofia della coriocapillare, e neovascolarizzazione coroideale. Iida et al. hanno anche descritto degenerazione maculare cistoide senza leakage intraretinico in pazienti con CSC cronica. In questi casi la riduzione dell’acuità 12 Capitolo 2 – Ipermetropia visiva permane anche dopo risoluzione del fluido sottoretinico. 13 Capitolo 2 – Ipermetropia 14 Capitolo 2 – Ipermetropia 15 Capitolo 2 – Ipermetropia 16 Capitolo 2 – Ipermetropia 17 Capitolo 2 – Ipermetropia 18 Capitolo 2 – Ipermetropia 19 Capitolo 2 – Ipermetropia 1.1.f Esami Diagnostici L’esame fluorangiografico mostra tipicamente la presenza di uno o più foci punti di leakage iperfluorescenti a livello dell’EPR. Nella maggior parte dei casi, il contrasto diffonde simmetricamente da entrambi i lati, lentamente con uno staining del distacco subretinico. Sebbene la diffusione iniziale del mezzo di contrasto avviene piuttosto rapidamente, esso spesso non raggiunge i bordi del distacco. In approssimativamente il 10% dei casi, il mezzo di contrasto aumenta all’interno del B distacco neurosensoriale in a “smokestack” pattern ed espande lateralmente ad ombrello nella parte più alta del distacco. Questo pattern sembra esser dovuto ad un aumento della concentrazione delle proteine all’interno del liquido sottoretinico. Ci sono di solito uno o più punti di fuga; comunque ci potrebbero essere molti come sette. In rari casi, potrebbe non esserci un chiaro punto di leakage, ma piuttosto un’area di diffusa fluorescenza. Altre volte, un difetto meccanico al margine del distacco dell’EPR potrebbe apparire puntiforme, o “blow-out”. Larghi distacchi A dell’EPR con multipli punti di frattura al loro margine sono stati descritti. Sebbene gli essudati usualmente si estendono a livello od oltre la fovea, il punto di leakage è localizzato a livello foveale in meno del 10% dei casi. E’ nella maggior parte localizzato ad 1 mm di raggio immediatamente adiacente alla fovea: incidenza che rapidamente si riduce oltre questa area. I punti leakage sono più comunemente localizzati nel quadrante superonasale del polo posteriore, il quadrante superotemporale e quello inferotemporale. Non ci sono differenze anatomiche nel distacco neurosensoriale della retina, EPR, membrana di Bruch, o coriocapillare che può causare questo fenomeno; comunque l’assenza di fotorecettori nella fovea risultando in scarsa adesione tra neuroretina ed EPR potrebbe spiegare la predominanza di punti leakeage e la tendenza degli essudati ad estendersi in questa area. In circa un terzo dei casi, il punto leakage è identificato a livello della fascia papillo-maculare e l’incidenza al di sopra del raphe orizzontale è all’incirca il doppio che inferiormente. Se i punti leakage non sono identificabili al di sotto del distacco retinico, la più probabile localizzazione è la porzione superiore della zona affetta. In alcuni casi, il punto di leakage non può esser identificato perchè l’area ha cicatrizzato. Pazienti CSC potrebbero avere difetti finestra in aree non coinvolte dal fluido sottoretinico durante l’esame fluorangiografico. Questi difetti finestra insorgono al di sopra di aree da iperpermeabilità coroideale durante l’ICG. In CSC 20 Capitolo 2 – Ipermetropia cronica, tratti atrofici dell’EPR appaiono come un’ iperfluorescenza a chiazze. Angiografia al Verde Indocianina. L’utilizzo dell’ICG per studiare la CSC ha esteso la nostra conoscenza della malattia. Un reperto consistente della CSC è l’iperpermeabilità della coroide all’esame ICG. Queste aree sono meglio visualizzate nelle fasi medie dell’esame angiografico e sembrano esser localizzate nella coroide interna. Come il fegato rimuove l’ICG dal circolo, il mezzo di contrasto che è stato utilizzato nella coroide si disperde, in particolare negli strati più profondi della coroide. Ciò produce un caratteristico aspetto pezzato nella coroide con staining negativo dei larghi vasi coroideali nelle fasi più tardive. Le aree di iperfluorescenza appaiono allargarsi in senso centrifugo durante le fasi tardive dell’ICG, a raggiera dal punto di iperpermeabilità. Queste aree di iperfluorescenza sono visualizzate non solo in corrispondenza del punto di leakage visto all’esame fluorangiografico, ma anche in aree che apparivano clinicamente normali così come nell’occhio controlaterale non affetto. Queste aree multifocali iperpermeabili notate ad un esame wide-angle ICG sono presumibilmente distacchi occulti dell’EPR e si estendono oltre il polo posteriore, enfatizzando che la CSC potrebbe essere più diffusa di quanto si pensasse in precedenza. Molte zone di iperpermeabilità coroideale vascolare potrebbero essere notate ad un esame ICG in pazienti CSC ma apparire non associati a punti di leakage. L’iperpermeabilità coroideale vascolare è un finding comune della CSC, indipendente dall’età, sottotipo, uso di corticosteroidi o passato trapianto d’organi. Diversi studiosi hanno notato aree con lento riempimento ICG in pazienti CSC. Le vene coroideali possono inoltre apparire congeste. La velocità e la variazione del riempimento coroideale non sono ben conosciute in pazienti normali, rendendo l’interpretazione di questo fattore difficile. E’ possibile che il flusso e la pressione all’interno della coriocapillare siano alterati da una inappropriata alterazione delle arterie coroideali, vene coroideali, o entrambe. 21 Capitolo 2 – Ipermetropia 22 Capitolo 2 – Ipermetropia OCT L’OCT è un metodo efficace per quantificare il distacco sieroso della retina e dell’EPR. Misurazioni longitudinali possono monitorizzare la risoluzione del liquido sottoretinico e dare un andamento obbiettivo del corso clinico della malattia, riducendo la necessità degli angiogrammi. 1.1.g Decorso e prognosi Il distacco neurosensoriale nella CSC generalmente si risolve spontaneamente in 3 mesi, con un ritorno dell’acuità visiva allo stato iniziale. Dopo la guarigione, una cicatrice dell’EPR può esser riscontrata, occupando un’area piuttosto grande rispetto al leakage iniziale ed è caratterizzata dall’accumulo di aree dot-simili di iper-ipofluorescenza con nessun segno di leakage. Ricorrenze avvengono all’incirca in un terzo o metà dei casi dopo il primo episodio ed un 10% ha tre o più ricorrenze. In circa la metà dei pazienti la ricorrenza avviene entro un anno dall’insorgenza del primo episodio mentre gli altri possono avvenire dopo 10 anni. Un singolo episodio può essere seguito da una cronicità, da disturbi lentamente progressivi dell’EPR al polo posteriore. Alcuni casi possono soffrire di un progressivo e persistente distacco maculare con perdita visiva. Una piccola percentuale di pazienti sviluppa CNV, atrofia perifoveale dell’EPR, o degenerazione maculare cistoide con severa e irreversibile perdita visiva. Il corso clinico è variabile nei pazienti con larghi distacchi dell’EPR, multiple ricorrenze, depositi sottoretinici di fibrina, leaks multifocali, distacchi neurosensoriali, e tratti atrofici dell’EPR. 1.1.h Trattamento La maggior parte dei casi di CSC risolvono spontaneamente in pochi mesi con un ripristino dell’acuità visiva a 20/25 o meglio. Solo un 5% di tutti i casi di CSC hanno una manifestazione severa con permanente perdita visiva. Un effetto positivo della fotocoagulazione è stato dimostrato in diversi studi. La fotocoagulazione tipicamente riduce il corso della malattia, accelerando la risoluzione del fluido; comunque, non ha alcun effetto sull’acuità visiva. Alcuni autori hanno riportato che il trattamento di CSC con laser fotocoagulazione riduce il rate di ricorrenza, mentre altri studiosi hanno osservato nessuna differenza. Poichè la CSC è di solito una malattia autolimitante e ci sono possibili complicazioni legate al trattamento laser, particolarmente quando applicato vicino la fovea, una raccomandazione per la fotocoagulazione può solamente esser basata su valutazione clinica. Come regola 23 Capitolo 2 – Ipermetropia generale se il distacco maculare non si è risolto dopo 3 mesi ed il punto di lekage è lontano dalla fovea, è possibile trattare un paziente sintomatico. Se il punto di leakage è entro 500 µm dal centro della fovea, è possibile l’osservazione fino a 6 mesi prima del trattamento. Altre indicazioni per il trattamento laser sono un distacco primario con un declino visivo in un paziente che ha sperimentato perdita dell’acuità visiva nell’occhio controlaterale. Inoltre, il trattamento laser è particolarmente indicato in forme severe di CSC che sono conosciute avere una povera prognosi se non trattate. Questi comprendono casi complicati di multipli distacchi sierosi dell’ EPR e distacco sieroso bolloso retinico, un dipendente distacco neurosensoriale, tratti epiteliali, una diffusa decompensazione dell’EPR, depositi sottoretinici di fibrina e lipidi, e quelle forme di CSC associate a CNV secondaria. Dopo fotocoagulazione laser del punto di leakage la risoluzione anatomica del distacco maculare generalmente avviene in 2 settimane in casi non complicati, ma potrebbe necessitare più di 6 settimane in caso di distacchi long-standing con fluido sottoretinico torbido. Una completa risoluzione di solito avviene. Recentemente, un trattamento fotodinamico ICG-guidato per il trattamento di forme croniche di CSC hanno promesso risultati promettenti, in particolare in casi con diffusa decompensazione dell’EPR. Anche dopo un long-standing distacco retinico da anni, una completa risoluzione del liquido è stata osservata nella maggioranza dei casi. Il razionale dietro un tale approccio terapeutico è quello di ridurre il flusso sanguigno in uno iperpermeabile coriocapillare. Sebbene raro, ci sono riconosciuti casi con complicazioni del trattamento laser di CSC. Un persistente scotoma nel punto di fotocoagulazione può avvenire dopo il trattamento. Una CNV secondaria si può verificare il seguito al trattamento laser, anche se membrane neovascolari sottoretiniche possono verificarsi in casi non trattati. Inoltre, una sottovalutata complicazione può essere un allargamnto dell’atrofia dell’EPR a livello foveale. Quindi, quando possibile un trattamento laser del punto di fuga dovrebbe esser evitato se in sede foveale. 24 Capitolo 2 – Ipermetropia 25 Capitolo 5– Risultati 2.1 GENERALITÀ SULL’ IPERMETROPIA L’ipermetropia è un'ametropia o condizione rifrattiva nella quale i raggi provenienti dall'infinito si mettono a fuoco oltre la retina. Un certo grado d'ipermetropia può essere compensato grazie all'accomodazione. Se quest'ultima non è sufficiente saranno necessarie lenti positive, biconvesse o convergenti. Da un punto di vista ottico il bulbo oculare è troppo corto rispetto al potere refrattivo (ossia alla capacità di messa a fuoco dell'occhio). L'ipermetrope può compensare la sua ametropia, ma ciò può avvenire solo per difetti di entità medio-bassa. La compensazione dell'ipermetropia dipende, inoltre, dal grado di accomodazione disponibile: è massimo in giovane età ma diminuisce con il passare degli anni. Questo spiega perché un certo grado d'ipermetropia da giovani venga compensato tranquillamente, mentre con l'avanzare dell'età va corretto con lenti sempre più forti. Cause più rare dell'ipermetropia possono essere: una riduzione della curvatura della cornea e/o del cristallino un'eccessiva distanza tra cristallino e cornea Sintomi L'ipermetrope può vedere gli oggetti all'infinito solo utilizzando il meccanismo dell'accomodazione e, per questa ragione, il suo muscolo ciliare non è mai completamente rilassato. I sintomi principali sono definiti astenopici (mal di testa, bruciore, lacrimazione, ecc.) e si manifestano specialmente nella visione da vicino, in conseguenza all'eccessivo uso dell'accomodazione (ipermetropia + visione da vicino); questa situazione si può presentare, ad esempio, in seguito a lettura per molte ore al giorno. Solo in una fase più avanzata vi è un calo dell'acutezza visiva che si manifesta prima nella visione per vicino e poi anche nella visione a distanza, quando l'accomodazione non è più in grado di compensare l'ipermetropia. 26 Capitolo 5– Risultati La corioretinopatia sierosa central (CSC) è un disordine maculare che tipicamente si manifesta in due forme: una forma acuta associate a distacco sieroso retinico dovuto a fuga idiopatica a livello dell’EPR, ed una forma più cronica caratterizzata da cambiamenti atrofici e degenerative dell’EPR. La patogenesi della CSC non è ben chiara, sebbene diverse ipotesi sono state postulate per descrivere lo sviluppo di distacchi retinici ed EPR. Un fattore patogenetico principalmente riconosciuto è l’iperpermeabilità coroideale portando ad una eccessiva pressione idrostatica nella coroide, con conseguente movimento di fluido dalla coriocapillare allo spazio sottoretinico e sub-EPR. L’uso di steroidi in qualunque forma è stato identificato come importante fattore di rischio per CSC.4, 5 Ne una predisposizione genetica ne fattori trigger sono stati identificati per l’insorgenza di CSC. La CSC può presentarsi in qualsiasi gruppo demografico, sebbene molti pazienti con CSC sono giovani adulti uomini tra 30 e 50 anni. In questo range d’età, la prevalenza d’ipermetropia è stata riportata aumentare significativamente con l’età a prescindere dal sesso. L’iperopia è uno stato refrattivo associate con una minore lunghezza assiale e/o inabilità accomodativa con insufficiente focus di immagini per vicino e, in casi più sintomatici, a qualsiasi distanza. Pazienti ipermetropi focalizzano chiaramente oggetti ad una distanza infinita tramite un aumento dell’accomodazione nel potere ottico dell’occhio o con l’uso di lenti positive. E’ stato dimostrato in molteplici studi animali che uno stato ipermetrope è associato a una più spessa coroide. Di recente l’uso di enhanced depth imaging spectral domain optical coherence tomography (EDI-OCT) ha mostrato che la coroide è significativamente più spessa in occhi CSC, noi abbiamo esaminato la relazione tra ipermetropia, lunghezza assiale, e spessore coroideale in uno studio prospettivo di occhi CSC e occhi controllo. 27 Capitolo 5– Risultati 4.1 PAZIENTI E DISEGNO DELLO STUDIO Lo studio è stato approvato dal Western Institutional Review Board, Olympia, WA, e dal Institutional Review Board of Columbia University. Esso si attiene all’ Health Insurance Portability and Accountability Act del 1996 e segue le regole della Dichiarazione di Helsinki. Un consenso informato è stato ottenuto da tutti i pazienti per valutare le loro immagini ed effettuare una review della cartella clinica. Quarantadue soggetti consecutivi con occhi che esibivano CSC e 34 soggetti controllo sono stati esaminati alla Columbia University Medical Center and VitreousRetina-Macula Consultants of New York da Febbraio ad Aprile del 2010. Soggetti con ricorrenti patologie oculari, come severi disordini corneali, retinopatia diabetica, infiammazioni, distacco retinico, degenerazione maculare senile, foro maculare, o tumori, sono stati esclusi dallo studio. Occhi pseudofachici sono stati esclusi, così come altri pazienti che assumevano corticosteroidi. Ogni soggetto ha effettuato un completo esame oftalmoscopico, che comprendeva misurazione dell’acuità visiva meglio corretta, esame biomicroscopico, e OCT-EDI. In aggiunta, soggetti CSC hanno effettuato esame fluorangiografico, in alcuni casi, angiografia al verde indocianina. CSC è stata diagnosticata in base all’esame clinico e a tipici pattern fluorangiografici di circoscritte aree di fluido sottoretinico con uno o più punti di fuga o pattern di diffusi cambiamenti dell’EPR associati a punti di fuga fluorangiografici. Tutti i soggetti sono stati sottoposti ad autorefrazione ciclopegica mediante l’autorefrattometro Nidek ARK-700A autorefractor (Nidek, Inc., Fremont, CA) con funzioni di auto-tracking e auto-shoot sono stati utilizzati per valutare lo stato refrattivo. L’equivalente sferico è stato determinato per valutare lo stato refrattivo. Una misurazione della lunghezza assiale è stata effettuata mediante lo Zeiss IOLMaster (Carl Zeiss Meditec, Inc., Dublin, CA), che utilizza 28 Capitolo 5– Risultati una particolare interferometria a coerenza ottica con laser diodo a luce infrarossa di 780 µm per misurare la lunghezza assiale dell’occhio. Il sistema aggiusta automaticamente la distanza tra la membrana limitante interna e l’EPR. Cinque misurazioni sono state prese per ogni occhio, ed i risultati hanno subito una media in automatico. Lo spessore coroideale subfoveale è stato misurato mediante scanning laser EDI-OCT con l’Heidelberg Spectralis confocal ophthalmoscope-OCT (Heidelberg Engineering, Inc., Dossenheim, Germany). Un’analisi statistica è stata effettuata utilizzando SPSS software version 16.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL). Un modello effetto-misto è stato utilizzato per aggiustare la correlazione tra i 2 occhi dello stesso paziente se entrambi gli occhi erano eletti per lo studio. Modelli lineari sono stati utilizzati per valutare la relazione tra spessore coroideale, lunghezza assiale e stato refrattivo. 29 Capitolo 5– Risultati 30 Capitolo 5– Risultati 31 Capitolo 5– Risultati 32 Capitolo 5– Risultati 42 soggetti (66 occhi) affetti da CSC, dei quail 34 uomini (53 occhi,80.3%). L’età media del gruppo CSC era di 54.0 ± 12.8 anni. Il gruppo controllo consisteva di 34 soggetti (68 occhi) con età media di 52.3 ± 17.4 anni, dei quali 24 erano uomini (48 occhi, 70.6%). Un aumentato spessore coroideale, una più corta lunghezza assiale ed una maggiore incidenza ipermetropica, in ordine di significatività, sono state osservate con più frequenza in pazienti CSC rispetto al gruppo controllo. La coroide era significativamente più spessa di 437 µm ± 87 µm nel gruppo CSC, comparato a 284 ± 69 µm del gruppo controllo (p < 0.0001). Misurazioni dello spessore coroideli variano da Choroidal 209 µm to 591 µm in occhi CSC and 159 µm to 478 µm in occhi controllo, Fig 1. La lunghezza media assiale del gruppo CSC era di 23.06 mm ± 1.13 mm, mentre il gruppo controllo misurava 23.84 mm ± 0.89 mm (p = 0.0024). Il renge della lunghezza assiale nel gruppo CSC e controllo erano, rispettivamente, 19.92 mm a 25.51 mm e 21.42 a 25.86 mm, Fig 2. La maggior parte di occhi CSC avevano almeno 0.50 diottrie di ipermetropia (48/66, 72.7%), con una media dello stato refrattivo di 1.24 D ± 1.77 D in occhi CSC rispetto a 0.09 D ± 0.89 D in occhi controllo (p = 0.0075), Fig 3. Nell’analisi di occhi CSC, le relazioni tra lunghezza assiale, stato refrattivo e spessore coroideale sono state analizzate. Come previsto, la lunghezza assiale aveva una correlazione negative con lo stato refrattivo (p = 0.0003), Fig 4. Occhi con più corta lunghezza assiale tendevano ad avere una più spessa coroide, ma la relazione non era statisticamente significativa (p = 0.23), Fig 5. Lo stato refrattivo dell’occhio non aveva nessuna relazione con il grado di spessore coroideale (p =0.81), Fig 6. 33 Capitolo 5– Risultati Tabella 1: Demografica Nº pazienti CSC Controllo 42 pz (62 occhi) 34 pz (68 occhi) • 21CSC monolaterale • 21 CSC bilaterale Età media 54.0 ± 12.8 anni 52.3 ± 17.4 anni Sesso Maschile 34 pz (80.9%) 24 pz (70.6%) 34 Capitolo 5– Risultati Grafico 1: Spessore Coroideale in occhi CSC e controllo 35 Capitolo 5– Risultati Grafico 2: Lunghezza assiale in occhi CSC e controllo 36 Capitolo 5– Risultati Grafico 3: Stato refrattivo in occhi CSC e controllo 37 Capitolo 5– Risultati Tabella 2: Stato refrattivo in occhi CSC e controllo Stato Refrattivo Occhi Ipermetropi (≥ +1 D in ES) Occhi Miopi (≥ -1 D in ES) CSC Controllo 33/62 (53.2%) 22/68 (32.4%) 6/62 (9.7%) 11/68 (16.2%) 38 Capitolo 5– Risultati 39 Capitolo 5– Risultati 40 Capitolo 6 – Discussione Capitolo 6 – Discussione La patofisiologia della CSC include cambiamenti essudativi nella coroide interna e come dimostrato dall’angiografia con evidente iperpermeabilità coroideale, seguita da distacco sierosa dell’EPR provocando un pathway di essudazione nello spazio sottoretinico, risultante nei sintomi della CSC.1-3 In precedent studi, occhi previous CSC mostravano uno spessore coroideale rispetto al gruppo controllo, e lo spessore non correlava con l’età, se confrontata alla correlazione inversa nel gruppo controllo. 13-18 Il nostro studio cinferma ulteriormente un aumento consistente dello spessore coroideale, sebbene non uniformemente presente nella CSC. 13 In questo studio, abbiamo dimostrato che occhi CSC spesso hanno una minore lunghezza assiale e sono maggiormente ipermetropici rispetto agli occhi controllo. Al meglio della nostra conoscenza, lo stato refrattivo di occhi CSC non è stato stabilito nonostante i reports riguardanti ipermetropia e CSC. La recente identificazione di un aumentato spessore coroideale conduce ad ipotizzare che la CSC rappresenti una limitata forma di effusione coroideale, un disordine ben conosciuto con distacco retinico essudativo e spesso associato a più corta lunghezza assiale o occhi nanooftalmici con congestione coroideale. 19, 20 Noi abbiamo speculato che l’ipermetropia, può presentarsi in una forma latent o non diagnosticata, e potrebbe essere uno dei meccanismi patogenetici che inducono congestione coroideale. In studi animali con polli, marmotte, maiali, e macachi avevano un aumentato spessore coroideale ed ipermetropi. 10-12 Noi abbiamo ipotizzato che il processo accomodativo consistente in contrazione del corpo ciliare e rilassamento delle fibre zonulari, potrebbero ulteriormente idurre cambiamenti coroideali fisiologici in aggiunta all’assunzione di una forma sferica della lente ad aumentare il potere refrattivo. Consistente con la nostra ipotesi, molti 41 Capitolo 6 – Discussione pazienti CSC potrebbero essere ignari del loro stato ipermetropico, conducendo ad una maggior domanda del muscolo ciliare, spasmo, o affaticamento. Inoltre noi sospettiamo che occhi CSC ed una non diagnosticata ipermetropia possono beneficiare di una correzione dello stato refrattivo che può influenzare lo stato coroideale. La mancanza di una correlazione tra spessore coroideale ed equivalente sferico in occhi CSC, comunque suggerisce che llo stato refrattivo dell’occhio non influenza direttamente il grado di spessore coroideale in occhi CSC, con più corta lunghezza assialeaventi più spesse coroidi. (Fig 5). Questa correlazione comunque non era statisticamente significativa, probabilmente limitata da un relativo piccolo numero di pazienti. La precisa relazione spessore coroideale e stato refrattivo, in occhi malati e normali, è stata valutata mediante misure EDI-OCT. Caratteristica di questo studio comprende il suo disegno prospettivo, che al meglio della nostra conoscenza, è il primo studio a valutare lo stato refrattivo di occhi CSC e valutare relazioni tra spessore coroideale, lunghezza assiale, e stato refrattivo. La distribuzione di età e sesso nei due gruppi era simile ma limitata da un imperfetto matching nel reclutamento prospettivo. Fattori quantitativi dell’ EDIOCT nel misurare lo spessore coroideale in modo non invasivo è stato convalidato13-17 , ma una coroide significativamente più spessa in pazienti CSC aumenta il segnale –noise-ratio che riduce la qualità dell’immagine e potenzialmente l’accuratezza dei valori numerici. Una variazione temporale dello spessore coroideale avviene nel corso della malattia. Se una minore lunghezza assiale sia un fattore di rischio per CSC richiede ulteriori indagini. 42 Capitolo 6 – Discussione References: 1. Spaide RF, Campeas L, Haas A, Yannuzzi LA, Fisher YL, Guyer DR, Slakter JS, Soreson JA, Orlock DA. Central serous chorioretinopathy in younger and older adults. Ophthalmology. 1996;103:2070-801. 2. Piccolino FC. Central serous chorioretinopathy: some considerations on the pathogenesis. Ophthalmologica. 1981;182:204-10. 3. Eandi CM, Ober M, Iranmanesh R, Peiretti E, Yannuzzi LA. Acute central serous chorioretinopathy and fundus autofluorescence. Retina. 2005;25:989-93. 4. central Haimovici R, Koh S, Gagnon DR, Lehrfeld T, Wellik S. Risk factors for serous chorioretinopathy: a case-control study. Ophthalmology. 2004;111(2):244-9. 5. Carvalho-Recchia CA, Yannuzzi LA, Negrao S, Spaide RF, Freund KB, Rodriguez-Coleman H, Lenharo M, Lida T. Corticosteroids and central serous chorioretinopathy. Ophthalmology 2002;109(10):1834-7. 6. Hashemi H, Iribarren R, Morgan IG, Khabazkhoob M, Mohammad K, Fotouhi A. Increased hyperopia with ageing based on cycloplegic refractions in adults: the Tehran Eye Study. Br J Ophthalmol. 2010;94(1):20-3. 7. Hyman L. Myopic and hyperopic refractive error in adults: an overview. Ophthalmic Epidemiol. 2007;14(4):192-7. 8. Abad JC, Azar DT. In: Yanoff M, Duker JS ed. Ophthalmology: Introduction to Refractive Surgery. London: Mosby. Section 3, 1.11-12, 1999. 9. Wallman J, Wildsoet C, Xu A, Gottlieb M, Nickla D, Marran L, Krebs W, Christensen A. Moving the retina: choroidal modulation of refractive state. Vis Res. 1995;35:37-50. 43 Capitolo 6 – Discussione 10. Troilo D, Nickla D, Wildsoet C. Choroidal thickness changes during altered eye growth and refractive state in a primate. Invest Ophthalol Vis Sci. 2000:41:1249-58. 11. Hung LF, Wallman J, Sith E, Vision-dependent changes in the choroidal thickness of Macaque monkeys. Invest Ophthamol Vis Sci. 2000;41:1259-69. 12. Howlett M, McFadden S. Spectacle lens compensation in the pigmented guinea pig. Vis Res. 2009;49:219-27. 13. Imamura Y, Fujiwara T, Margolis R, Spaide RF. Enhanced depth imaging optical coherence tomography of the choroid in central serous choroiretinopathy. Retina. 2009;29:1469-73. 14. Margolis R, Spaide RF. A pilot study of enhanced depth imaging optical coherence tomography of choroid in normal eyes. Am J Ophthalmol. 2009;147(5):811-5. 15. Spaide RF, Koizumi H, Pozonni MC. Enhanced depth imaging spectral- domain optical coherence tomography. Am J Ophthalmol. 2008;146:496-500. 16. Ikuno Y, Kawaquchi K, Nouhi T, Tasuno Y. Choroidal thickness in healthy Japanese subjects. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(4):2173-6. 17. Rahman W, Chen FK, Yeoh J, Patel P, Tufail A, Cruz L. Repeatability of manual subfoveal choroidal thickness measurements in healthy subjects using the technique of enhanced depth imaging optic coherence tomography. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;in press. 18. Manjunath V, Taha M, Fujimoto JG, Duker JS. Choroidal thickness in normal eyes measured using Cirrus HD optical coherence tomography. Am J Ophthalmol. 2010;150(3):325-9. 44 Capitolo 6 – Discussione 19. Elagouz M., Stanescu-Segall D, Jackson TL. Uveal effusion syndrome. Surv Ophthalmol. 2010;55:134-45. 20. Uyama M, Takahashi K, Kozaki J, Tagami N, Takada Y, Ohkuma H, Matsunaga H, Kimoto T, Nishimura T. Uveal effusion syndrome: clinical features, surgical treatment, histologic examination of the sclera, and pathophysiology. Ophthalmology. 2000; 107(3):441-9. 45 Capitolo 6 – Discussione 46 Capitolo 6 – Discussione 47 Capitolo 7 – Conclusioni Capitolo 7 – Conclusioni 48 Capitolo 7 – Conclusioni Fattori di rischio bilaterali in CSC sono: una minore lunghezza assiale, stato ipermetropico e maggior spessore coroideale. Occhi più corti possono avere meccanismi alterati di fuoriuscita di liquido coroideale predisponente la malattia, anche nell’occhio controlaterale in caso di iniziale presentazione monolaterale. Lo Shift refrattivo stimato in caso di fluido è di +0.58 D. Occhi miopi possono comunque sviluppare CSC con incremento simile dello spessore coroideale. La possibile interazione tra predisposizione anatomica bilaterale e fattori fisiologici sistemici che potrebbero presumibilmente coinvolgere entrambi gli occhi nella patogenesi della CSC è degno di ulteriore considerazione. 49 Capitolo 9 – Bibliografia Capitolo 9 – Bibliografia 1. Miglior M. Rifrazione. Monduzzi Editore, Bologna, 1999; 17:494-96. 2. Fuchs A. Frequency of myopia gravis. Am J Ophthalmol. 1960;49:1418-19. 3. Roberts J, Slaby D. Refraction status of youths 12-17 years. Washingthon DC: US Dept Health, Education and Welfare, Publication No. (HRA)75-1630-1974. 4. Mutti DO, Zadnik K, Adams AJ. Myopia, the nature versus nurture debate goes on. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1996;37:952-7. 5. Pruett RC. Progressive myopia and intraocular pressure: what is the linkage? Acta Ophthalmol.1988;185:117-27. 6. Quinn GE, Berlin JA, Young TL, Ziylan S, Stone RA. Association of intraocular pressure and myopia in children. Ophthalmology.1995;102:180-5. 7. Kennedy RH. Progression of myopia. Trans Am Ophthalmol Soc. 1995;93:755-800. 8. Steidl SM, Pruett RC. Macular complications associated with posterior staphiloma. Am J Ophthalmol. 1997;123:181-87. 9. Curtin BJ. The posterior staphyloma of pathologic myopia. Trans Am Ophthalmol Soc. 1977;75:67-86. 10. Marmor MF. New hypothesis on the pathogenesis of central serous retinopathy: a new working hypothesis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1986;224:321-4. 11. Klein ML, Van Buskirt EM, Freidman E, Gragoudas E, Chandra S. Experience with non treatment of central serous choroidopathy. working Arch Ophthalmol. 1974;91:247-50. 12. Perry VH, Cowey A. The ganglion cell and cone distributions in the monkey’s retina: implications for central magnification factors. Vision Res1985;25:1795-810. 13. Snodderly DM, Sandstrom MM, Leung IY, et al. Retinal pigment epithelial cell distribution in central retina of reshus monkeys. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002;43:2815-8. 14. Wikler KC, Williams RW, Rakie P. Photoreceptor mosaic: number and distribution of rods and cones in the rhesus monkey retina. J Comp Neurol 1990;297:499-508. 15. Curcio CA, Hendrickson AE. Organization and development of the primate photoreceptor mosaic.Prog Retin Res Oxford, UK:Pergamon Press, 1991:89.120. 50 Capitolo 9 – Bibliografia 16. Schalch W. Carotenoids in the retina, a rereview of their possible role in preventing or limiting damage caused by light and oxygen. EXS 1992;62:280-98. 17. Snodderly DM. Evidence for protection against age-related macular degeneration by carotenoids and antioxidant vitamins. Am J Clin Nutr 1995;62:1448-61. 18. Snodderly DM, Handelman GJ, Adler AJ. Distribution of individual macular pigment carotenoids in central retina of macaque and squirrel monkeys. Invest Ophthalmol Vis Sci.1991;32:268-79. 19. Bone RA, Landrum JT, Hime GW, et al. Stereochemistry of the human macular carotenoids. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993;34:2033-40. 20. Johnson EJ, Neuringer M, Russel RM, et al. Nutritional manipulation of primate retinas: effects of lutein or zeaxanthin supplementation on adipose tissue and retina of xanthophill-free monkeys. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:692702. 21. Khachik F, Beecher GR, Goli MB, et al. Separation and identification of carotenoids and their oxidation products in the extracts of human plasma. Anal Chem 1992;64:2111-22. 22. Khachik F, Spangler CJ, Smith JC, et al. Identification, quantification, and relative concentrations of carotenoids and their metabolites in human milk and serum. Anal Chem 1997;69:1873-81. 23. Landrum JT, Bone RA, Joa H, et al. A one year study of macular pigment: the effect of 140 days of a lutein supplement. Exp Eye Res 1997;65:57-62. 24. Breithaupt DE, Weller P, Wolters M, et al. Comparison of plasma responses in human subjects after the ingestion of 3R,3R’-zeaxanthin dipalmitate from wolfberry and non-esterified 3R,3R’-zeaxanthin using chiral high-performance liquid chromatography. Br J Nutr 2004;91:707-13. 25. Goralczyk R, Barker FM, Froescheis O, et al. Ocular safety of lutein and zeaxanthin in a long-term study in cynomologous monkeys. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002; abstract 2546. 26. Rosenthal JM, Kim J, et al. Dose-ranging study of lutein supplementation in persons aged 60 years or older. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47:5227-33. 27. Hammond BR Jr, Johnson EJ, Russell RM, et al. Dietary modification of human macular pigment density. Invest Ophthalmol Vis Sci 1997;38:1795-801. 51 Capitolo 9 – Bibliografia 28. Bone RA, Landrum JT, Guerra LH, et al. Lutein and zeaxanthin dietary supplements raise macular pigment density and serum concentrations of these carotenoids in humans. J Nutr 2003;133:992-8. 29. Rodriguez-Carmona M, Kvansaku J, Harlow JA, et al. The effects of supplementation with lutein and/or zeaxanthin on human macular pigment density and colour vision. Ophthal Physiol Opt 2006;26:137-47. 30. Kvansakul J, Rodriguez-Carmona M, Edgar DF, et al. Supplemantation with the carotenoids lutein and zeaxanthin improves human visual performance. Ophthal Physiol Opt 2006;26:362-71. 31. Leung IY, Sandstrom MM, Zucker CL, et al. Nutritional manipulation of primate retinas, effects of age, n-3 fatty acids, lutein, and zeaxanthin on retinal pigment epithelium. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45:3244-56. 32. Wooten BR, Hammond BR. Macular pigment: influences on visual acuity and visibility. Prog Retin Eye Res 2002;21:225-40. 33. Wrona M, Korytowski W, Rozanowska M, et al. Cooperation of antioxidants in protection against photosensitized oxidation. Free Radic Biol & Med 2003;35:1319-29. 34. Wrona M, Rozanowska M, Sarna T. Zeaxanthin in combination with ascorbic acid or α-tocopherol protects ARPE-19 cells against photosensitized peroxidation of lipids. Free Radic Biol & Med 2004;36:1094-101. 35. Gale CR, Hall NF, Phillips DIW, et al. Lutein and zeaxanthin status and risk of age related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44:2461-5. 36. Delcourt C, Carrier I, Delage M, et al. and the POLA Study Group. Plasma lutein and zeaxanthin and other carotenoids as modifiable risk factors for age related maculopathy and cataract: The POLA Study. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47:2329-35. 37. Age Realted Eye Disease Study Research Group. The Age Realted Eye Disease Study (AREDS): design implications. AREDS report no.1 Control Clin Trials 1990;20:573-600. 38. Age Realted Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo- controlled, clinical trial of high dose supplementation with vitamin C and E, βcarotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no.8. Arch Ophthalmol 2001;119:1417-36. 52 Capitolo 9 – Bibliografia 39. Bone RA, Landrum JT, Mayne ST, et al. Macular pigment in donor eyes with and without AMD: a case control study. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42:23540. 40. Bernstein PS, Khachick F, Carvalho LS, et al. Identification and quantification of carotenoids and their metabolites in the tissues of the human eye. Exp Eye Res 2001;72:215-23. 41. Snodderly DM, Brown PK, Delori FC, et al. The macular pigment. I Absorbance spectra, localization, and discrimination from other yellow pigments in primate retinas. Invest Ophthalmol Vis Sci 1984;25:660-73. 42. Snodderly DM, Auran JD, Delori FC. The macular pigment. II. Spatial distribution in primate retinas. Invest Ophthalmol Vis Sci 1984;25:674-85. 43. Bone RA, Landrum JT. Heterochromatic flicker photometry. Arch Biochem Biophys 2004;430:137-42. 44. Hammond BR Jr, Wooten BR, Smollon B. Assessment of the validity of in vivo methods of measuring human macular pigment opticaldensity. Optom Vis Sci 2005;82:387-404. 45. Snodderly DM, Mares JA, Wooten BR. Macular pigment measurement by heterochromatic flicker photometry in older subjects: the carotenoids and agerelated eye disease study. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45:531-8. 46. Robson AG, Harding G, Van Kuijk FJ, et al. Comparison of fundus autofluorescence and minimum motion measurements of macular pigment distribution profiles derived from identical retinal areas. Perception 2005;34:102934. 47. Berendschot TT, Van Norren D. Objective determination of the macular pigment optical density using fundus reflectance spectroscopy. Arch Biochem Biophys 2004;430:149-55. 48. Delori FC, Goger DG, Hammond BR, et al. Macular pigment density measured by autofluorescence spectrometry: comparison with reflectometry and heterochromatic flicker photometry. J Opt Soc Am A 2001;18:1212-30. 49. Delori FC. Autofluorescence method to measure macular pigment optical densities fluorometry and autofluorescence imaging. Arch Biochem Biophys 2004;430:156-62. 53 Capitolo 9 – Bibliografia 50. Trieschmann M, Spinal G, Lommatzsch A, et al. Macular pigment: quantitative analysis on autofluorescence images. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2003;241:1006-12. 51. Trieschmann M, Heimes B, Hense HW, et al. Macular pigment optical density measurement in autofluorescence imaging: comparison of one and two-wavelength methods. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006;244:1565-74. 52. Bernestein PS, Zhao DY, Sharifzadeh M, et al. Resonance Raman measurement of macular carotenoids in the living human eye. Arch Biochem Biophys 2004;430:163-9. 53. The relationship of dietary carotenoid and vitamin A, E, and C. Intake with age-related macular degeneration in a case-control study. AREDS report no.8. Arch Ophthalmol 2007;25:1225-1232. 54. The relationship of dietary lipid intake and age-related macular degeneration in a case-control study. AREDS report no.8. Arch Ophthalmol 2007;25:1225-1232. 55. Scassa C., Ripandelli G. Tomografia a coerenza ottica, dall’interpretazione alla diagnosi INC Editore, Roma, 2005; 2:25-40. 56. Radocea R. Fundus oculi changes in myiopia. Otalmologia. 2006;50:31-45. 57. Brasil OF, Brasil MV, Japiassu RM, Biancardi AL, Souza DD. Fundus changes evaluation in degenerative myopia. Arq Bras Oftalmol. 2006;69:203-6. 58. Bernstein PS, Zhao DY, Wintch SW, Ermakov IV, McClane RW, Gellermann W. Resonance Raman measurement of macular carotenoids in normal subjects and in age-related macular degeneration patients. Ophthalmology. 2002;109:1780-7. 54