Trombocitosi Ereditaria

TROMBOCITOSI
DEFINIZIONE
Trombocitosi: conta piastrinica >450x109/L
Trombocitosi Primaria: trombocitosi causata da una alterazione della cellula emopoietica; i
livelli sierici di trombopoietina (Tpo), la principale citochina responsabile della produzione di
piastrine, sono normali o ridotti. La trombocitosi primaria può essere ereditaria ( evento molto
raro) oppure acquisita (evento frequente, si rimanda alla sezione delle Neoplasie
Mieloproliferative croniche)
Trombocitosi Secondaria: trombocitosi conseguente ad una causa esterna; i livelli sierici di
Tpo sono frequentemente elevati. La trombocitosi secondaria e usualmente acquisita: le
principali cause responsabili di un aumento della conta piastrinica includono l’infiammazione,
la sideropenia, l’asplenismo e alcune forme di Sindromi mielodisplastiche. In rari casi la
causa di trombocitosi secondaria è ereditaria ( forme familiari).
Trombocitemia: Forma di Neoplasia Mieloproliferativa cronica caratterizzata da
trombocitosi – si rimanda alla sezione “Trombocitemia Essenziale (TE)”.
Trombocitosi Ereditaria: trombocitosi primaria o secondaria causata da alterazioni
genetiche , trasmissibile alla progenie – per esempio, cause genetiche familiari od ereditarie.
Figura 1. Classificazione (Cortesemente concessa da Eric Lippert).
TROMBOCITOSI EREDITARIA
CONOSCENZE ATTUALI
Negli ultimi anni sono stati fatti numerosi passi avanti nella comprensione dei meccanismi
biologici alla base delle forme ereditarie di trombocitosi. Adesso sappiamo che la presenza di
mutazioni in due geni, THPO e MPL, possono causare una trombocitosi ereditaria.
-
THPO: il gene codifica per la trombopoietina ( trombocitosi secondarie con
alti livelli di Tpo)
-
MPL: il gene codifica per il recettore della trombopoietina, espresso dai
progenitori ematopoietici (trombocitosi primaria, con livelli di Tpo bassi o
nella norma)
Di particolare interesse è stato osservato che l’analisi di queste mutazione ha inoltre aiutato a
decifrare la fisiologica regolazione dell’omeostasi piastrinica (Ghilardi et al. 1998). Comunque,
non tutti i pazienti presentano mutazioni di questi geni, risulta quindi probabile che la
trombocitosi ereditaria possa essere causata da alterazioni a carico di altri geni, non ancora
identificati.
I PAZIENTI CON LE SEGUENTI CARATTERISTICHE SONO DA INDICARE PER
UN POSSIBILE SCREENING PER UNA TROMBOCITOSI EREDITARIA:
* Conta piastrinica > 450 x10^9/L
CON
*Mancata diagnosi di Trombocitemia Essenziale ( JAK2V617F negative)
CON
*Assenza di cause di trombocitosi secondaria: infiammazione, sideropenia, asplenia, S.
mielodisplastica ( biopsia osteomidollare e aspirato midollare, studio del cariotipo)
*Pazienti di età giovane
*Storia di una possibile familiarità.
BIBLIOGRAFIA:
- Review: Skoda RC. Hereditary myeloproliferative disorders. Haematologica 2010; 95: 6-8.
- Ghilardi N, Wiestner A, Skoda RC. Thrombopoietin production is inhibited by a translational
mechanism. Blood 1998; 92: 4023-30.
MUTAZIONI DI THPO
Pazienti con mutazioni del gene THPO presentano elevati livelli sierici di trombopoietina.
Studi di linkare disequilibrium hanno permesso di identificare mutazioni del gene che codifica
per la trombopoietina (THPO) in molte famiglie. La Trombopoietina è la principale citochina
coinvolta nella produzione di piastrine ma interviene anche nel mantenimento e nel
differenziamento dei progenitori mieloidi precoci
Le mutazioni del gene THPO trovate in famiglie con trombocitosi erano localizzate nella
regione 5’UTR nell’mRNA oppure nelle regioni di confine tra esoni ed introni, risultanti in un
difetto di splicing (Wiestner et al.1998; Ghilardi et al. 1999a; Ghilardi et al. 1999b). In ogni caso,
studi in vitro hanno dimostrato che queste mutazioni aumentano l’efficacia della
trombopoietina (Figura 2).
Figura 2. Mutazioni di THPO nella trombocitosi ereditaria (cortesemente concessa da Radek Skoda).
A monte del codone d’inizio di THPO, la presenza di un codone alternativo ATG codifica per
un uORF di piccole dimensioni, la traslazione del quale riduce la traslazione della
trombopoietina. Tutte le mutazioni identificate fino ad oggi nel gene THPO determinano
un’alterazione di questa regione uORF, abolendo la repressione della traslazione della
trombopoietina, principalmente aumentando l’espressione della trombopoietina, aumentando i
livelli plasmatici di trombopoietina nel sangue periferico ed aumentando la produzione di
piastrine.
BIBLIOGRAFIA
- Wiestner A, Schlemper RJ, van der Maas AP, Skoda RC. An activating splice donor mutation in the
thrombopoietin gene causes hereditary thrombocythaemia. Nature Genet 1998; 181: 49–52.
- Ghilardi N, Wiestner A, Kikuchi M, Ohsaka A, Skoda RC. Hereditarythrombocythaemia in a Japanese family
is caused by a novel point mutation in the thrombopoietin gene. Br J Haematol 1999a; 107: 310-316.
- Ghilardi N, Skoda RC. A single-base deletion in the thrombopoietin (TPO) gene causes familial essential
thrombocythemia through a mechanism of more efficienttranslation of TPO mRNA. Blood 1999b; 94:14801482.
MUTAZIONI DI MPL
Pazienti con mutazioni del gene MPL presentano bassi livelli di trombopoietina sierica.
Anomalie del recettore della trombopoietina (Mpl) sono state inoltre associate a trombocitosi
in alcune forme familiari (Figura 3)
In alcuni casi , l’alterazione può essere rappresentata da una polimorfismo (SNP) legato ad
uno specifico gruppo etnico (Moliterno et al. 2004; El Harith et al. 2009) oppure da una vera e
propria mutazione, come la mutazione S505N (Ding et al. 2004).
Figura 3. Mutazione del gene MPL nelle trombocitosi ereditarie ( scortesemente concessa da Radek Skoda)
E’ importante sottolineare che le mutazioni del gene MPL sono state più frequentemente
trovate nelle Neoplasie Mieloproliferative croniche acquisite (NMP), in cui sono dimostrabili
nel 5% circa dei pazienti con mielofibrosi primaria e nell’1% circa dei pazienti con
Trombocitemia Essenziale (Pikman et al. 2006; Pardanani et al. 2006). Recentemente le
mutazioni S505N e W515L sono state identificate contemporaneamente in cellule di un
paziente con diagnosi di NMP (Boyd et al. 2010).
Tutte le mutazioni di MPL pubblicate fino ad oggi risultano in una attivazione costitutiva del
recettore Mpl.
BIBLIOGRAFIA
- Moliterno AR, Williams DM, Gutierrez-Alamillo LI et al. Mpl Baltimore: a thrombopoietin receptor
polymorphism associated with thrombocytosis. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 11444-11447.
- El-Harith HA, Roesl C, Ballmaier M et al. Familial thrombocytosis caused by the novel germ-line mutation
p.Pro106Leu in the MPL gene. Br J Haematol 2009; 144: 185-194.
- Ding J, Komatsu H, Wakita A et al. Familial essential thrombocythemia associated with a dominant-positive
activating mutation of the c-MPL gene, which encodes for the receptor for thrombopoietin. Blood 2004; 103:
4198-4200.
- Boyd EM, Bench AJ, Goday-Fernandez AA et al. Clinical utilityof routine MPL exon 10 analysis in the
diagnosis of essential thrombocythaemia and primary myelofibrosis. Br J Haematol. 2010; 149:250-257.
- Pikman Y, Lee BH, Mercher T et al. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with
myeloid metaplasia. PLoS Med 2006; 3: e270
- Pardanani AD, Levine RL, Lasho T et al. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid
disorders: a study of 1182 patients. Blood 2006; 108: 3472-3476.